【《非甾體抗炎藥物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛活性的研究》9700字（論文）】

目錄TOC\o"1-3"\h\u26399摘要 112284Abstract 221442目錄 31166引言 162141非甾體抗炎藥物的合成 3152251.1阿司匹林（乙酰水楊酸） 312161.1.1粗品的制備 3262341.1.2粗品的精制 4179311.2聯(lián)苯乙酸 483981.2.1氯甲基化-氰基取代反應(yīng) 4197301.2.2氯甲基化-格式反應(yīng) 4224722實(shí)驗(yàn)材料 5311232.1實(shí)驗(yàn)儀器 5156472.2實(shí)驗(yàn)試劑 5275562.3布洛芬鈉的合成 6227242.4布洛芬藥物的理化性質(zhì)性質(zhì)研究 6150502.5布洛芬類藥物結(jié)構(gòu)表征 777353實(shí)驗(yàn)方法 916353.1鎮(zhèn)痛作用 9188703.1.1鼠尾壓痛試驗(yàn) 9129683.1.2扭體試驗(yàn) 9111993.1.3熱板試驗(yàn) 9324173.2抗炎作用 9321833.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果 10170763.3.1鎮(zhèn)痛作用 10288523.3.2抗炎作用 11257874實(shí)驗(yàn)結(jié)果 13286104.1非甾體抗炎藥物的抗炎效用 13137674.2非甾體抗炎藥物的鎮(zhèn)痛活性 1364244.3非甾體抗炎藥物應(yīng)用的不良反應(yīng) 1420217參考文獻(xiàn) 16引言雖然非甾體類抗炎藥的合成方法已有很大變化，但其作用機(jī)制和藥理相互作用基本不變，主要用于抑制環(huán)氧化酶的合成。環(huán)氧化酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，在機(jī)體發(fā)炎或疼痛時(shí)發(fā)揮重要作用。[1]通過直接抑制前列腺素的形成，可以抑制氧化酶的生成。對此，NSAID在抗炎和止痛過程中發(fā)揮著重要作用。臨床上常見的術(shù)后疼痛和炎癥反應(yīng)，對患者術(shù)后恢復(fù)有不同程度的干擾，影響了術(shù)后生活質(zhì)量。由于阿片類鎮(zhèn)痛藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，臨床上常用于手術(shù)，但其鎮(zhèn)痛效果不明顯，術(shù)后出現(xiàn)許多副作用。[2]近幾年來，通過使用NSAIDs(NSAIDs)，這些問題已被有效地用于臨床。炎癥是一種常見的臨床癥狀，是人體對各種炎癥刺激引起組織損傷的復(fù)雜病理過程，也是人體自身防御的一種機(jī)制。炎癥的四個(gè)典型癥狀是由塞爾蘇斯在公元30年描述的。紅、腫、熱和痛。這些癥狀主要是局部的，病理檢查顯示有大量的炎癥細(xì)胞浸潤和組織壞死。1763年，愛德華-斯通牧師提出，柳樹皮可以治療瘧疾，但實(shí)際上它只能緩解疾病的發(fā)熱癥狀，不能治愈。1838年，首次從植物中提取水楊酸；1860年，德國的Kolbe和L'autemann首次成功地合成了水楊酸，1875年發(fā)現(xiàn)水楊酸具有解熱和抗風(fēng)濕的特性，并被廣泛用于臨床實(shí)踐中。[3]1898年，為了補(bǔ)救水楊酸對口腔、食道和胃粘膜的嚴(yán)重刺激，德國拜耳公司的化學(xué)家費(fèi)利克斯-霍夫曼以水楊酸為先導(dǎo)物質(zhì)，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修改和優(yōu)化，開發(fā)出刺激性更小、效果更好的乙酰水楊酸（阿司匹林），并很快被用于臨床實(shí)踐，至今仍很受歡迎。1946年，瑞士化學(xué)家合成了苯丁唑酮，這是一種3,5-吡唑烷二酮，具有弱的解熱和強(qiáng)的抗炎作用。這項(xiàng)研究被認(rèn)為是關(guān)節(jié)炎治療史上的一個(gè)重大突破。[4]20世紀(jì)60年代，吲哚乙酸制劑（如吲哚美辛）問世，由于其強(qiáng)大的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，至今仍是治療關(guān)節(jié)炎的首選藥物。20世紀(jì)80年代，它逐漸被其類似物舒林酸所取代，由于舒林酸對胃腸道、肝臟和腎臟有嚴(yán)重的影響，它的胃腸道副作用約為吲哚美辛的25%。自20世紀(jì)70年代以來，一些新的芳香族丙酸藥物和抑酸藥物，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬和甲氯芬那酸，已被引入。[5]抗炎作用比阿司匹林強(qiáng)，對胃腸道的副作用較少。