化學(xué)生物學(xué)第一章 緒論

劉巨濤教學(xué)生物學(xué)第一次課ChemicalBiology第一章緒論第二章細(xì)胞與生物膜第三章生物催化第四章生物轉(zhuǎn)化第五章生物氧化第六章化學(xué)物質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用第七章化學(xué)物質(zhì)與核酸相互作用第八章化學(xué)物質(zhì)與酶相互作用具體章節(jié)第一章緒論Chapter1.Introduction

一、再談化學(xué)二、化學(xué)物質(zhì)對(duì)生命的影響三、化學(xué)與生物學(xué)的融合四、化學(xué)生物學(xué)

基本內(nèi)容第一節(jié)再談化學(xué)近百年來化學(xué)家已經(jīng)設(shè)計(jì)和合成了數(shù)千萬個(gè)化合物，幾乎又創(chuàng)造了一個(gè)新的自然界；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了大量的新反應(yīng)、新試劑、新方法和新理論。

20世紀(jì)前半葉，由于基礎(chǔ)化學(xué)中高分子化學(xué)的興起和發(fā)展，逐步形成了塑料、纖維、橡膠三大合成材料工業(yè)。醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展與化學(xué)緊密相關(guān)?；瘜W(xué)合成藥在醫(yī)學(xué)工業(yè)中占主導(dǎo)地位。目前世界藥物市場(chǎng)年銷售量約為3000億美元，在世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展中作用重大?；瘜W(xué)工業(yè)已成為某些國(guó)家的支柱產(chǎn)業(yè)。例如，美國(guó)90年代化學(xué)工業(yè)產(chǎn)值約占30%，化學(xué)品出口占總出口的30%，位居世界第二位?！盎瘜W(xué)是中心科學(xué)”

在自然科學(xué)的基礎(chǔ)學(xué)科中，化學(xué)一直有著獨(dú)特的位置。當(dāng)然這個(gè)中心是指化學(xué)面向物質(zhì)變化的這一科學(xué)，從這一意義上講，它能聯(lián)系到自然科學(xué)的方方面面。漢語“化學(xué)”一詞也較好地概括了這門包容萬物、集天地之造化的學(xué)問。這是化學(xué)科學(xué)的第一個(gè)特征?？梢哉f化學(xué)是我們這個(gè)社會(huì)無處不在的現(xiàn)實(shí)?；瘜W(xué)取得的成就并未獲得社會(huì)認(rèn)同

在20世紀(jì)的100年中，化學(xué)與化工取得了空前輝煌的成就?；瘜W(xué)合成和分離了2285萬種新化合物、新藥物、新材料、新分子來滿足人類生活和高新技術(shù)發(fā)展的需要，化學(xué)是以指數(shù)函數(shù)的形式向前發(fā)展的。沒有一門其他科學(xué)能像化學(xué)那樣在過去的100年中創(chuàng)造出如此眾多的新化合物。這個(gè)成就用“空前輝煌”來描述并不過分。但“化學(xué)家太謙虛”(這句話是Nature雜志在2001年的評(píng)論中說的)，沒有向社會(huì)宣傳化學(xué)與化工對(duì)社會(huì)的重要貢獻(xiàn)。因此20世紀(jì)化學(xué)取得的輝煌成就，并未獲得社會(huì)應(yīng)有的認(rèn)可。

100年前，“化學(xué)可以賦予你更好的生活”的承諾把成千上萬的人造化合物引進(jìn)了人們的生活。隨著工業(yè)化社會(huì)的發(fā)展，人類在生活和生產(chǎn)過程中可能接觸到的外源化學(xué)物日益增多?，F(xiàn)今估計(jì)外源化學(xué)物已達(dá)到十多萬種，其中已進(jìn)入社會(huì)的約有6-8萬種。這些外源化學(xué)物包括工業(yè)品及工業(yè)使用的原材料、食品色素與添加劑、農(nóng)藥、化妝品以及醫(yī)用藥品等。為我們的生活及生命提供了豐富多彩的物質(zhì)。

