危險(xiǎn)因素到管理動(dòng)脈粥樣硬化

他汀適應(yīng)癥升級引發(fā)的思考？

——冠心病管理從控制危險(xiǎn)因素到管理AS王華1945

既往他汀類藥物適應(yīng)癥范圍：高膽固醇血癥，或冠心病+高膽固醇血癥既往冠心病患者啟動(dòng)他汀治療

均受膽固醇水平限制限制影響了冠心病患者

充分他汀治療的實(shí)現(xiàn)高膽固醇并無癥狀膽固醇升高不同于高血壓，其本身沒有直接癥狀，不易察覺以LDL-C作為冠心病他汀治療評估標(biāo)準(zhǔn)易誤解他汀治療就“管箭頭”，冠心病患者“箭頭”消失后常常隨意停用他汀膽固醇水平正常的冠心病患者啟動(dòng)他汀時(shí)面臨“超適應(yīng)癥的尷尬”是冠心病從控制危險(xiǎn)因素治療邁向管理動(dòng)脈粥樣硬化的重要進(jìn)步！最近立普妥獲批直接降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制1961年，F(xiàn)ramingham心臟研究

首次提出“危險(xiǎn)因素”概念A(yù)nnInternMed.1961;55:33-50年齡性別種族家族史……危險(xiǎn)因素包括

可改變危險(xiǎn)因素和不可改變危險(xiǎn)因素不可改變血脂異常高血壓糖尿病肥胖/超重吸煙高鹽飲食缺乏體力活動(dòng)……可改變聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板冠心病↓50%長期阿司匹林冠心病↓1/5綜合控制多重可改變危險(xiǎn)因素

成為近半個(gè)世紀(jì)心血管疾病防治的重心降壓降膽固醇抗血小板收縮壓↓10mmHg冠心病↓1/6TC↓1mmol/L冠心病↓1/41980-2000年美國CHD死亡下降的重要經(jīng)驗(yàn)：

遵循循證證據(jù)，控制危險(xiǎn)因素ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-981980－2000美國CHD死亡(/10萬人)1980年2000年542.9266.8263.3134.4其他國家的經(jīng)驗(yàn)也一致證實(shí)，

控制危險(xiǎn)因素大幅度降低冠心病死亡美國1968-76新西蘭1974-81荷蘭1978-85美國1980-90IMPACT蘇格蘭1975-94IMPACT新西蘭1982-93IMPACT英格蘭和威爾士1981-2000IMPACT美國1980-2000芬蘭1972-92IMPACT芬蘭1982-97CHD死亡降低治療控制危險(xiǎn)因素?zé)o法解釋ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-98其中積極控制血脂

對冠心病死亡降低貢獻(xiàn)24.2%降膽固醇 24.2%治療47%控制危險(xiǎn)因素44%原因不明9%體重增加-7.6%戒煙 11.7%體力活動(dòng) 5.1%降壓 20.1%ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-98糖尿病 -9.8%危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)

成為冠心病現(xiàn)代治療的主要方向是否嚴(yán)格控制多重危險(xiǎn)因素

就能高枕無憂？高血壓動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展心腦血管疾病肥胖糖尿病不良生活方式血脂異?！粒窟_(dá)標(biāo)研究顯示，即使積極干預(yù)危險(xiǎn)因素，

仍有近60%的患者AS斑塊在進(jìn)展26%15%59%斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊無改變斑塊進(jìn)展J.DavidSpence,etal.Stroke.2002;33:2916-2922Stroke.2010;41:1193-11991,686名卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，嚴(yán)格按照指南治療傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。B超檢測頸動(dòng)斑塊，觀察斑塊面積與心腦血管事件的關(guān)系，平均隨訪2.5±1.3年。*進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)定義：頸動(dòng)脈斑塊面積(縱向切面中所有可見的斑塊面積)自基線變化≥0.05cm2斑塊進(jìn)展患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是斑塊無改變患者的2.1倍動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性疾病

斑塊的進(jìn)展破裂是導(dǎo)致事件的罪魁禍?zhǔn)證irculation.2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)右冠狀動(dòng)脈有輕度病變133天后再行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)該病變進(jìn)展為重度狹窄Steno-2：嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素13年,

仍有近50%的患者無法避免心血管事件GaedeP,etal.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.死亡風(fēng)險(xiǎn)任一心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間(年)常規(guī)治療強(qiáng)化治療事件累積發(fā)生率(%)常規(guī)治療強(qiáng)化治療隨訪時(shí)間(年)事件累積發(fā)生率(%)2型糖尿病患者(N=160)RRR57%RRR59%43%發(fā)生事件41%發(fā)生事件AJR2010;194:1235–1243通過CT檢測冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)，發(fā)現(xiàn)Framingham評分≤10分的低危患者中：2/3的女性和1/4的男性存在動(dòng)脈粥樣硬化病變AmericanJournalofRoentgenology.2010;194:1235-1243防治心血管疾病，如何做得更好？治療模式能否突破？危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)?眾所周知，他汀是抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564TopolEJ美國心血管專家進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024立普妥?