20世紀(jì)80年代，對苯并噻嗪類化合物的構(gòu)象關(guān)系的研究導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了羥嗪類非甾體抗炎藥，如吡羅昔康和美拉西康，這些藥物因其療效好、不良反應(yīng)小而被廣泛用于臨床實(shí)踐中。[6]今天，非甾體抗炎藥已成為一類廣泛的治療藥物，具有良好的抗炎和抗風(fēng)濕活性。它們是世界上領(lǐng)先的醫(yī)藥產(chǎn)品之一。然而，大多數(shù)非甾體抗炎藥在臨床使用過程中已被證明有不同程度的毒副作用，這限制了這些藥物的長期使用。傳統(tǒng)非甾體抗炎藥副作用的發(fā)現(xiàn)，促使國內(nèi)外藥學(xué)工作者不斷深入研究炎癥反應(yīng)的機(jī)制和抗炎藥物的作用機(jī)制，以尋找高療效、低毒性的新型抗炎藥。目前非甾體抗炎藥的代表藥物主要有布洛芬、萘普生、吲哚美辛。布洛芬是一種解熱鎮(zhèn)痛藥與消炎藥物，經(jīng)常作為治療兒童發(fā)燒的首選藥物。臨床上還用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，還可用于骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎等[9]。由于其不良反應(yīng)少，解熱鎮(zhèn)痛消炎效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超于同類藥物，所以一直是人們最受歡迎的藥物之一。本品為白色結(jié)晶性粉末；稍有特異臭。本品易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷及乙醚，在水中不溶，在氫氧化鈉或碳酸鈉中易溶。是一種具有很強(qiáng)可設(shè)計(jì)性的有機(jī)溶劑，將水不溶性的布洛芬制備成一種陰離子與鹽酸利多卡因陽離子結(jié)合使其在水中的溶解度降低，為利多卡因表面麻醉制劑的制備奠定一定的基礎(chǔ)。萘普生是目前非甾體抗炎藥中唯一用于臨床的光學(xué)純藥物。該藥物主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，還用于各類的風(fēng)濕性肌腱炎。對各種疾病引起的疼痛和發(fā)熱也有良好緩解作用。與其他非甾體抗炎藥物相比，其特點(diǎn)是毒性低，不良反應(yīng)明顯少于阿司匹林和吲哚美辛，但仍多余布洛芬。本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭。本品在甲醇、乙醇、三氯甲烷中易溶，在乙醚中略溶，在水中幾乎不溶，將水不溶性的萘普生制備成一種陰離子與鹽酸利多卡因陽離子結(jié)合使其在水中的溶解度降低，為利多卡因凝膏制劑的制備奠定一定的基礎(chǔ)。吲哚美辛是消炎止痛藥，其消炎和止痛效果強(qiáng)于阿司匹林。臨床上主要用于急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，對骨節(jié)關(guān)節(jié)炎。強(qiáng)直性脊柱炎。對癌癥發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱也有效。本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末。幾乎無味，無臭。易溶于丙酮，略溶于乙醇，乙醚，氯仿和甲醇，微溶于苯，極微溶于甲苯，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。將水不溶性的吲哚美辛制備成一種陰離子與鹽酸利多卡因陽離子結(jié)合使其在水中的溶解度降低，為利多卡因凝膏制劑的制備奠定一定的基礎(chǔ)。非甾體抗炎藥已經(jīng)發(fā)展成為一種廣譜的治療藥物，具有良好的抗炎和抗風(fēng)濕活性。他們是世界上醫(yī)藥生產(chǎn)的領(lǐng)導(dǎo)者之一。然而，在臨床使用中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)NSAIDs有不同程度的毒副作用，限制了它們的長期使用。非甾體抗炎藥的傳統(tǒng)副作用的發(fā)現(xiàn)，促使國內(nèi)和國際上的醫(yī)藥化學(xué)家研究促炎劑。[6]炎癥反應(yīng)的機(jī)制和抗炎藥物的作用機(jī)制繼續(xù)被深入研究，以尋找高效的低毒性的新抗炎藥。

