生物化學(xué)教學(xué)課件：第19章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第十九章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)CellularSignalTransduction第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述TheGeneralInformationofSignalTransduction細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞（targetcell）接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線一、多細(xì)胞生物細(xì)胞間通訊的方式

1、細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱為接觸通訊。

接觸通訊、化學(xué)通訊屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間粘附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。2、靠細(xì)胞間化學(xué)信號物質(zhì)實(shí)現(xiàn)化學(xué)通訊由某些細(xì)胞分泌可溶性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物），作用于周圍的或相距較遠(yuǎn)的靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為化學(xué)通訊。細(xì)胞聯(lián)絡(luò)方式二、胞外化學(xué)信號分子主要分為三類①作用距離最遠(yuǎn)，需經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)膬?nèi)分泌（endocrine）信號，稱為激素；②主要作用于周圍細(xì)胞，屬于旁分泌（paracrine）信號的細(xì)胞因子；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）信號。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。

細(xì)胞膜表面信號物質(zhì)亦屬于細(xì)胞外信號。

第二節(jié)

受體受體(receptor)—是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識別生物活性分子（配體）并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)。（個別是糖脂）配體(ligand)—能與受體呈特異結(jié)合的生物活性分子。細(xì)胞間信息物質(zhì)（激素、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)）都是常見的配體受體的作用：一是識別和結(jié)合外源信號分子，即配體；二是轉(zhuǎn)換配體信號，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。一、受體的概念

膜受體環(huán)狀受體七個跨膜α螺旋受體(與G蛋白偶聯(lián))單個跨膜α螺旋受體

胞內(nèi)受體胞漿受體核受體二、受體的一般分類1.環(huán)狀受體即配體依賴性離子通道

神經(jīng)遞質(zhì)七個跨膜α螺旋受體蛇型受體★其胞漿面第三個環(huán)能與鳥苷酸結(jié)合蛋白相偶聯(lián)3.單個跨膜α螺旋受體糖蛋白/且只有一個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)三、受體的結(jié)構(gòu)類型及功能特點(diǎn)乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能七跨膜受體（serpentinereceptor）

酪氨酸蛋白激酶受體型

催化型受體胰島素受體表皮生長因子受體非酪氨酸蛋白激酶受體型非催化型受體白介素受體干擾素受體基本結(jié)構(gòu)胞外區(qū)配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)疏水區(qū)細(xì)胞內(nèi)近膜區(qū)和功能區(qū)單個跨膜α螺旋受體離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體內(nèi)源性配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三種膜受體比較4.胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體多是反式作用因子類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸結(jié)構(gòu)：①高度可變區(qū)N端轉(zhuǎn)錄激活作用②DNA結(jié)合區(qū)富含半胱氨酸并有鋅指結(jié)構(gòu)保守序列③激素結(jié)合區(qū)C端二聚化區(qū)④鉸鏈區(qū)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖四、受體作用的特點(diǎn)高度專一性高度親和力可飽和性可逆性(非共價結(jié)合)受體/配體作用的效應(yīng)特異性可競爭抑制受體數(shù)目﹑親和力可調(diào)控同一配體有多樣受體第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子IntracellularSignalMolecules一、第二信使1957年，E.Sutherland在研究腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解的機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），從而提出了cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號跨膜傳遞學(xué)說。小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn)：①在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布受細(xì)胞外信號的作用發(fā)生迅速改變；②該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；③阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng)。④作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。第二信使是胞內(nèi)最重要的小分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子常見的細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)核苷酸類第二信使：cAMP和cGMP具有第二信使特征的脂類衍生物：DAG、IP3鈣離子Ca2+

一氧化氮NO、一氧化碳CO、硫化氫H2S的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。（一）環(huán)核苷酸類第二信使

