中醫(yī)藥治療耐藥細(xì)菌性肺部感染的研究進(jìn)展

中醫(yī)藥治療耐藥細(xì)菌性肺部感染的研究進(jìn)展

肺部感染是臨床上常見(jiàn)的感染疾病之一，可由原微生物和免疫損傷引起。細(xì)菌感染是最常見(jiàn)的原因。目前,隨著大量抗生素藥物的不合理使用,多種致病菌的耐藥株大量涌現(xiàn),并呈逐年上升趨勢(shì)。臨床最常見(jiàn)的耐藥菌為不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯桿菌。細(xì)菌耐藥性的增加,為肺部感染的治療帶來(lái)了極大困難,并增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái),中醫(yī)藥在肺部感染方面的抗菌作用已得到證實(shí),現(xiàn)就其對(duì)耐藥菌的作用方面介紹如下。1耐藥菌的選擇耐藥菌是在長(zhǎng)期的抗生素選擇之后出現(xiàn)的對(duì)相應(yīng)抗生素產(chǎn)生耐受能力的微生物。臨床抗生素長(zhǎng)期、大量不合理使用是導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生的主要原因。其中不恰當(dāng)?shù)目咕委熓菍?dǎo)致產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)細(xì)菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)出現(xiàn)的獨(dú)立因素。由耐藥菌引發(fā)的細(xì)菌性肺炎常可誘發(fā)敗血癥、休克和多臟器衰竭,或與病毒等其他病原體聯(lián)合感染導(dǎo)致死亡。經(jīng)抗生素選擇后的耐藥菌可產(chǎn)生靶基因突變,膜蛋白缺失,并通過(guò)質(zhì)粒傳遞等方式不斷變化自身的耐藥機(jī)制,如細(xì)菌靶結(jié)構(gòu)改變,細(xì)菌主動(dòng)控制藥物的內(nèi)流和外排,以及對(duì)抗生素滅活酶的產(chǎn)生等,從而加大治療難度。機(jī)體感染耐藥菌主要經(jīng)由以下幾種方式,即機(jī)體感染的病原體為耐藥細(xì)菌;機(jī)體初始感染非耐藥菌,不合理用藥誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性;二重感染時(shí),前期應(yīng)用的抗菌藥將耐藥菌選擇了出來(lái)。目前,西醫(yī)治療主要通過(guò)使用單一或聯(lián)合的抗生素治療,但其治療方案和臨床療效被動(dòng)地受抗生素更新?lián)Q代周期牽制,并且易誘發(fā)其他并發(fā)癥,增加醫(yī)療成本。美國(guó)每年約有250000人因耐藥細(xì)菌感染所致的菌血癥而入院,死亡率為35%,每位幸存者的住院時(shí)間為24d左右,花費(fèi)大約40000美元。2耐藥菌肺感染證目前,西醫(yī)認(rèn)為耐藥細(xì)菌性肺部感染的病因?yàn)闄C(jī)體感染耐藥細(xì)菌,從而誘發(fā)體內(nèi)一系列的炎癥反應(yīng)。在中醫(yī)學(xué)方面,醫(yī)家多認(rèn)為耐藥菌性肺部感染為六淫致病,如林玉潔等認(rèn)為,耐藥細(xì)菌是一種風(fēng)熱之邪,其侵襲人體后,首先犯肺,致使肺失宣降而成為風(fēng)溫肺熱病;其病位在肺,病性屬熱,因虛邪相合,痰瘀互阻導(dǎo)致肺臟功能失常而發(fā)病;傳變規(guī)律為從衛(wèi)分開(kāi)始,由衛(wèi)到氣,進(jìn)而內(nèi)陷營(yíng)血,為溫病傳變的一般順序。劉清泉等認(rèn)為,耐藥菌作為六淫外邪,趁機(jī)體正氣不足,使邪伏于內(nèi)而致病,即受感機(jī)體素有正氣虧虛表現(xiàn),六淫外邪刺激機(jī)體產(chǎn)生病變卻不顯露于外,待內(nèi)熱內(nèi)盛到一定程度后在外因誘發(fā)下表現(xiàn)為里熱熾盛證,其病機(jī)特點(diǎn)為虛實(shí)夾雜,以氣血虧虛、氣機(jī)不暢為本,血瘀、痰凝、濕熱夾雜為標(biāo)。范洪通過(guò)對(duì)臨床耐藥菌肺部感染患者的中醫(yī)辨證統(tǒng)計(jì)得出,耐藥細(xì)菌性肺部感染以痰熱壅盛證多見(jiàn),后期可見(jiàn)黃黏痰轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨ぬ?并出現(xiàn)食欲欠佳,胸悶腹?jié)M等痰濕內(nèi)盛證表現(xiàn)。焦揚(yáng)等提出,痰是最重要的病因,由于耐藥菌所致肺部感染病程長(zhǎng),故產(chǎn)生了瘀、虛兩個(gè)病理產(chǎn)物,在病理演變方面應(yīng)為肺氣不足,痰濁停滯,血行受阻,進(jìn)而構(gòu)成痰瘀互阻的病機(jī)。3中醫(yī)治療3.1臨床藥品及用藥耐藥菌性肺部感染屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱病”范疇,臨床以咳嗽,咯痰,喘息,胸悶痛、乏力,食欲不振為主要表現(xiàn)。治療耐藥菌性肺部感染應(yīng)根據(jù)患者衛(wèi)氣營(yíng)血不同階段辨證施治,在不同階段配以清熱解毒藥用黃芩、知母、連翹等;宣肺化痰藥用炙麻黃、杏仁、浙貝母等;活血化瘀藥用丹參、赤芍、川芎等。劉清泉等認(rèn)為耐藥菌感染以“壯火食氣”“氣虛發(fā)熱”為病證特點(diǎn),故針對(duì)癥見(jiàn)高熱不退,神識(shí)昏昧的患者,用芪歸銀方(黃芪、銀花、當(dāng)歸、青蒿等)溫陽(yáng)益氣透邪以達(dá)到益氣養(yǎng)血,透邪外出之功。