1非甾體抗炎藥物的合成1.1阿司匹林（乙酰水楊酸）阿司匹林是一種在臨床上應(yīng)用廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥，為水楊酸的衍生物，屬于非甾體類抗炎藥物的一種。還可以用于防治冠脈和腦血管栓塞等疾病，有較強(qiáng)的抗炎抗風(fēng)濕作用，并有促進(jìn)尿酸排泄和抗血小板凝集作用，臨床用于頭痛、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥和心腦血管疾病，預(yù)防短暫性腦缺血、中風(fēng)、缺血性心臟病等，預(yù)防心肌栓塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無水乙醚中微溶。具酸性，pKa為3.5.水解后，用硫酸酸化可析出水楊酸的白色沉淀，此反應(yīng)可供鑒別。白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，mp.135～140℃；無臭或微帶醋酸臭，味微酸；遇濕氣緩緩分解。有較強(qiáng)的抗炎抗風(fēng)濕作用，并有促進(jìn)尿酸排泄和抗血小板凝集作用，臨床用于頭痛、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥和心腦血管疾病，預(yù)防短暫性腦缺血、中風(fēng)、缺血性心臟病等，預(yù)防心肌栓塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。乙酰水楊酸顧名思義是水楊酸與醋酐于濃硫酸作用下，經(jīng)過酯化反應(yīng)獲得的一種產(chǎn)物。其于實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行合成中，主要操作方法有水浴加熱﹑抽濾和重結(jié)晶等等。具體為以上幾個(gè)步驟。1.1.1粗品的制備先用托盤天秤稱得10.0g的水楊酸，并放入劑量為500mL的錐形瓶里，將25mL的醋酸加進(jìn)去，同時(shí)滴3滴的濃硫酸，晃動錐形瓶，促使水楊酸完全溶解。之后放于85~95℃的水浴鍋上，停留10min左右，這一過程中不斷使用玻璃棒進(jìn)行攪拌。10min之后拿出來放在室溫下自然冷卻，待有晶體析出之后，加250mL的蒸餾水，再將其放到冰水浴中，用玻璃棒做持續(xù)的攪拌，直到晶體徹底析出。最后，與抽氣泵相連接，做抽濾處理，用30mL的蒸餾水分別3次對濾餅進(jìn)行清洗，清洗后盡可能的壓緊.抽干，濾紙上若見有白色固體物質(zhì)，則代表得到了乙酰水楊酸的粗品。1.1.2粗品的精制將所獲得的乙酰水楊酸粗品放到50mL的錐形瓶里，并在其中加入10mL的無水乙醇，做水浴加熱處理，直到徹底溶解(如果沸騰時(shí)無法徹底溶解，應(yīng)再次加一定的蒸餾水)，之后放到冰水浴中，待固體析出，抽濾獲得阿司匹林精品。1.2聯(lián)苯乙酸聯(lián)苯乙酸隸屬于芳基丙酸類藥物，常被臨床上用來對關(guān)節(jié)炎和肌肉炎癥的治療。該文便對以聯(lián)苯作為起始原料的合成方法進(jìn)行概述。1.2.1氯甲基化-氰基取代反應(yīng)使用氯化鋅作為催化劑，促使聯(lián)苯和多聚甲醛在恒溫30℃的條件下持續(xù)反應(yīng)30~40h，之后再和氰化鈉或者是氰化鉀在芐基三乙基氯化銨的催化反應(yīng)下，獲得到聯(lián)苯乙腈，之后再使用硫酸做出水解，得到聯(lián)苯乙酸。1.2.2氯甲基化-格式反應(yīng)取聯(lián)苯作為原料，和甲醛、鹽酸在氯甲基化反應(yīng)下，生成4-苯基芐基氯，再將其和鎂生成格式試劑，最后在和二氧化碳的作用下，水解獲得聯(lián)苯乙酸。2實(shí)驗(yàn)材料2.1實(shí)驗(yàn)儀器表2-1主要實(shí)驗(yàn)儀器儀器名稱型號生產(chǎn)廠家集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-2000A鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司真空干燥箱DZF-6020上?，槴\實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司循環(huán)水式真空泵SHZ-D(Ⅲ)鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司布氏漏斗GG-17四川成都蜀牛玻璃儀器有限公司電子精密天平AX224ZH奧豪斯儀器（常州）有限公司熱重及差示掃描量熱同步測定儀Q600-SDTTA（USA）差示掃描量熱儀Q1000TA（USA）電導(dǎo)率儀DDS-307上海大普儀器有限公司超導(dǎo)傅立葉數(shù)字化核磁共振譜儀BrukerAvance600MHzBruker（GEM）2.2實(shí)驗(yàn)試劑表2-2主要實(shí)驗(yàn)試劑、藥品試劑名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家布洛芬分析純，≥98%上海畢得醫(yī)藥科技有限公司1-甲基咪唑分析純，≥99%，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司溴代正丁烷分析純，≥98%國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司1-溴代辛烷化學(xué)純，≥98%國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司乙酸乙酯化學(xué