1.cAMP和cGMP代謝ATPcAMPAMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶ACPDEGTPcGMPGMPGCPDE鳥苷酸環(huán)化酶2.核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）3.細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP，cAMP特異性PDE有PDE3和PDE4。4.蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。5.蛋白激酶G是cGMP的靶分子

cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。（二）脂類第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）

磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4，5-二磷酸

PIPIP22.IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加3.DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動。（三）鈣離子1．鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.01~0.1μmol/L）。導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。PLCIP3RRHCa2+Ca2+Ca2+E.R.IP3Ca2+Ca2+-CaMCa2+-ATP酶+胞漿Ca2+調(diào)控Ca2+PKC2．鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。專一功能CaM-K多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶ICa2+/CaM-依賴性激酶II（四）NO的信使功能與cGMP相關(guān)NO合酶介導(dǎo)NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋鈣調(diào)蛋白是NOS的主要調(diào)節(jié)分子，3種NOS均含有鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。凡是引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高的信號均有可能作用于NOS。NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變、酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP兩種GC分子的激活過程乙酰膽堿緩激肽組織胺P物質(zhì)谷氨酸Arg胍氨酸內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、肝細(xì)胞等胞漿GC膜上GCNOEDRFGTPcGMPACTHANPBNPCNP平滑肌細(xì)胞二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。①增強(qiáng)或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；②許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；③募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。

構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：①化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙?；?、甲基化等；②小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如cAMP激活PKA；③蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。

（一）、G蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋白。G蛋白主要有兩大類：異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD）1、異源三聚體G蛋白α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點(diǎn)α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。G

種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子(Gs)

sAC活化↑c(diǎn)AMP↑PKA活性↑(Gi)

iAC活化↓cAMP↓PKA活性↓(Gq)

qPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑

tcGMP-PDE活性↑c(diǎn)GMP↓Na+通道關(guān)閉哺乳動物細(xì)胞中的G

亞基種類及效應(yīng)G蛋白循環(huán)2、低分子質(zhì)量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中亦具有開關(guān)作用。Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras家族，因?yàn)樗鼈兙梢粋€GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱Ras樣GTP酶。（二）蛋白激酶/蛋白磷酸酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，ε-氨基巰基?；?、蛋白激酶的分類2、主要的蛋白激酶PKA（cAMP依賴蛋白激酶）PKG（cGMP依賴蛋白激酶）PKC（PLC依賴蛋白激酶）Ca-M-K（鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶）MAPK系統(tǒng)（有絲分裂原激活蛋白酶）PTK（蛋白酪氨酸激酶）★MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。MAPK作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型PTK：胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域；非受體型PTK：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子；核內(nèi)PTK：細(xì)胞核內(nèi)存在的PTK。生長因子類受體屬于PTK部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族屬于非受體型PTK

非受體型PTK的結(jié)構(gòu)Src家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1likeSH1ZAP70家族Tec家族JAK家族基因家族名稱舉例細(xì)胞內(nèi)定位主要功能Src家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號Tec家族Btk、Itk、Tec等存在于細(xì)胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號核內(nèi)PTKAbl、Wee細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型PTK的主要作用3、蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號。第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

一、通過AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號

腺苷環(huán)化酶（無活性）腺苷環(huán)化酶（有活性）激素（胰高血糖素、腎上腺素等）+受體ATPcAMP

PKA(無活性)磷酸化酶b激酶糖原合酶

糖原合酶-P

PKA(有活性)

磷酸化酶b磷酸化酶a-P磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1PiPi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制劑-P磷蛋白磷酸酶抑制劑PKA（有活性）

cAMP應(yīng)答原件(CRE)基因表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素(MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素嗅覺分子多巴胺甲狀旁腺素腎上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）組織胺（H2受體）生長激素抑制素促黃體激素味覺分子利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號二、通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)如：血管緊張素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基

為

q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。乙酰膽堿[M1]光(果蠅)5-HT（1c）ATP促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管緊張素II促性腺激素釋放激素(GRH)組織胺[H1受體]

利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號三、單跨膜受體傳遞信