利伐沙班預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞事件

利伐沙班預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的療效與安全性研究-

中國(guó)人群亞組分析楊慶銘代表RECORD2&RECORD3

中國(guó)研究協(xié)作小組（王巖、呂厚山、張洪、曾炳芳、楊慶銘、張明、王英振、何偉、徐衛(wèi)東、王坤正、陳統(tǒng)一）&3骨科大手術(shù)DVT預(yù)防低分子量肝素（LMWH)具有良好藥代學(xué)和藥效學(xué)性能對(duì)骨生理、骨修復(fù)有輕度負(fù)面影響骨質(zhì)疏松、成骨細(xì)胞抑制、出血傾向、依從性差維生素K拮抗劑（華法林）口服抗凝藥物(如華法林)的主要局限性需要頻繁監(jiān)測(cè)(需花費(fèi))需要數(shù)天達(dá)到有效劑量和數(shù)周達(dá)到穩(wěn)定劑量眾多藥物和食物之間的相互作用治療劑量(INR相關(guān))出現(xiàn)的顯著出血并發(fā)癥

不適宜作為術(shù)后血栓預(yù)防首選藥物Anselletal.,Chest2004;Hirshetal.,Chest2004新型口服抗凝制劑—Xa因子抑制劑Xa因子磷脂F(xiàn)Va–FXaCa2+內(nèi)源性通路外源性通路凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白直接X(jué)a抑制劑凝血酶原酶復(fù)合物開(kāi)始階段放大/瀑布階段血小板聚集血凝塊FXa利伐沙班:第一個(gè)直接X(jué)a因子抑制劑基于劑量范圍寬泛(每日總劑量:5–60mg)的II期臨床研究評(píng)估(N=2,857)，選擇10mgod作為利伐沙班RECORD研究項(xiàng)目的研究用藥方案口服、每天1次、一次一片

具有可預(yù)期的藥代和藥效學(xué)生物利用度高起效迅速固定劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室凝血參數(shù)Kubitzaetal.,2005;Turpieetal.,

2005;Erikssonetal.,

2006;2006;2007利伐沙班10mg

od雙側(cè)靜脈造影術(shù)RECORD2:研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn)擬行擇期全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的≥18歲患者Day65+5隨機(jī)手術(shù)隨訪

術(shù)前一晚術(shù)后6–8hrs術(shù)后6–8hrsDay1雙盲主要排除標(biāo)準(zhǔn)活動(dòng)性出血或出血高風(fēng)險(xiǎn)明顯肝臟疾病不能停止抗凝治療使用HIV-蛋白酶抑制劑Day36±4依諾肝素

40mgod10–14天口服安慰劑Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39療效終點(diǎn)主要所有VTE:所有DVT、非致死性PE和全因死亡（研究至第30–42天之內(nèi)）次要

重大VTE:近端DVT,非致死性PE和VTE相關(guān)死亡DVT:所有近端和遠(yuǎn)端癥狀性VTE所有終點(diǎn)由相關(guān)委員會(huì)進(jìn)行獨(dú)立地、盲態(tài)地評(píng)判Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39安全性終點(diǎn)主要大出血事件：從用第一劑雙盲研究藥物開(kāi)始至最后一劑藥物后2天

(‘治療中’)致命性出血、重要臟器出血或需再次手術(shù)血紅蛋白下降≥2g/dL或需輸血≥2單位的手術(shù)以外部位出血其他所有治療期間出血事件*非大出血事件*

出血性傷口合并癥*#心血管不良事件肝酶水平異常所有終點(diǎn)由相關(guān)委員會(huì)進(jìn)行獨(dú)立地、盲態(tài)地評(píng)價(jià);*直至最后一劑研究藥物后兩天;#

傷口血腫綜合癥和報(bào)告的手術(shù)部位出血Kakkaretal,

Lancet2008;372:31–39RECORD2:全球123中心（n=2509）丹麥6.9%澳大利亞,新西蘭,南非6.4%比利時(shí),葡萄牙8.8%愛(ài)沙尼亞,拉脫維亞5.4%中國(guó)13.0%加拿大5.1%印度,印尼,韓國(guó)6.9%哥倫比亞,8.3%立陶宛8.1%挪威4.5%秘魯5.5%瑞典9.3%美國(guó)3.1%英國(guó)8.7%Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–3911家中心，n=325主要療效終點(diǎn)

所有VTE(總體)所有VTE(中國(guó))發(fā)生率(%)發(fā)生率(%)RRR=79%

ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)

p<0.001RRR=94%

ARD=–12.3%

(–18.1,–6.3)

p<0.0019.3%2.0%13.1%0.8%

短期療程依諾肝素+安慰劑

81

/

869

延長(zhǎng)療程

利伐沙班

17

/

864

短期療程依諾肝素+安慰劑

16/122

延長(zhǎng)療程

利伐沙班

1

/121ARD(95%可信區(qū)間);mITT人群,n=1,733Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39BayerMedicalResearchReport-00323v1-4,2007ARD(95%可信區(qū)間);mITT人群,n=243次要療效終點(diǎn)重大VTE(總體)0246810

短期療程依諾肝素+安慰劑

49

/

9625.1%延長(zhǎng)療程

利伐沙班6

/

9610.6%RRR

=

88%ARD

=

–4.5%(–6.0,–3.0)p

<

0.001發(fā)生率(%)mITT人群,總體n=1,923,

中國(guó)n=266

0246810

短期療程依諾肝素+安慰劑

10/1327.6%延長(zhǎng)療程

利伐沙班

1/1340.8%發(fā)生率(%)重大VTE

(中國(guó))Kakkaretal.