流行病學-病例對照研究報告

...!.病例對照研究一、概述〔一〕根本原理

收集已經(jīng)確診的患有某特定疾病的一組病人作為病例組，以不患有該病但具有可比性的一組個體作為對照組，通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集研究對象既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比擬病例組與對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，發(fā)現(xiàn)因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學上的關(guān)聯(lián)。

這是一種回憶性的、由結(jié)果探索病因的研究方法，是在疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素的方法，是在某種程度上檢驗病因假說的一種研究方法。

〔二〕研究類型

1.病例與對照不匹配在設(shè)計所規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定數(shù)量的研究對象，一般對照數(shù)目應(yīng)等于或多于病例人數(shù)。

2.病例與對照匹配或稱配比，即要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進展比擬時排除匹配因素的干擾。

〔1〕頻數(shù)匹配要求對照組匹配的因素或特征所占的比例與病例組接近或一致。

〔2〕個體匹配以病例和對照個體為單位進展匹配。1：1匹配，為每一個病例配一名對照，還可以進展1：2、1：3、…、1：R匹配。

采用匹配的目的，首先在于提高研究效率，其次在于控制混雜因素的作用。同時也增加了選擇對照的難度，且容易匹配過頭。

用途

1.檢驗病因假設(shè)

2.疾病預(yù)后因素研究

3.治療效果研究

二、研究設(shè)計〔一〕確定研究人群

1.病例的選擇新發(fā)病例由于剛剛發(fā)病，提供的信息較為準確可靠。而現(xiàn)患病例易于摻入疾病遷延及存活的因素在。死亡病例那么主要由家屬或他人提供信息，準確性較差。因此，病例對照研究中優(yōu)選新發(fā)病例。

病例應(yīng)該是患同一種疾病的病人，且患病部位、病理學類型和診斷標準要有明確的限制，所有病人都應(yīng)符合嚴格的診斷標準。并且有暴露于某一危險因素的可能。

一般以社區(qū)來源的病例為優(yōu)，代表性較好，但實施難度較大。使用醫(yī)院來源的病例，可節(jié)省費用，容易獲得，合作好，信息較完整、準確，但容易發(fā)生選擇偏倚。

2.對照的選擇對照應(yīng)是產(chǎn)生病例的源人群的一個無偏樣本。

實際來源于①同一個或多個醫(yī)療機構(gòu)中診斷的其他病人；②病例的鄰居或同一居委會、住宅區(qū)未患研究疾病的個體；③社會團體人群中未患研究疾病的個體；④社區(qū)人口中未患研究疾病的個體；⑤病例的同胞、親戚、同學或同事等。

在醫(yī)療機構(gòu)中選擇對照時應(yīng)遵循以下原那么：①因與所研究的暴露因素有關(guān)的病種入院的病人不能作為對照。②對照應(yīng)由盡可能多的病種的病人組成，以防止因過多地代表某一類病人，而該病種恰與所研究疾病具有共同的危險因素，從而影響研究結(jié)果的真實性。

〔二〕確定樣本量

影響樣本量的因素：

〔1〕研究因素在對照組中的暴露率P0

〔2〕預(yù)期的該因素對疾病的效應(yīng)強度，即相對危險度RR或暴露的比值比OR的大小

〔3〕顯著性水平α

〔4〕把握度1-β

三、資料的整理與分析〔一〕根本整理模式

病例對照研究資料整理表暴露或特征疾病合計病例對照有

無a

cb

da+b=n1

c+d=n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t病例對照研究中表示疾病與暴露之間關(guān)聯(lián)強度的指標為比值比OR，也作比數(shù)比、優(yōu)勢比、穿插乘積比〕。

OR是指某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。

病例組的暴露比值為：

對照組的暴露比值為：

0R的含義與相對危險度類似，指暴露者的疾病危險性為非暴露者的多少倍。

OR＞1說明疾病的危險度因暴露而增加，暴露與疾病之間為“正〞關(guān)聯(lián)；OR＜1說明疾病的危險度因暴露而減少，暴露與疾病之間為“負〞關(guān)聯(lián)。

〔二〕不同類型資料的分析

1.不匹配〔成組〕不分層資料

〔1〕整理四格表形式口服避孕藥〔OC〕與心肌梗死〔MI〕關(guān)系病例對照合計服OC

未服0C39

11424

15463

268合計153178331〔2〕卡方檢驗：檢驗病例組與對照組兩組的暴露率有無統(tǒng)計學顯著性的差異。

χ20.01〔1〕=6.63，本例χ2=7.70＞6.63，那么P＜0.01。結(jié)論為拒絕無效假設(shè)，即兩組暴露率的差異有統(tǒng)計學意義。

