弱酸硫酸鋁鉀催化合成乙酰水楊酸

弱酸硫酸鋁鉀催化合成乙酰水楊酸

1乙酰水楊酸的合成工藝乙酰胺（俗稱(chēng)阿司匹林）在1898年的上市近100年里一直是人們最常用的安全有效藥物。它是一種又便宜又有效的解熱止痛藥，對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)是不可思議的幸福。是歷史上三大經(jīng)典藥物之一。近年來(lái)它的用途不斷的被發(fā)現(xiàn),對(duì)農(nóng)作物有良好的增產(chǎn),抗旱等特殊功效。還可以用于乳腺癌,食道癌,直腸結(jié)腸癌等多種癌癥防治。發(fā)現(xiàn)它還具有抗血小板凝聚的作用,于是重新引起了人們極大的興趣。為了更方便,簡(jiǎn)潔的制得乙酰水楊酸,許多大專(zhuān)院?？蒲袡C(jī)構(gòu)都對(duì)乙酰水楊酸的制取工藝進(jìn)行深入探討研究。傳統(tǒng)的硫酸催化法合成乙酰水楊酸,雖然是經(jīng)典方法,工藝成熟。但產(chǎn)率一般在60%~70%,副反應(yīng)多,設(shè)備腐蝕嚴(yán)重,污染環(huán)境。為此實(shí)現(xiàn)阿司匹林的“綠色生產(chǎn)”,尋找新的催化劑成為研究的新課題。亦有用對(duì)甲苯磺酸,乙酸鈉,三氯稀土,鎢硅酸等作催化劑合成乙酰水楊酸的研究,還有用微波輻射合成乙酰水楊酸的研究。本研究以硫酸鋁鉀作催化劑合成乙酰水楊酸,作為酸性催化劑具有催化活性高,選擇性好,原料價(jià)廉易得,對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕等優(yōu)點(diǎn),是一種對(duì)環(huán)境無(wú)污染的環(huán)保型催化劑。乙酰水楊酸的結(jié)構(gòu)式為:有的阿司匹林片有醋酸臭味,就是因?yàn)榘⑺酒チ衷诒４孢^(guò)程中,貯存不當(dāng),與空氣中的水蒸氣接觸,緩慢發(fā)生水解作用,生成了醋酸CH3COOH。1.1國(guó)內(nèi)外對(duì)乙酸鈉合成的改進(jìn)方法前人亦對(duì)乙酰水楊酸合成方法改進(jìn)進(jìn)行研究,下面筆者對(duì)他們中一些研究方法,取得的成果進(jìn)一步探討,以對(duì)比筆者研究方案優(yōu)點(diǎn)與不足之處。1.1.1濃硫酸催化合成法該方法采用碳酸鈉為催化劑以微波合成方法合成乙酰水楊酸,該法比傳統(tǒng)的用濃硫酸作催化劑加熱合成方法速度快近十倍,產(chǎn)率與純度也較高,而且不污染環(huán)境,避免了傳統(tǒng)方法中濃硫酸腐蝕設(shè)備和存在的不安全因素,適合21世紀(jì)綠色合成環(huán)境持續(xù)發(fā)展的要求,但該方法能耗太高,設(shè)備較貴。1.1.2微波條件下合成收率的影響目的:建立乙酰水楊酸的快速合成方法。方法:以水楊酸和乙酸酐為反應(yīng)原料,采用不同的微波輻射功率、反應(yīng)時(shí)間及原料摩爾配比等,以濃硫酸作催化劑合成乙酰水楊酸,了解這些因素對(duì)收率的影響。結(jié)果使用140W的微波輻射功率,n(水楊酸)n(乙酸酐)=12.0,5g水楊酸中加0.36g濃硫酸(為水楊酸質(zhì)量的6%),反應(yīng)時(shí)間為60s時(shí),反應(yīng)效果最佳,產(chǎn)品收率為90.8%。結(jié)論:微波輻射條件下乙酸水楊酸的快速合成法較傳統(tǒng)方法有反應(yīng)時(shí)間大大縮短、收率明顯提高、減少能耗等優(yōu)勢(shì)。該法仍以濃硫酸為催化劑,仍存在環(huán)境污染與腐蝕設(shè)備問(wèn)題,不適合21世紀(jì)綠色合成的可持續(xù)發(fā)展要求。1.1.3正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果以水楊酸和乙酸酐為原料,采用對(duì)甲苯磺酸作催化劑合成了乙酰水楊酸,采用正交實(shí)驗(yàn)法研究了影響反應(yīng)的因素。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,酰化反應(yīng)的優(yōu)化條件為水楊酸:乙酸酐摩爾比為12,反應(yīng)20min,反應(yīng)溫度65℃~75℃。該方法產(chǎn)率達(dá)84%,是一種較好的方法。1.1.4濃硫酸催化合成阿斯匹林用一水硫酸氫鈉為催化劑由水楊酸與乙酐酯化合成阿司匹林。研究了酯化反應(yīng)的優(yōu)化條件,結(jié)果表明,硫酸氫鈉與濃硫酸催化合成阿司匹林的催化效果相當(dāng),但操作安全,極少有碳酸氫鈉的不溶副產(chǎn)物產(chǎn)生,產(chǎn)品呈純白結(jié)晶,且硫酸氫鈉難溶于有機(jī)溶劑,易于分離回收,可重復(fù)使用。該方法所得產(chǎn)率較高,且符合綠色合成要求,是一種較好的合成方法。1.1.5反應(yīng)時(shí)間及最佳反應(yīng)條件的確定方法:室溫下用1.0mol/L的鹽酸泡一定量的鈣基膨潤(rùn)土,得酸性膨潤(rùn)土。