正如杜邦公司廣告用語所講的那樣“化學(xué)開創(chuàng)美好生活”?；瘜W(xué)家非常謙虛，在交叉學(xué)科中放棄冠名權(quán)，如分子晶體管、分子馬達(dá)、分子計(jì)算機(jī)等都是化學(xué)家開始研究的，但開創(chuàng)這方面研究的化學(xué)家卻不提出“化學(xué)器件學(xué)”這一新名詞，而微電子學(xué)專家馬上看出這些研究的發(fā)展遠(yuǎn)景，并稱之為“分子電子學(xué)”。又如化學(xué)家合成了C60，于1996年被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),后來化學(xué)家又做了大量研究工作，合成了碳納米管。但是許多由這一發(fā)明所帶來的研究被人們當(dāng)作應(yīng)用物理學(xué)或納米科學(xué)的貢獻(xiàn)。內(nèi)行人知道分子生物學(xué)正是生物化學(xué)的發(fā)展。在這個(gè)交叉領(lǐng)域里化學(xué)家與生物學(xué)家共同奮斗，把科學(xué)推向前進(jìn)。但是在“分子生物學(xué)”中“化學(xué)”一詞已經(jīng)消失了。這樣，化學(xué)這門重要的中心科學(xué)反而被社會(huì)看作是伴娘科學(xué)而不受重視。世界著名的Nature雜志也為化學(xué)家鳴不平，在2001年發(fā)表了社論說:“化學(xué)的形象被其交叉學(xué)科的成功所埋沒”。但化學(xué)家仍然很謙虛，居然不喊不叫也不抱怨?；瘜W(xué)沒有樹立品牌，化學(xué)與化工被認(rèn)為是污染源?；瘜W(xué)為人類生活現(xiàn)代化作出了極大的貢獻(xiàn)。但是當(dāng)今社會(huì)上化學(xué)不再那末受人歡迎：化學(xué)工作又苦又累，又毒又臟。從80年代以來，人們也許可以觀察到化學(xué)在社會(huì)公眾中的形象有一些微妙的變化。本文前面提到的杜邦公司廣告用語中“化學(xué)”被刪去，盡管還是要用化學(xué)來生產(chǎn)它的產(chǎn)品，但只剩下“開創(chuàng)美好生活”一句了。我們國(guó)內(nèi)一些食品、化妝品廣告或包裝上常加一句“本品不含任何化學(xué)添加劑”。好像“化學(xué)”成了“有害”的同義詞。化學(xué)何去何從?今日化學(xué)何去何從?

北京大學(xué)徐光憲教授的文章認(rèn)為：對(duì)于這個(gè)問題有兩種回答:1.化學(xué)已有200余年的歷史，是一門成熟的老科學(xué)，現(xiàn)在發(fā)展的前途不大了；21世紀(jì)的化學(xué)沒有什么可搞了，將在物理學(xué)與生物學(xué)的夾縫中逐漸消微。2.化學(xué)取得了輝煌的成就，21世紀(jì)的化學(xué)將在與物理學(xué)、生命科學(xué)、材料科學(xué)、信息科學(xué)、能源、環(huán)境、海洋、空間科學(xué)的相互交叉，相互滲透，相互促進(jìn)中共同大發(fā)展。第二節(jié)化學(xué)物質(zhì)對(duì)生命的影響主要是指某些人工合成或天然存在的化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體內(nèi)發(fā)生的生物化學(xué)過程的調(diào)控作用。這些化學(xué)物質(zhì)通常被稱為生理活性物質(zhì)。例如食物、藥物、農(nóng)藥和有毒物質(zhì)等。經(jīng)過生活和實(shí)踐的檢驗(yàn)，人們發(fā)現(xiàn)，自己所服用的藥物、所吃的食物和使用的用品以及家居環(huán)境中無處不存在化合物所造成的危害。藥物與毒物在一定條件下，較小劑量即能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為毒物。毒物與藥物之間并無絕對(duì)界限，某種外源化學(xué)物在某些特定的條件下可能是有毒的，而在另一些條件下又可能是無毒的。第三節(jié)化學(xué)與生物學(xué)的融合一、化學(xué)與生物學(xué)的第一次融合