80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001與基線相比無顯著差異P=0.98REVERSAL研究：

立普妥?積極治療能阻斷AS斑塊進(jìn)展ESTABLISH：立普妥20mg/日，逆轉(zhuǎn)ACS患者冠脈斑塊GAIN：立普妥32.5mg/日，穩(wěn)定冠心病患者冠脈斑塊P＜0.0001立普妥組n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P＜0.0001常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進(jìn)展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（%）進(jìn)展斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)立普妥組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-1068立普妥常規(guī)劑量即可有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊LDL-CLDL-C達(dá)標(biāo)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊為目標(biāo)他汀治療能否超越LDL-C達(dá)標(biāo)的限制，

直接將動(dòng)脈粥樣硬化作為治療目標(biāo)？J.DavidSpence,神經(jīng)病學(xué)及臨床藥理學(xué)教授，卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)主任J.DavidSpence教授在尋找新的治療靶點(diǎn)、探索新的治療模式方面，邁出了成功一步。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病管理新理念探索2010年動(dòng)脈粥樣硬化管理新理念：

“TreatingArteriesInsteadofRiskFactors”J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.研究背景卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)從1990年開始使用頸動(dòng)脈超聲測量就診患者的頸動(dòng)脈總斑塊面積(TPA)1992年對數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，盡管嚴(yán)格按照指南治療危險(xiǎn)因素，仍有69%的患者斑塊在進(jìn)展。Framingham評分為高危的患者中只有30%發(fā)生了事件，而70%的事件發(fā)生在高TPA患者中干預(yù)危險(xiǎn)因素致半數(shù)以上患者治療失敗，使作者轉(zhuǎn)變思路，從治療危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)而治療動(dòng)脈粥樣硬化。不管危險(xiǎn)因素是否達(dá)標(biāo)，對高TPA和斑塊進(jìn)展患者強(qiáng)化治療，直至斑塊穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.1997.1.1—2007.12.30在卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄等)，n＝4378研究方法入選患者控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊1997年2003年2007年干預(yù)方法所有患者每年進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊總面積（TPA）測量J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特強(qiáng)化治療方案降脂針對斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化他汀治療，斑塊進(jìn)展率迅速降低甚至逆轉(zhuǎn)J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展（cm2）+-SE以治療危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)為靶目標(biāo)，

斑塊進(jìn)展患者在增加01020304050607080901001997-19981998-19991999-20002000-2001斑塊進(jìn)展患者（%）斑塊穩(wěn)定患者（%）斑塊逆轉(zhuǎn)患者（%）61.7%隨訪年J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以斑塊為靶目標(biāo)強(qiáng)化治療后

斑塊進(jìn)展患者大幅減少，而斑塊逆轉(zhuǎn)患者在增加J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.隨訪年28.4%“TreatingArteriesInsteadofRiskFactors”

為更好防治心血管疾病提供了新思路危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)管理動(dòng)脈粥樣硬化轉(zhuǎn)變治療觀念J.DavidSpence研究的啟示如果以血脂作為動(dòng)脈粥樣硬化治療的‘門檻’，那么眾多患者將失去斑塊逆轉(zhuǎn)的機(jī)會……動(dòng)脈粥樣硬化遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜得多，LDL是重要的危險(xiǎn)因素之一，但還有許多其他因素推動(dòng)AS進(jìn)展

Nature2008動(dòng)脈粥樣硬化是多因素影響的疾病內(nèi)皮細(xì)胞↓NO產(chǎn)物L(fēng)DL血液T細(xì)胞泡沫細(xì)胞平滑肌胞組織因子膽固醇結(jié)晶脂質(zhì)核心膠原纖維細(xì)胞凋亡VCAM1ICAM1和選擇素單核巨噬細(xì)胞纖維帽血小板纖維蛋白血栓內(nèi)彈力膜新生血管LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.

血小板活化

血凝

內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目

膠原的作用

金屬基質(zhì)蛋白酶

AT1

受體

血管平滑肌細(xì)胞增殖

內(nèi)皮素

巨噬細(xì)胞

炎癥

免疫調(diào)節(jié)

內(nèi)皮功能

活性氧

NO生物活性他汀通過多種途徑“穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊”

是管理動(dòng)脈粥樣硬化最有效的藥物他汀類藥物如立普妥在穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊方面積累了

充分的循證證據(jù)頸動(dòng)脈超聲評估CIMTASAP：逆轉(zhuǎn)ARBITER：逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜組化分析ATROCAP：常規(guī)劑量穩(wěn)定IVUS評估斑塊體積GAIN：常規(guī)劑量穩(wěn)定ESTABLISH：常規(guī)劑量逆轉(zhuǎn)REVERSAL：阻斷（陽性藥物對照）TWINS：常規(guī)劑量穩(wěn)定與逆轉(zhuǎn)ASAP:Lancet2001;357:577–81.ARBITER:Circulation.2002;106:2055-2060.ATROCAP:ThrombHaemost2002;88:41-7.GAIN:Circulation.2001;104:387-392.ESTABLISH:Circulation.2004;110:1061-1068.REVERSAL:JAMA.2004;291:1071-1080.ATROCA