以此催化乙酰水楊酸的合成,最佳反應(yīng)條件為:80℃~90℃;反應(yīng)時(shí)間為0.5至1h;水楊酸與乙酸酐的投料比為1比3.6,酸性膨潤(rùn)土的加入量為5%的水楊酸投料量,產(chǎn)率可達(dá)90%。該法與傳統(tǒng)的直接反應(yīng)法相比具有反應(yīng)時(shí)間較短,產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn),與工業(yè)上所使用的濃硫酸催化法相比,則有反應(yīng)條件溫和,不腐蝕設(shè)備,不污染環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)。1.2反應(yīng)時(shí)間2級(jí)進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái),在新的形勢(shì)下社會(huì)對(duì)綠色、環(huán)保、節(jié)能等更加重視,業(yè)界對(duì)阿司匹林幾十年來(lái)沿用的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了重新審視。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外阿司匹林工藝研究漸趨活躍,相關(guān)的專(zhuān)利和研究較多,老產(chǎn)品正圖謀工藝創(chuàng)新。在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中,由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過(guò)程需要加溫,使反應(yīng)在80℃~90℃溫度下進(jìn)行,反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)左右,耗能量較大。近年來(lái),由于基本能源價(jià)格不斷上漲,反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)則能耗越大,成本越高。從近幾年的研究趨勢(shì)看,研究的重點(diǎn)主要集中在水楊酸和醋酐反應(yīng)過(guò)程中,通過(guò)添加不同的催化劑,使得反應(yīng)更易進(jìn)行,時(shí)間更短,耗能更少,產(chǎn)品質(zhì)量更好。對(duì)此,國(guó)內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問(wèn)世。美國(guó)專(zhuān)利局2001年8月公開(kāi)了Handal-Vega等人的阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法的發(fā)明專(zhuān)利,該專(zhuān)利提出了一個(gè)水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法:在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅,得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為2%游離水楊酸的混合物。本研究主要是以水楊酸與乙酸酐為原料,通過(guò)硫酸鋁鉀為催化劑,催化合成乙酰水楊酸。在此基礎(chǔ)上重點(diǎn)探討實(shí)驗(yàn)室條件下催化劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)物摩爾比和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響,為制備更高質(zhì)量的乙酰水楊酸取得進(jìn)一步理論研究。2乙酰胺與其他藥物的合成2.1試驗(yàn)劑:硫酸鋁鉀、三氯化鐵、碳酸氫鈉水楊酸[分析純(成都化學(xué)試劑廠(chǎng))新蒸乙酸酐的制取,收取139℃~140℃的餾分(成都化學(xué)試劑廠(chǎng)]、硫酸鋁鉀(AR)95%乙醇、三氯化鐵(1%)、碳酸氫鈉(AR)。定時(shí)控溫磁力攪拌水浴鍋(90-2型,金壇市大地自動(dòng)化儀器廠(chǎng))、蒸餾裝置、布氏漏斗、吸慮瓶水泵、錐形瓶(100mL)等。2.2產(chǎn)率的確定本實(shí)驗(yàn)反應(yīng)式為:實(shí)驗(yàn)步驟:在錐形瓶中加入7.5mL乙酸酐,一定量的硫酸鋁鉀,恒溫?cái)嚢枋沽蛩徜X鉀溶解后,再加入5.4g干燥的水楊酸充分振蕩使水楊酸溶解70℃水浴加熱30分鐘,不斷攪拌,冷卻,加20mL冷蒸餾水,不斷攪拌數(shù)分鐘,置于冷水浴中冷卻出現(xiàn)白色晶體,抽濾,(慮液棄去),所得的濾渣為粗制的乙酰水楊酸,轉(zhuǎn)入干燥的小燒杯中用95%的乙醇重結(jié)晶,并用乙醇把粘在漏斗和濾紙上的產(chǎn)品洗入小燒杯中,加水40mL,冷卻等結(jié)晶完全析出,洗滌,抽干得到純乙酰水楊酸,干燥得白色晶體,計(jì)算產(chǎn)率。