〔3〕計算關(guān)聯(lián)強度0R

〔4〕計算0R的可信區(qū)間

可信區(qū)間中不包括1.0，即可認為該0R值在0.05〔95%CI〕或0.01〔99%CI〕水平上有統(tǒng)計學意義。

2.不匹配〔成組〕分層資料

〔1〕整理四格表形式按年齡分層的結(jié)果＜40歲≥40歲服OC未服0C合計服OC未服0C合計病例21〔a1〕

對照17〔c1〕26〔b1〕

59〔d1〕47〔m11〕

76〔m01〕18〔a2〕

7〔c2〕88〔b2〕

95〔d2〕106〔m12〕

102〔m02〕合計38〔n11〕85〔01〕123〔t1〕25〔n12〕183〔n02〕208〔t2〕〔2〕計算各層的OR

OR1=〔21×59〕／〔17×26〕=2.80

OR2=〔18×95〕／〔7×88〕=2.78

〔3〕各層0R的同質(zhì)性檢驗：當各層OR值接近時，說明資料是同質(zhì)的〔采用Woolf齊性檢驗〕。

〔4〕用Mantel-Haenszel法計算調(diào)整ORMH，χ2MH和0RMH的95%CI。ORMH=2.79，總的卡方值χ2MH=11.79，0RMH的95%CI的下限為1.55，上限為5.01。

由以上分析可以看出：經(jīng)分層調(diào)整后的0RMH為2.79，如不進展分層分析，那么OR值為2.20，說明由于年齡的作用，口服避孕藥與心肌梗死的關(guān)聯(lián)被歪曲，關(guān)聯(lián)強度趨向于1。

在這個例子中，年齡是口服避孕藥與心肌梗死關(guān)聯(lián)研究中的混雜因素。

3.1：1配對資料

〔1〕整理四格表形式外源性雌激素與子宮膜癌關(guān)系對照病例對子數(shù)有暴露史無暴露史有暴露史

無暴露史27〔a〕

29〔c〕3〔b〕

4〔d〕30〔a+b〕

33〔c+d〕對子數(shù)56〔a+c〕7〔b+d〕63〔t〕〔2〕卡方檢驗：用Memar公式計算

，

〔3〕計算0R

本例計算得OR=29/3=9.67

〔4〕計算0R的95%可信區(qū)間下限為3.54，上限為26.45，提示外源性雌激素是子宮膜癌危險因素。

〔三〕歸因分值

歸因分值〔AF〕即歸因危險度百分比〔AR%〕

指暴露人群某種疾病的發(fā)生中，由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例。

Ie為暴露組發(fā)病率，Io為非暴露組發(fā)病率。在病例對照研究中一般不能獲得發(fā)病率，只能獲得0R。

人群歸因分值記為AFp，也稱人群歸因危險度百分比〔PAR%〕

Ip為總?cè)巳喊l(fā)病率，Io為非暴露組發(fā)病率，Pe為人群的暴露率〔或以對照組的暴露代替〕。AFp反映暴露對人群發(fā)病的影響，表示總?cè)巳褐心撤N疾病的發(fā)病，由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例。

〔四〕成效

可以解釋為拒絕無效假設(shè)的能力，即當無效假設(shè)不成立時，該假設(shè)被拒絕的概率。一般認為，一項研究的成效應(yīng)在80%以上。

四、常見偏倚及其控制〔一〕選擇偏倚

1.入院率偏倚，也稱Berkson偏倚。利用醫(yī)院病人作為病例和對照時，由于對照是醫(yī)院的某一局部病人，又由于病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例，因為病人對醫(yī)院及醫(yī)院對病人雙方都有選擇性，所以兩組均不是隨機樣本?？刂疲罕M量隨機選擇研究對象或在多個醫(yī)院選擇。

2.現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚又稱奈曼偏倚。如果調(diào)查對象選自現(xiàn)患病例，很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而高估了某些暴露因素的病因作用。

現(xiàn)患病例改變了生活習慣，從而降低了某個危險因素的水平，或被調(diào)查時夸張或縮小了病前生活習慣上的某些特征，導(dǎo)致某一因素與疾病的關(guān)聯(lián)誤差。

控制：選擇新發(fā)病例，可減少偏倚程度。

3.檢出癥候偏倚也稱暴露偏倚。病人常因某些與致病無關(guān)的病癥就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。

控制：收集的病例中同時包括早、中、晚期病人，那么檢出病例中此類暴露的比例會趨于正常。

4.時間效應(yīng)偏倚病例對照研究時，那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此而產(chǎn)生了結(jié)論的誤差。

控制：在調(diào)查中盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)，或開展觀察期充分長的縱向調(diào)查。

〔二〕信息偏倚

1.回憶偏倚

病例對照研究主要是調(diào)查研究對象既往的暴露情況，由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差。

充分利用客觀的記錄資料，以及選擇不易為人們所忘記的重要指標做調(diào)查，并重視問卷的提問方式和調(diào)查技巧，有助于減少回憶偏倚。

2.調(diào)查偏倚

調(diào)查偏倚可能來自于調(diào)查對象及調(diào)查者雙方。病例與對照的調(diào)查環(huán)境與條件不同，或者調(diào)查技術(shù)、調(diào)查質(zhì)量不高或過失，以及儀器設(shè)備的問題等均可產(chǎn)生調(diào)查偏倚。