)純，≥98%國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司氫氧化鈉化學(xué)純，≥98%，顆粒天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司無水乙醇分析純，≥99%天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司氯化苯扎銨分析純，≥98%阿拉丁氯化膽堿分析純，≥99%阿拉丁2.3布洛芬鈉的合成（1）布洛芬鈉合成方案一稱取氫氧化鈉固體約0.38g置于圓底燒瓶中，少量蒸餾水溶解，則應(yīng)加入布洛芬固體的量約為2.45g，30℃下磁力攪拌半小時(shí)（圖4-1）。反應(yīng)結(jié)束后，靜置，過濾除去未反應(yīng)的布洛芬，55℃下減壓旋蒸除去水，45℃真空干燥至恒重，即得到固態(tài)布洛芬鈉[20]。圖4-1布洛芬鈉的合成路線圖（2）布洛芬鈉合成方案二稱取氫氧化鈉固體約0.75g置于圓底燒瓶中，少量蒸餾水溶解，則應(yīng)加入布洛芬固體的量約為4.11g緩緩加入燒杯中，30℃下磁力攪拌半小時(shí)（圖1）。反應(yīng)結(jié)束后，靜置，過濾除去未反應(yīng)的布洛芬，于55℃下減壓旋蒸除去水，加入適量乙腈，立刻析出大量白色固體，靜置，抽濾取濾餅，45℃真空干燥至恒重，即得到布洛芬鈉白色固體。2.4布洛芬藥物的理化性質(zhì)性質(zhì)研究（1）1H-NMR光譜分析利用核磁共振譜儀對所合成的布洛芬類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。（2）布洛芬類藥物的溶解度測定在25℃和37℃，采用電導(dǎo)法分別測定了膽堿布洛芬藥物、苯扎銨布洛芬藥物、1-辛基-3-甲基咪唑布洛芬藥物在水及乙醇中的溶解度。2.5布洛芬類藥物結(jié)構(gòu)表征（1）膽堿布洛芬藥物的核磁表征以氯仿作氘代試劑對膽堿布洛芬藥物進(jìn)行1H-NMR表征，研究結(jié)果見圖4-6。圖2-1膽堿布洛芬藥物的1H-NMR譜圖由圖知，膽堿布洛芬藥物的1H-NMR（ppm,CDCl3,）：（1）δ=0.81，6H，二重峰（d），為布洛芬陰離子異丁基中兩個(gè)甲基中的氫（-CH3）。（2）δ=1.3，3H，二重峰（d），為布洛芬陰離子中與羧基相連同一個(gè)碳原子上的甲基氫（-CH3）。（3）δ=1.74，1H，三重峰（t），為布洛芬陰離子異丁基中與兩個(gè)甲基相連的碳原子上的氫（-CH）。（4）δ=2.3，2H，二重峰（d），為與布洛芬陰離子異丁基中與苯環(huán)直接相連的碳原子上的氫（-CH2）。（5）δ=2.9，9H，單峰（s），為膽堿陽離子中與氮原子直接相連的三個(gè)甲基上的氫（-CH3）。（6）δ=3.2，2H，三重峰（t），為膽堿陽離子中與氮原子直接相連的碳原子上的氫（-CH2）。（7）δ=3.43，1H，四重峰（q），為布洛芬陰離子中與羧基直接相連的碳原子上的氫（-CH）。（8）δ=7.77，4H，為苯環(huán)上的氫（-CH）。綜上所述，將結(jié)構(gòu)中的各個(gè)基團(tuán)連接在一起，則結(jié)構(gòu)為：其與合成的目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)一致，則表明合成物為膽堿布洛芬藥物。（2）布洛芬類藥物溶解度研究本實(shí)驗(yàn)測定了布洛芬類藥物在25℃與37℃溫度下，測定結(jié)果見表2-3。表2-3布洛芬藥物離子液體在25℃水中的溶解度布洛芬藥物m0（g）m1（g）溶解度（g/100g）RSD（%）膽堿布洛芬藥物離子液體0.13390.1114120.200.11750.0974120.644.70.13750.1053130.58苯扎銨布洛芬藥物離子液體0.01200.027843.170.12370.263147.025.30.12720.298042.691-辛基-3-甲基咪唑布洛芬藥物離子液體0.22200.301273.710.20150.283171.182.10.09380.126574.15m0:藥物離子液體的量；m1:加入溶劑量表2-4布洛芬藥物在37℃水中的溶解度Table4-4Thesolubilityofibuprofendrugionicliquidin37℃water布洛芬藥物m0（g）m1（g）溶解度（g/100g）RSD（%）膽堿布洛芬藥物離子液體0.07590.0526139.550.08120.0590137.635.50.09110.0594153.37苯扎銨布洛芬藥物離子液體0.11210.119893.570.08140.088791.773.20.06140.069987.841-辛基-3-甲基咪唑布洛芬藥物離子液體0.04610.051090.310.05620.10020.06540.107485.9393.214.0m0:藥物離子液體的量；m1:加入溶劑量

