氣相色譜法測(cè)定藥用奧扎格雷納原料中4種有機(jī)溶劑殘留量

氣相色譜法測(cè)定藥用奧扎格雷納原料中4種有機(jī)溶劑殘留量【摘要】目的建立藥用奧扎格雷納原料中4種有機(jī)溶劑殘留量的分離測(cè)定方法。方法采用毛細(xì)管氣相色譜法，F(xiàn)ID檢測(cè)器，色譜柱為AB-CarboWax毛細(xì)管氣相色譜柱，載氣為氮?dú)?，柱溫?0℃，測(cè)定了奧扎格雷納原料中甲醇、乙醇、乙醚和丙酮的殘留量。結(jié)果4種有機(jī)溶劑完全分離，在所考察范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，加樣回收率均得到滿意結(jié)果。結(jié)論本實(shí)驗(yàn)建立的方法靈敏、準(zhǔn)確，適用于奧扎格雷納中有機(jī)溶劑殘留量的檢測(cè)。

【關(guān)鍵詞】氣相色譜法；奧扎格雷納；有機(jī)溶劑殘留量

【Abstract】ObjectiveToestablishamethodfordeterminationoffourresidualorganicsolventsinsodiumozagrelrawmaterialdrugbyTheAB-CarboWaxcapillarycolumnwasusedtodeterminatethecontentsoffourresidualorganicsolvents:methanol,alcohol,aetherandacetoneinsodiumozagrelrawmaterialdrug,withnitrogengasascarrierandFIDasdetector.Thecolumntemperaturewas30℃.ResultsThefourresidualorganicsolventswereseparatedcompletely.Therewasagoodlinearityintheexperimentalconcentration.TheaveragerecoverywasThemethodissensitiveandaccurate,anditcanbeusedtodeterminatetheresidualorganicsolventsinsodiumozagrelrawmaterialdrug.

【Keywords】GC；sodiumozagrel；residualorganicsolvents

奧扎格雷納原料是化學(xué)合成的一種廣泛應(yīng)用于臨床的治療心腦血管病的原料藥，在化學(xué)合成過程中由于使用了對(duì)人體有害的乙醚、丙酮、甲醇和乙醇4種有機(jī)溶劑，因此在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)必須考察該原料藥有機(jī)溶劑殘留量問題。本文按照《中國藥典2005年版二部》殘留溶劑測(cè)定法指導(dǎo)原則，采用毛細(xì)管氣相色譜法對(duì)4種有機(jī)溶劑進(jìn)行測(cè)定和驗(yàn)證，方法簡便，精密度較高，可有效對(duì)奧扎格雷納原料中殘留的4種有機(jī)溶劑進(jìn)行控制，為藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂和生產(chǎn)工藝的改進(jìn)提供科學(xué)依據(jù)。

1儀器與試藥

惠普6890氣相色譜儀；惠普FID檢測(cè)器。乙醚、丙酮、甲醇和乙醇均為色譜純，二甲基亞砜為分析純，奧扎格雷納原料為長春精優(yōu)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20050101，20050102，20050103。

2氣相色譜條件

色譜柱：美國產(chǎn)AB-Carbowax毛細(xì)管氣相色譜柱；檢測(cè)器：氫火焰離子檢測(cè)器；柱溫先在60℃維持11min，再以每分鐘30℃的升溫速率升至150℃，維持2min，進(jìn)樣量1μl，檢測(cè)器溫度：280℃，進(jìn)樣溫度：250℃，載氣氮?dú)饬魉伲?ml/min，氫氣流速：40ml/min，空氣流速：400ml/min，分流比：20：1。

3溶液的制備

標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液制備分別用微量注射器量取分析純甲醇380μl、乙醇634μl、乙醚701μl、丙酮635μl置于100ml容量瓶中，加二甲亞砜至刻度，搖勻，配制成每毫升分別含甲醇、乙醇、乙醚、丙酮的溶液，作為標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。臨用前分別精密量取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液、、、、10、25、50ml,置于100ml容量瓶中，加二甲亞砜至刻度，混勻，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液Ⅰ～Ⅶ。