在19世紀(jì)初，人工尿素的合成揭示了生物體的反應(yīng)同樣遵循物理和化學(xué)規(guī)律，化學(xué)理論和方法才開始被全面引進(jìn)生物學(xué)研究之中，從而誕生了用化學(xué)研究生命現(xiàn)象的邊緣科學(xué)-被稱為生命的化學(xué)的生物化學(xué)。生物化學(xué)一誕生，便與同一時(shí)期誕生的用物理學(xué)研究生命的生物物理學(xué)一道，相互促進(jìn)，共同發(fā)展，以其自身的迅速發(fā)展大大推進(jìn)了生命科學(xué)的發(fā)展，使人類對(duì)生命活動(dòng)的研究深入到了分子水平，從靜止的觀察與描述發(fā)展到動(dòng)態(tài)的定量分析，從生命現(xiàn)象的探索上升到生命本質(zhì)的闡述。第二次課同時(shí)，從事蛋白質(zhì)、多肽和核酸研究的化學(xué)家們組建了生物化學(xué)學(xué)科，隨后生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)相互交織，并成為一個(gè)不可分割的整體，從而誕生了一個(gè)新的學(xué)科領(lǐng)域—分子生物學(xué)。分子生物學(xué)的出現(xiàn)，反映出當(dāng)時(shí)對(duì)生命現(xiàn)象以及疾病發(fā)生和發(fā)展過程的研究達(dá)到新的、更高的境地。漸漸地生物化學(xué)多多少少脫離了化學(xué)系或化學(xué)社會(huì)主流，在中國(guó)則更明顯。二、化學(xué)與生物學(xué)的第二次融合進(jìn)入20世紀(jì)70年代，那些沒有脫離化學(xué)社會(huì)的化學(xué)家應(yīng)用有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)的理論和方法在分子水平上研究生命現(xiàn)象的化學(xué)本質(zhì)，形成了生物化學(xué)的分支-生物有機(jī)化學(xué)、生物分析化學(xué)。隨后開始有意識(shí)地深入探討生命體的無機(jī)化學(xué)組成（除碳、氮、氧、氫之外的各種無機(jī)元素）與活動(dòng)狀況，又促成了生物化學(xué)與無機(jī)化學(xué)的結(jié)合，從而出現(xiàn)了新的邊緣學(xué)科--生物無機(jī)化學(xué)。目前，理論化學(xué)、化學(xué)合成的現(xiàn)代技術(shù)、化合物分離手段和化學(xué)分子結(jié)構(gòu)解析技術(shù)日趨完善，特別是選擇性合成、手性合成技術(shù)和組合化學(xué)的實(shí)現(xiàn)，人們已經(jīng)能夠合成自然界發(fā)現(xiàn)的任何復(fù)雜的天然化合物，并在此基礎(chǔ)上能夠設(shè)計(jì)和合成具有特定性能的新穎化合物，化學(xué)已具備了研究復(fù)雜分子和分子體系的能力?；瘜W(xué)家開始嘗試用外源性活性小分子-天然化合物，或以天然化合物為模板設(shè)計(jì)合成的天然化合物類新穎分子為探針，去探討生物體系中分子間的相互作用和細(xì)胞發(fā)育與分化的調(diào)控作用以及所包括的分子機(jī)制。傳統(tǒng)的生物學(xué)研究生命過程的途徑往往采用基因突變的方法，利用天然存在的變種或無序引入突變或定點(diǎn)突變干擾正常的生命過程，再用對(duì)照比較的方法弄清楚這些過程的內(nèi)在聯(lián)系和相互關(guān)系?；瘜W(xué)與生物學(xué)的融合就產(chǎn)生了用化學(xué)小分子來干擾生命過程，從而來分析這些變化的新的研究途徑?；瘜W(xué)與生物學(xué)有機(jī)結(jié)合，同時(shí)用化學(xué)和生物學(xué)的技術(shù)、工具、理論來系統(tǒng)研究生命體系，即開創(chuàng)了化學(xué)生物學(xué)研究的新領(lǐng)域。其實(shí)以化學(xué)小分子為探針直接研究生命體系，在20世紀(jì)50年代就開始了，不過當(dāng)時(shí)的目的只是為了研究藥物的藥理作用，而不是系統(tǒng)地去揭示生命過程的調(diào)控體系，所用的工具也僅局限于已知的藥物。