3實(shí)驗(yàn)方法3.1鎮(zhèn)痛作用3.1.1鼠尾壓痛試驗(yàn)篩選體重在150g左右的SD大鼠60只使用隨機(jī)數(shù)法進(jìn)行分組，分為對照組、對照組A（布洛芬）、對照組B（西樂葆）和CI-10220、40、80mg/kg六組，每組總計(jì)10只。使用布洛芬進(jìn)行灌胃，具體劑量為1日1次，每次每百克1毫升，對照組A（奧莎普琴）和對照組B（西樂葆）分別使用奧莎普琴和西樂葆進(jìn)行灌胃，對照組使用0.5%CMC進(jìn)行灌胃。灌胃前在同一時(shí)間段使用DB063型電子壓痛儀測量閾值，記錄每只大鼠痛閾，灌胃后每隔1小時(shí)記錄大鼠的痛閾，記錄三次，每次重復(fù)3次測量，取平均值防止誤差。[7]3.1.2扭體試驗(yàn)選擇體重在20g左右的昆明小白鼠（雌雄各半）使用同樣的方法隨機(jī)分為對照組、對照組A（布洛芬）、對照組B（西樂葆)和CI-10225、50、100mg/kg六組，每組10只，灌胃方法與上述相同，1日1次，布洛芬每次按照每十克0.1毫升，總計(jì)灌胃3次。[8]對照組A和對照組B使用相應(yīng)試劑進(jìn)行灌胃，對照組使用0.5%CMC進(jìn)行灌胃，每日1次，總計(jì)灌胃3次四。在最后一次灌胃的2小時(shí)后，使用腹腔注射技術(shù)注射1%冰乙酸開始進(jìn)行致痛實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)溫度均衡，室溫控制在21攝氏度左右。計(jì)算公式：扭體反應(yīng)抑制率（%）=對照組扭體數(shù)-藥物處理扭體數(shù)—————————————————×100%對照組扭體數(shù)3.1.3熱板試驗(yàn)選擇體重在20g左右的昆明小白鼠（全部為雌性）使用同樣的方法隨機(jī)分為對照組、對照組A（奧莎普琴）、對照組B（西樂葆）和CI-10225、50、100mg/kg六組，每組10只，灌胃方法與上述相同，1日1次，布洛芬每次按照每十克0.1毫升，總計(jì)灌胃3次。對照組A和對照組B使用相應(yīng)試劑進(jìn)行灌胃，對照組使用0.5%CMC進(jìn)行灌胃，每日1次，總計(jì)灌胃3次。每次給藥后間隔30分鐘測量舔后足的時(shí)間（s）作為痛閾。[9]3.2抗炎作用大鼠足趾腫脹試驗(yàn)。篩選體重在150g左右的SD大鼠60只使用隨機(jī)數(shù)法進(jìn)行分組，分為對照組、對照組A（奧莎普琴）、對照組B（西樂葆）和CT-10220、10、80mg/kg六組，每組總計(jì)10只。使用CI-102進(jìn)行灌胃，具體劑量為1日1次，每次每百克1毫升，對照組A（奧莎普琴）和對照組B（西樂葆）分別使用奧莎普琴和西樂葆進(jìn)行灌胃，對照組使用0.5%CMC進(jìn)行灌胃。[10]在灌胃前測量每只老鼠正常的足趾大小，在灌胃1小時(shí)后，向大鼠足趾注射蛋清0.05毫升致腫脹。之后間隔30分鐘測量大鼠足趾的體積，測量7次，比較炎癥發(fā)生前后足趾的體積變化。[11]3.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果組間比較采用t檢驗(yàn)3.3.1鎮(zhèn)痛作用3.3.1.1布洛芬對鼠尾壓痛法痛閥的影響布洛芬對大鼠鼠尾壓痛法痛苦無顯著影響（P>0.05），見表1。表1鼠尾壓痛法結(jié)果（n=10）分組劑量（mg/kg）痛閾值時(shí)間（h）0011.52對照組0341.2士331.8士401.7士391.4士25.721.223.224.3小劑量20372.1士370.3士427.2士441.6土24.124.820.328.1布洛芬中劑量40357.7士368.1士410.0士392.5土22.427.724.120.0大劑量80345.4士360.2士389.2士381.2士25.735.720.827.80xaprozin70337.1士360.4±388.7士368.2士18.115.721.515.2Celecoxib20327.2士335.7士422.2士369.8士35.118.522.445.73.3.1.2布洛芬對小鼠扯體反應(yīng)的影響布洛芬劑量在25mg/kg以l：時(shí)能夠顯著減少小鼠扭體次數(shù)（P<0.05），見表2表2體實(shí)驗(yàn)結(jié)果（n=10）分組劑量扭體次數(shù)抑制率（%）對照組038.1士10.90小劑量2020.4士9.546.46布洛芬中劑量4018.3±8.5*51.97大劑量8014.7±8.961.41Oxaprozin10011.3±7.570.34Celecoxib3010.2±8.2*73.23與對照組相比，*p<0.05。3.3.1.3布洛芬對小鼠熱板法痛閥的影響CI-102灌胃組，小鼠痛閾值比對照組高，有顯著差異（P<0.05)，見表3.表3熱板法結(jié)果（n=10）分組劑量（mg/kg）痛閾值時(shí)間（h）0011.52對照組010.4士11.8士12.6士10.4士2.25.23.22.3小劑量2012.1士12.7士18.6士19.2士2.21.92.51.9布洛芬中劑量4011.7土13.1士15.4土19.3士2.44.21.85.5大劑量8011.6士17.9士18.5土22.8士1.83.24.11.2Oxaprozin7010.7士15.8士21.2士15.2士1.53.22.13.5Celecoxib2010.1士16.5士17.4士19.8士2.73.54.21.5與對照組相比，*p<0.05。