供試品溶液制備取奧扎格雷納供試品約20mg，精密稱定，置2ml量瓶中，加二甲亞砜至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

4方法與結(jié)果

空白溶劑干擾試驗(yàn)精密量取二甲亞砜溶劑1μl注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，空白溶劑在0～10min之間不出峰。

有機(jī)溶劑峰定位取甲醇、乙醇、乙醚、丙酮溶液各1μl進(jìn)樣，記錄色譜圖，確定各組分的出峰時(shí)間峰位為：甲醇、乙醇、乙醚、丙酮。

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)精密量取混合對(duì)照溶液4號(hào)1μl注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。由色譜圖可知：乙醚出峰時(shí)間為，丙酮出峰時(shí)間為，理論塔板數(shù)為69311；甲醇的出峰時(shí)間為，理論塔板數(shù)為42255；乙醇出峰時(shí)間為，理論塔板數(shù)為47817；各組分之間的分離度分別為、、。綜合分析可知，各組分能達(dá)到良好的分離。見圖1。

最低檢出限確定在本方法所確定的實(shí)驗(yàn)條件下，逐步稀釋標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，根據(jù)乙醚、丙酮、甲醇和乙醇4種有機(jī)溶劑在氣相色譜上響應(yīng)值與噪聲的比值,確定最低檢出限分別為、、、μg/ml。

線性關(guān)系考察取標(biāo)準(zhǔn)溶液Ⅰ～Ⅶ各1μl，在60℃進(jìn)樣，記錄色譜圖，標(biāo)準(zhǔn)溶液Ⅳ色譜圖見圖1。峰面積為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得線性回歸方程。結(jié)果見表1。表1回歸方程與線性范圍

精密度試驗(yàn)精密量取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的10倍稀釋液，分取1μl注入氣相色譜儀，連續(xù)測(cè)定10次，記錄色譜圖。結(jié)果測(cè)定甲醇、乙醇、乙醚、丙酮峰面積的RSD分別為%、%、%、%。

穩(wěn)定性試驗(yàn)取對(duì)照品溶液，于0、6、12、24h分別進(jìn)樣測(cè)定，各組分測(cè)定甲醇、乙醇、乙醚、丙酮峰面積的RSD分別為%、%、%、%。

重復(fù)性試驗(yàn)精密配制標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液5份，分取1μl注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。測(cè)定甲醇、乙醇、乙醚、丙酮峰面積的RSD分別為%、%、%、%。

回收率試驗(yàn)取本品50mg，共9份，精密稱定，置10ml量瓶中，分別加入下述溶液各5ml，加二甲亞砜至刻度，搖勻，照“2”項(xiàng)條件得樣品加入相應(yīng)濃度溶液的色譜圖。按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算回收率，乙醚、丙酮、甲醇、乙醇回收率分別為：、、、。

供試品測(cè)定結(jié)果精密量取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的10倍稀釋液和3批供試品制備液，照上述色譜條件測(cè)定，3批樣品中4種有機(jī)溶劑均未檢出。

5結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)建立的方法靈敏、準(zhǔn)確，適用于奧扎格雷納中有機(jī)溶劑殘留量的檢測(cè)。參照奧扎格雷納標(biāo)準(zhǔn)并考慮到用藥的安全性，根據(jù)本品有機(jī)溶劑殘留未檢出檢查結(jié)果，將有機(jī)溶劑殘留量檢查不列入藥品標(biāo)準(zhǔn)中。

本品有機(jī)溶劑殘留未檢出檢查結(jié)果，是由于企業(yè)嚴(yán)格按照生產(chǎn)操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)的結(jié)果，另甲醇、乙醇、乙醚、丙酮又具有揮發(fā)性，經(jīng)過