當(dāng)時(shí)化學(xué)家的工作也只是發(fā)現(xiàn)和合成新物質(zhì)，而藥理學(xué)家則利用這些化合物研究它的生理活性。化學(xué)家的研究和生物學(xué)家的研究是分離的。即便如此，仍然還是發(fā)現(xiàn)了很多有效的藥物，也揭示了生命過程中的很多調(diào)控機(jī)制。隨著研究的深人，發(fā)展了“受體”的概念，也奠定了生物體系調(diào)控作用中分子識(shí)別的物質(zhì)基礎(chǔ)。三、化學(xué)與生物學(xué)的第三次融合化學(xué)生物學(xué)作為一個(gè)新的前沿交叉學(xué)科領(lǐng)域，它實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物化學(xué)、生物有機(jī)化學(xué)、生物無機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、晶體化學(xué)、波譜學(xué)和計(jì)算機(jī)化學(xué)等學(xué)科的部分研究方法的有效融合，大大拓寬了研究領(lǐng)域?；瘜W(xué)家充分發(fā)揮化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性，并將反應(yīng)性創(chuàng)造(合成)新物質(zhì)的能力發(fā)揮到了極致。同時(shí)，化學(xué)家逐漸掌握了更多的生物學(xué)知識(shí)，熟悉并能夠應(yīng)用基因表達(dá)和蛋白質(zhì)工程等重要生物技術(shù)，使研究復(fù)雜的超分子體系成為可能，也促進(jìn)了化學(xué)學(xué)科本身的發(fā)展。生物化學(xué)家更關(guān)心化學(xué)學(xué)科向生物學(xué)的滲透。R.Lemer提出“我的指導(dǎo)思想是化學(xué)是中心學(xué)科，在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中發(fā)生的每件事都有它的化學(xué)基礎(chǔ)……，如果你沒有化學(xué)的思維，就無法設(shè)計(jì)許多試驗(yàn)；如果你不能合成分子，那么整個(gè)試驗(yàn)層次的研究就會(huì)被排除在你的思維之外?！比藗冋J(rèn)為應(yīng)用化學(xué)生物學(xué)研究視野，可能有利于開發(fā)出療效好而副作用小的新藥；在研究生物催化和生物轉(zhuǎn)化時(shí)可以開發(fā)出新型高效的生物催化劑和生物催化體系。所以，醫(yī)學(xué)和制藥工業(yè)等領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步也正期待著從其發(fā)展中得到新的機(jī)會(huì)。第四節(jié)化學(xué)生物學(xué)化學(xué)生物學(xué)已變成一個(gè)非常流行的名詞，有機(jī)化學(xué)家、生物化學(xué)家、分子生物學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)家都給予了極大的關(guān)注。但化學(xué)生物學(xué)仍然是一個(gè)新的、定義不太明確的領(lǐng)域，化學(xué)生物學(xué)這個(gè)名詞對(duì)于不同的人也有不同的理解。多年來，化學(xué)、生物及藥物學(xué)學(xué)科，尤其是一些非相關(guān)學(xué)科的教師、學(xué)生對(duì)化學(xué)生物學(xué)的內(nèi)涵有很多誤解，常常認(rèn)為化學(xué)生物學(xué)就是化學(xué)學(xué)科建立的生物化學(xué)學(xué)科，是生物化學(xué)學(xué)科的另一種說法，導(dǎo)致人們對(duì)化學(xué)生物學(xué)學(xué)科的建立很不理解。即使是化學(xué)學(xué)科的教師和學(xué)生也是如此，常常認(rèn)為化學(xué)學(xué)科原有的生物無機(jī)化學(xué)、生物有機(jī)化學(xué)、生物分析化學(xué)、天然產(chǎn)物化學(xué)等內(nèi)容的加合就是化學(xué)生物學(xué)。