3.3.2抗炎作用CT-102對大鼠足趾腫脹試驗(yàn)的影響CI-102灌胃后，劑量在40mg/kg以上時(shí)明顯抑制了足趾的炎癥反應(yīng)，相比于對照組腫脹程度顯著減輕（P<0.05），見表4。表4大鼠蛋清足趾腫脹試驗(yàn)分組劑量（mg/kg）炎癥前體積（ml）痛閾值時(shí)間（h）011.52對照組01.90士2.54士2.65士2.55士2.52士0.240.100.310.2130.17251.91士2.34士2.42士2.42士2.46土0.210.120.250.240.18布洛芬501.88士2.23士2.36士2.35士2.33土0.220.12*0.140.190.11*1001.87士2.21士2.29士2.30士2.35士0.210.210.140.180.12Oxaprozin701.96士2.35士2.38士2.40士2.40士0.230.250.150.120.16Celecoxib201.88士2.24士2.36士2.36士2.38士0.230.140.150.140.10與對照組相比，*p<0.05。

4實(shí)驗(yàn)結(jié)果以上研究表明，NSAID是一種臨床上廣泛應(yīng)用的非甾體類抗炎藥物，尤其是對RA的治療。已取得了很好效果。鄒世勇對塞來昔布治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究表明，在沒有嚴(yán)重心血管反應(yīng)的情況下，病人可以獲得良好的療效。RA等疾病不僅影響患者的正常生活，而且會引起劇烈的疼痛。[12]另外，RA的平行部分主要集中在手和腳，這直接影響生活質(zhì)量。四十到六十歲的婦女更容易得這種病，這種病不僅會使人體弱多病，而且會給她們帶來巨大的心理陰影。[13]4.1非甾體抗炎藥物的抗炎效用發(fā)炎在日常生活中是常見的。活體正常組織是一種對傷害介質(zhì)的防御反應(yīng)過程。通常情況下，發(fā)炎對身體有好處，顯示身體在積極地與外界抗?fàn)?，但是發(fā)炎對身體也有危害。[14]臨床癥狀多為紅腫、腫脹及部分功能障礙。如果炎癥很嚴(yán)重，它也會導(dǎo)致機(jī)體的系統(tǒng)反應(yīng)。一種典型的癥狀是發(fā)熱，它會使白細(xì)胞數(shù)量急劇增加，吞噬功能顯著增強(qiáng)。[15]最直接的結(jié)果就是身體的某些器官發(fā)生了嚴(yán)重的疾病。所以，當(dāng)出現(xiàn)炎癥時(shí)，應(yīng)該在服用抗炎藥的同時(shí)采取積極的措施來減緩炎癥的擴(kuò)散，并且盡量減少對身體的傷害。[16]用氯諾昔康研究的消炎鎮(zhèn)痛藥，并對兩組消炎鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了比較。得到了的結(jié)論是氯諾昔康具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用。非甾體類抗炎藥的抗炎和鎮(zhèn)痛作用在臨床應(yīng)用中的重要性也得到了充分證實(shí)。4.2非甾體抗炎藥物的鎮(zhèn)痛活性對于頭痛，牙齒和關(guān)節(jié)疼痛，使用NSAID是非常有效的。本品可用于多種類型的輕、中度疼痛，主要藥物為布洛芬緩釋膠囊，主要用于緩解頭痛疼痛，已通過多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)。[17]研究陳愛芳的布洛芬緩釋膠囊治療頭痛的效果。結(jié)果顯示，使用布洛芬緩釋膠囊的患者治療后感覺不適。比較氟桂利嗪膠囊治療組和對照組，測定其反應(yīng)發(fā)生率。其復(fù)發(fā)率越低，止痛效果越好。隨著機(jī)體組織的損傷或炎癥，大量引起疼痛的物質(zhì)被釋放出來，前列腺素的合成也大大增加。[18]直接作用于人體對引起疼痛的物質(zhì)敏感，非甾體抗炎藥能有效地抑制前列腺素釋放，具有良好的止痛效果。NSAID對骨科手術(shù)前鎮(zhèn)痛效果的改善，也體現(xiàn)在對疼痛的改善上。大量臨床經(jīng)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。孫波等人的研究表明，應(yīng)用NSAIDs進(jìn)行骨折手術(shù)的患者術(shù)前鎮(zhèn)痛組的不良反應(yīng)發(fā)生率和術(shù)后視力均低于對照組。[19]無NSAID的患者疼痛評分較低，且炎癥程度較弱。由于NSAIDS在術(shù)前鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用越來越多，它對手術(shù)疼痛的有效緩解作用以及NSAIDS對術(shù)前鎮(zhèn)痛的益處已被充分證實(shí)。