改變溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑用量和反應(yīng)物摩爾比,重復(fù)實(shí)驗(yàn)探討研究合成乙酰水楊酸的較優(yōu)條件。2.3劑性質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響乙酰水楊酸可以在酸性或堿性催化劑作用下,通過(guò)乙酸酐對(duì)水楊酸?；玫?催化劑的性質(zhì)對(duì)反應(yīng)有重要影響,硫酸鋁鉀分子體積較大,分子中的質(zhì)子極易電離,是優(yōu)良的質(zhì)子給予體。在均相反應(yīng)中,質(zhì)子的酸性越強(qiáng),越有利于形成鎓鹽,為其他親核基團(tuán)的進(jìn)攻提供了有利條件,從而加快反應(yīng)速度?？赡艿姆磻?yīng)機(jī)理如圖1所示。3結(jié)果與討論該反應(yīng)為?；磻?yīng),影響反應(yīng)的主要因素有反應(yīng)物摩爾配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和催化劑用量等。3.1產(chǎn)品純度的定性檢測(cè)將產(chǎn)品溶于95%醇中,加入2滴1%三氯化鐵溶液,呈陰性反應(yīng),說(shuō)明水楊酸在反應(yīng)中羥基已被?；?。3.2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及討論反應(yīng)條件:反應(yīng)時(shí)間為30min;n(水楊酸)n(乙酸酐)=1.02.0,硫酸鋁鉀用量為0.6g,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。由圖2可知,反應(yīng)產(chǎn)率隨著溫度的上升有先升高后下降的趨勢(shì),當(dāng)反應(yīng)溫度在60℃以下時(shí)水楊酸有部分未溶解,反應(yīng)仍呈渾濁狀,反應(yīng)體系的最佳溫度為70℃。較低的溫度還不利于打開(kāi)分子內(nèi)氫鍵,過(guò)高的溫度則易于分子間的縮合反應(yīng)均對(duì)提高產(chǎn)率不利,故反應(yīng)體系選擇70℃。3.3實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)n反應(yīng)條件:反應(yīng)時(shí)間30min;溫度為70℃;n(水楊酸)n(乙酸酐)=1.02.0,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。由圖3可見(jiàn),硫酸鋁鉀用量為0.6g效果最好,過(guò)多或過(guò)少的催化劑均會(huì)降低催化效果,過(guò)多的催化劑會(huì)促使乙酰水楊酸分解。3.4實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)測(cè)定反應(yīng)條件:溫度為70℃;n(水楊酸)n(乙酸酐)=1.02.0;催化劑的用量為0.6g,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。由圖4可見(jiàn),隨著反應(yīng)時(shí)間的增加,?；磻?yīng)產(chǎn)率提高。當(dāng)反應(yīng)達(dá)到一定時(shí)間時(shí),?；a(chǎn)率開(kāi)始下降,長(zhǎng)時(shí)間的加熱,也會(huì)促使產(chǎn)物分解或分子間的聚合,從而使產(chǎn)率降低,因此乙酰水楊酸的合成,反應(yīng)時(shí)間以30min較為適合。3.5反應(yīng)物摩爾比對(duì)收率的影響反應(yīng)條件:反應(yīng)時(shí)間為30min,反應(yīng)溫度為70℃,催化劑硫酸鋁鉀的用量為0.6g考察水楊酸與乙酸酐物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。由圖5可見(jiàn),隨著乙酸酐用量的加大,酰化反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高,當(dāng)反應(yīng)摩爾比為12.0時(shí),?；a(chǎn)率達(dá)到最大值,再增加乙酸酐的用量,收率反而有下降的趨勢(shì)。是因?yàn)楫?dāng)水楊酸與乙酸酐摩爾比11.0時(shí)加熱后,反應(yīng)體系仍未溶解,為渾濁固體,反應(yīng)難以進(jìn)行,當(dāng)酸酐過(guò)多時(shí),由于產(chǎn)品會(huì)部分溶解于酸酐中,產(chǎn)率下降,且浪費(fèi)原料。所以反應(yīng)物的摩爾比應(yīng)為12.0時(shí)較適合。4反應(yīng)條件優(yōu)化以水楊酸和乙酸酐為原料,以硫酸鋁鉀作催化劑可以方便的合成乙酰水楊酸,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑用量、水楊酸與乙酸酐的比例等