Schreiber等人指出：“化學(xué)生物學(xué)是對(duì)分子生物學(xué)的有力補(bǔ)充，分子生物學(xué)采用定點(diǎn)突變的方法來改變生物分子如蛋白質(zhì)和核酸的功能；而化學(xué)生物學(xué)則是采用化學(xué)的手段，如運(yùn)用小分子或人工設(shè)計(jì)合成的分子作為配體來直接改變生物分子的功能”?；瘜W(xué)生物學(xué)可以看作是一個(gè)特定的學(xué)科領(lǐng)域，與分子生物學(xué)，生物化學(xué)之間存在著差別。因此，準(zhǔn)確地對(duì)化學(xué)生物學(xué)進(jìn)行定義是非常重要的。我國(guó)許多高校的網(wǎng)站，特別是化學(xué)生物學(xué)本科生、研究生的招生簡(jiǎn)介中都認(rèn)為化學(xué)生物學(xué)是利用化學(xué)的理論、研究方法和手段來探索生物、醫(yī)學(xué)中的科學(xué)問題。這種解釋的確是化學(xué)生物學(xué)研究的主要目的，但作為化學(xué)生物學(xué)的定義會(huì)給化學(xué)、生物學(xué)學(xué)科的學(xué)生、教師許多錯(cuò)覺，好象生物化學(xué)已經(jīng)被包含在化學(xué)生物學(xué)之中了，因?yàn)樯锘瘜W(xué)主要是應(yīng)用化學(xué)的理論和方法來研究生命現(xiàn)象，闡明生命現(xiàn)象化學(xué)本質(zhì)的科學(xué)。一些化學(xué)學(xué)科的學(xué)生和教師也不理解，因?yàn)槌烁叩仍盒！⒀芯克枰贁?shù)從事生命科學(xué)研究的化學(xué)研究人員外，大多數(shù)化學(xué)學(xué)科的學(xué)生不可能，也沒有機(jī)會(huì)深入去研究生物、醫(yī)學(xué)中的科學(xué)問題。因此，我們需要一個(gè)簡(jiǎn)單、明確，可以被不同學(xué)科人員理解的化學(xué)生物學(xué)的定義。一、化學(xué)生物學(xué)的研究范疇大體可以分為兩個(gè)方面：一是通過對(duì)生物機(jī)制，特別是對(duì)人類疾病發(fā)病機(jī)制的理解和操控，為醫(yī)學(xué)研究提供嚴(yán)格的證據(jù)并使之發(fā)展成為有前景的診斷和治療方法；二是通過分離和微型化的模擬手段，理解和探索生物醫(yī)學(xué)科學(xué)中的一些特殊現(xiàn)象。前者比較注重應(yīng)用前景，而后者對(duì)基礎(chǔ)研究的貢獻(xiàn)極為重要。二、化學(xué)生物學(xué)的中心任務(wù)化學(xué)生物學(xué)研究一般是從對(duì)生物體的生理或病理過程具有調(diào)控作用的小分子生物活性物質(zhì)開始的，研究其結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其在生物體中的靶分子，研究這些物質(zhì)與生物體靶分子的相互作用；進(jìn)一步采用化學(xué)方法改造其結(jié)構(gòu)，創(chuàng)制具有某種特異性質(zhì)的新穎生物活性物質(zhì)，探討其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系和作用機(jī)制；闡明生理或病理過程的發(fā)生、發(fā)展與調(diào)控機(jī)制，揭示生命過程的秘密，并進(jìn)一步從中發(fā)現(xiàn)新的診斷與治療方法或藥物。按照這個(gè)目標(biāo)來定義的話，化學(xué)生物學(xué)是利用化學(xué)的理論、研究方法和手段來探索生物、醫(yī)學(xué)問題的科學(xué)?？梢钥闯錾厦娴亩x是以生物、醫(yī)學(xué)問題為最終目標(biāo)，涉及到分子藥理學(xué)、分子毒理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和微生物學(xué)等學(xué)科，與藥物的研制、分子藥理學(xué)研究過程基本上沒有明顯的區(qū)別，強(qiáng)調(diào)的是化學(xué)如何為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)服務(wù)，這