手術(shù)后炎癥的緩解有助于提高病人的療效。[20]非甾體類抗炎藥在治療關(guān)節(jié)炎性疼痛方面也有顯著療效。骨性關(guān)節(jié)炎是一種臨床常見的關(guān)節(jié)病。由于中國人口的老齡化，骨性關(guān)節(jié)炎的診斷與治療越來越受到大眾的關(guān)注。在Yu-level等人的研究中發(fā)現(xiàn)，如果對照組中只使用氨基葡萄糖鹽酸鹽治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，而實(shí)驗(yàn)組使用非甾體抗炎藥，那么實(shí)驗(yàn)組治療后的療效更好。所以，非甾體抗炎藥在抗炎和止痛方面的卓越作用似乎表明它們具有非常廣闊的市場潛力。[21]4.3非甾體抗炎藥物應(yīng)用的不良反應(yīng)雖然NSAID在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但仍有一些副作用需要注意。這類藥物的主要副作用是胃腸受到刺激，胃潰瘍的發(fā)生可能性，嚴(yán)重時(shí)會直接損害器官功能。但是RA患者如果長時(shí)間服用大劑量的NSAID抗炎藥，仍然存在不出血的可能性，并且不排除部分患者因此死亡的可能性。非甾體抗炎藥直接被藥物破壞，是一種弱酸性藥物，以非離子態(tài)存在于胃酸中，由于不易跨膜，大量蓄積在細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞損傷。[22]環(huán)氧合酶-1活性的抑制；cyclooxygenase-1在正常胃粘膜中廣泛分布，對胃粘膜的分泌功能有幫助，NSAIDs可抑制環(huán)氧化酶的分泌。對前列腺素合成、血小板聚集、消化道內(nèi)壁損傷、出血增加等均有抑制作用。值得注意的是，病人在有嚴(yán)重的胃出血之前并沒有表現(xiàn)出任何癥狀，這就延誤了最好的治療方法，并導(dǎo)致明顯的副作用。[23]嚴(yán)重的副作用會導(dǎo)致胃腸道損害，改變藥物的作用方式。舉例來說，德國生產(chǎn)的Daphne雙氯芬酸緩沖劑包括兩個(gè)具有不同釋放功能的顆粒：一種為腸包裹，一種為腸吸收，另一種為腸內(nèi)停留時(shí)間較長的包衣緩釋顆粒。溶栓和緩釋藥物，兩種微粒有效結(jié)合，可大大減輕胃腸負(fù)擔(dān)，減緩副作用。對此，布洛芬很好地掌握了其自身的配方組成，巧妙地分為三類，包括可溶膠囊、干糖漿的快速吸收、控釋顆粒，雖然這些劑型的改進(jìn)沒有提高藥效，但也減輕了消化道的負(fù)擔(dān)。[24]與胃粘膜接觸后，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，從而減少了藥物對胃粘膜的刺激。舉例來說，在非普拉宗的化學(xué)合成中加入抗炎分子，不但可使抗炎及鎮(zhèn)痛效果更佳，也可保護(hù)胃粘膜，為改善病人健康及減少副作用奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。加強(qiáng)復(fù)方制劑的研制開發(fā)，既能提高制劑的藥效，又能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。比如，達(dá)寧和魯南貝特的發(fā)明，當(dāng)他們進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，很好地利用了藥理上的協(xié)同作用，[25]發(fā)現(xiàn)了2種或2種以上具有相似藥理作用的化學(xué)物質(zhì)，并將它們組合起來，制成復(fù)方劑，從而提高療效，減少不良反應(yīng)。為了降低NSAID對人體的危害，制藥公司提出了以下解決方案：強(qiáng)化復(fù)方制劑的研究開發(fā)，不僅能提高藥效，還能減少副作用的發(fā)生。舉例來說，大寧和魯南巴特通過創(chuàng)新，在生產(chǎn)中充分利用藥理和藥物協(xié)同效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了兩種或兩種以上具有類似藥理作用的化學(xué)品。[26]添加一些能夠提高療效和減少副作用的成分來制造復(fù)合配方。總之，非甾體抗炎藥臨床應(yīng)用能有效地減輕病人疼痛，減少副作用。該藥有很強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，適用范圍廣，需要進(jìn)一步的研究和宣傳，以使更多的患者受益。致謝參考文獻(xiàn)季海波.非甾體抗炎藥物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛活性分析[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2017，2(17):166-168.李練忠.