控制：盡量采用客觀指征，選擇適宜的人選參加調(diào)查，認真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)，采取復(fù)查等方法做好質(zhì)量控制。

〔三〕混雜偏倚

當我們研究某個因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時，由于某個既與疾病有關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸張了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系。這種現(xiàn)象叫混雜，造成的偏倚叫混雜偏倚。在設(shè)計時利用限制的方法和配比的方法，資料分析階段采用分層分析或多因素分析模型處理，可適當控制混雜偏倚。

五、優(yōu)點與局限性

下表展示了傳統(tǒng)的病例對照研究與隊列研究的優(yōu)點和局限性比擬。

病例對照研究與隊列研究的優(yōu)點和局限性比擬病例對照研究隊列研究優(yōu)點1.特別適用于罕見病的研究，有時往往是罕見病病因研究的唯一選擇

2.相對更省力、省錢、省時間，并且較易于組織實施

3.不僅應(yīng)用于病因的探討，而且廣泛應(yīng)用于其他目的，如疫苗免疫學效果的考核及爆發(fā)調(diào)查等

4.可以同時研究多個因素與某種疾病的聯(lián)系，特別適合于探索性病因研究1.由于研究對象暴露資料的收集在結(jié)局發(fā)生之前，并且都是由研究者親自觀察得到的，所以資料可靠，一般不存在回憶偏倚

2.可以直接獲得暴露組和對照組人群的發(fā)病率或死亡率，可直接計算出RR和AR等反映疾病危險關(guān)聯(lián)的指標，可以充分而直接地分析暴露的病因作用

3.由于病因發(fā)生在前，疾病發(fā)生在后，因果現(xiàn)象發(fā)生的時間順序上合理，加之偏倚較少，又可直接計算各項測量疾病危險關(guān)聯(lián)的指標，故其檢驗病因假說的能力較強，一般可證實病因聯(lián)系

4.有助于了解人群疾病的自然史。有時還可能獲得多種預(yù)期以外的疾病的結(jié)局資料，分析一因與多種疾病的關(guān)系病例對照研究隊列研究局限性1.不適于研究人群中暴露比例很低的因素，因為需要很大的樣本量

2.選擇研究對象時，難以防止選擇偏倚

3.信息的真實性難以保證，暴露與疾病的時間先后常難以判斷。因此論證因果關(guān)系的能力沒有隊列研究強

4.獲取既往信息時，難以防止回憶偏倚

5.不能測定暴露組和非暴露組疾病的率。無法直接計算RR和AR等指標1.不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究，因為在這種情況下需要的研究對象數(shù)量太大，一般難以到達

2.由于隨訪時間較長，對象不易保持依從性，容易產(chǎn)生各種各樣的失訪偏倚。同時由于時間跨度太長，研究對象容易在研究過程中改變他們的態(tài)度

3.研究消耗的人力、物力、財力和時間較多，其組織與后勤工作亦相當艱巨

4.由于消耗太大，故對研究設(shè)計的要求更嚴密。在隨訪過程中，未知變量引入人群，或人群中變量的變化等，都可使結(jié)局受到影響，使資料的收集和分析復(fù)雜化【例題】以下哪一項不是病例對照研究的優(yōu)點

A.適用于研究罕見病

B.可在一次調(diào)查中調(diào)查多個危險因素

C.不需大樣本

D.可計算疾病的發(fā)病率

E.不僅適用于病因探討，還可用于多方面[答疑編號1]

【正確答案】D

【例題】夫妻不和的男外科大夫事故發(fā)生率較高，如果用病例對照研究來驗證此假設(shè)，適宜的對照為

A.未出事故的外科大夫之妻

B.夫妻和睦的不是外科大夫的男性

C.夫妻和睦的男外科大夫

D.不是外科大夫的男性

E.未出事故的男外科大夫[答疑編號2]

【正確答案】E

【例題】在一項病例對照研究中，計算出某研究因素的0R值95%可信區(qū)間為0.35～0.75，請問該因素可能為

A.混雜因素

B.危險因素

C.保護因素

D.無關(guān)因素

E.以上都不是[答疑編號3]

【正確答案】C

【例題】一項1：1配比病例對照研究，共調(diào)查240對，病例和對照均有某種暴露史60對，均無某種暴露史75對，病例有某種暴露史、對照無某種暴露史70對，對照有某種暴露史、病例無某種暴露史35對。其OR值為1：1配對病例對照研究資料整理表對照病例合計〔配比數(shù)、對子數(shù)〕有暴露史無暴露史有暴露史

無暴露史60〔a〕35〔b〕

75〔d〕a+b

c+d70〔c〕合計〔配比數(shù)〕a+cb+da+b+c+d=240A.1.8

B.1.3

C.0.5

D.0.9

E.2.0[答疑編號4]

【正確答案】E

【例題】病例對照研究的資料分析中〔分析整理表如下〕，要比擬的是暴露特征病例對照合計暴露

非暴露a