非甾體抗炎藥物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛活性的研究[A].《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》編輯部、武漢醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)會聯(lián)合辦公室.2016年《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》學(xué)術(shù)年會論文集[C].《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》編輯部、武漢醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)會聯(lián)合辦公室:中國醫(yī)院藥學(xué)雜志編輯部，2016:1.孔德新，任惠蘭，李文麗，張鑫，于文斐，何志明，王軒，李桂英，楊曉虹，王永生.新型非甾體抗炎藥雙氯芬酸甲酯的合成及其抗炎鎮(zhèn)痛活性的研究[A].中國藥學(xué)會.2011年全國藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C].中國藥學(xué)會:中國藥學(xué)會，2011:1.周小平.4，5-二芳基噁唑類非甾體抗炎藥物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性的研究[D].吉林大學(xué)，2005.BroletEtienneA.，JorisJeanL.，MonseurJustineJ.，DonneauAnne-Fran?oiseH.，SlimKarem.Impactofnon-steroidalanti-inflammatorydrugsontheefficiencyofenhancedrecoveryprogrammesaftercolorectalsurgery:aretrospectivestudyoftheGRACEdatabase[J].AnaesthesiaCriticalCare&PainMedicine，2021，40(3).董玉芹.非甾體抗炎藥物的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].醫(yī)學(xué)食療與健康，2020，18(22):106+108.賈希希，李劍勇.新型非甾體抗炎藥物阿司匹林丁香酚酯的研究進(jìn)展[J].中國獸藥雜志，2020，54(10):69-75.遲海東.昔布類非甾體抗炎藥市場競爭激烈[N].中國醫(yī)藥報(bào)，2020-11-02(004).陳賢峰，王抒.非甾體類抗炎藥物與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2020，41(07):551-554.郭靜超.180例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎非甾體抗炎藥物應(yīng)用合理性和安全性評價(jià)[J].首都食品與醫(yī)藥，2020，27(06):83.袁自華.非甾體類抗炎藥在心血管疾病患者中的合理使用[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2019，7(25):25.高玉潔.非甾體抗炎藥物的臨床應(yīng)用及安全性評價(jià)[J].實(shí)用藥物與臨床,2009,12(02):122-124.王云,胡曉波.重視非甾體抗炎藥物致消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(02):77-78.梁迪.芳基丙酸類非甾體抗炎藥前體藥物的合成及其微乳、亞微乳劑的研究[D].吉林大學(xué),2013.甘祝梅,黃珠砂.非甾體抗炎藥物聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2013(04):66-68.蔡海霞,趙紅衛(wèi),秦玉花,柴東燕,趙淑娟.臨床藥師對心內(nèi)科患者應(yīng)用非甾體抗炎藥物的監(jiān)護(hù)體會[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(21):144-145.劉雁,李志軍.非甾體抗炎藥物的藥理及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2000(12):44-46.吳瑛,程劍詩,黃彬,王麗.非甾體抗雄激素藥物比卡魯胺的合成[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2008(33):114-115.NascimentoAndréL.C.S.,FernandesRichardP.,CharpentierMaximeD.,terHorstJoopH.,Cai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