3.2特殊3.2.1參治療滌綸制劑由于耐藥菌感染患者常見(jiàn)正氣不足,加之治療難度較大,從而導(dǎo)致病程較長(zhǎng),進(jìn)一步耗傷正氣,故臨床醫(yī)家由此提出扶正祛邪的治療方法。如徐粟等發(fā)現(xiàn)具有扶正益氣功效的參芪扶正注射液(黨參、黃芪)可提高大鼠的機(jī)體主動(dòng)防御能力,改善感染癥狀,減輕炎癥反應(yīng),減少耐頭孢他啶銅綠假單胞菌體內(nèi)定植數(shù)量,間接達(dá)到清除耐藥菌的作用。王治偉等通過(guò)檢測(cè)最小抑菌濃度(MIC)發(fā)現(xiàn)有扶正清熱化痰功效的中藥復(fù)方制劑(制黃芪、肉桂、茵陳等)對(duì)多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌、全耐藥銅綠假單胞菌均有較強(qiáng)抑菌作用。3.2.2制備抗菌藥物欒耀芳等通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn),以辛涼解表、清熱解毒為主要功效的復(fù)方銀翹散(銀花、連翹、桔梗等)對(duì)產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的大腸埃希菌、耐加氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、泛耐藥銅綠假單胞菌均有較強(qiáng)的抑制作用,其抑菌機(jī)制可能與破壞細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)含物等有關(guān)。陳琳娜等發(fā)現(xiàn)具有清熱解毒功效的自制中藥制劑肺炎1號(hào)(黃芩、連翹、魚(yú)腥草等)、熱必寧(黃芩、柴胡、連翹等)可破壞耐青霉素肺炎鏈球菌(PRP)的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu),抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖,并且對(duì)MRSA、產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌同樣具有較強(qiáng)的抑菌及殺菌效果。另有研究顯示,具有清熱解毒、通腑泄熱功用的復(fù)方清熱顆粒(敗醬草,蒲公英,半枝蓮等)及含藥血清可增強(qiáng)與之聯(lián)合使用的西藥的抗菌作用,其與萬(wàn)古霉素聯(lián)用可降低MRSA的PBP2a表達(dá),抑制細(xì)胞壁生長(zhǎng),并能有效抑制產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌活性,直接抑菌、消除或抑制細(xì)菌內(nèi)毒素及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子,顯著降低急性耐藥菌感染模型動(dòng)物病死率。大腸桿菌外膜孔道蛋白OmpF、OmpC具有運(yùn)輸精氨酸、賴(lài)氨酸等膜內(nèi)外產(chǎn)物的作用,其缺失可導(dǎo)致細(xì)菌外膜通透性降低,從而耐藥。王靜等研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方清熱顆粒含藥血清和西藥舒普深(3代頭孢)聯(lián)用可改變產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌外膜通透性,使其OmpF含量增加,從而使其耐藥性下降。3.2.3治瀉不暢,痰瘀互結(jié)在耐藥菌感染過(guò)程中,由于機(jī)體證候虛實(shí)相兼,再加上正氣不足,痰熱內(nèi)蘊(yùn),易導(dǎo)致患者氣血不暢,痰瘀互結(jié)。自制中藥制劑清膽糖漿(枳實(shí)、姜半夏、丹參等)在清熱的基礎(chǔ)上具有行氣化痰,活血化瘀的功效,有研究發(fā)現(xiàn),其含藥血清可破壞耐藥菌MRSA的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu),改變其耐藥機(jī)制從而起到抗菌作用。3.3單組3.3.1倍子的臨床應(yīng)用耐藥菌感染所致疾病多見(jiàn)患者正氣不足,故具有扶正功用的中藥常被應(yīng)用于臨床。五倍子具有斂肺、止汗、止血和解毒的功效,其針對(duì)肺虛久咳、自汗、盜汗等證有良好療效。實(shí)驗(yàn)研究表明,五倍子對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸桿菌有很強(qiáng)的抑菌作用,且比等量的大青葉、地榆等清熱藥效果顯著。3.3.2抑菌抑菌效果在單味中藥方面,劉芬等對(duì)大青葉等36種清熱解毒和清熱燥濕藥進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)地榆、秦皮和石榴皮等13味中藥對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸桿菌均有不同程度抑制作用。劉東梅等檢測(cè)了黃連等7種具有清熱解毒功效的中藥對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌(大腸埃希菌,肺炎克雷伯桿菌)的抑菌作用,發(fā)現(xiàn)黃連、黃芩抑菌效果和累計(jì)抑菌率最好。喬亞峰等通過(guò)瓊脂稀釋法對(duì)4味清熱燥濕類(lèi)中藥進(jìn)行體外抑菌篩選。結(jié)果顯示,黃連水煎劑對(duì)耐藥肺炎鏈球菌的抑菌作用最強(qiáng),其次為黃柏、黃芩。另有研究發(fā)現(xiàn),清熱解毒中藥白頭翁可通過(guò)消除銅綠假單胞菌耐藥R質(zhì)粒降低細(xì)菌耐藥性,千里光血清體內(nèi)體外均可消除大腸埃希菌R質(zhì)粒。在中藥提取物方面,具有清熱解毒、利尿止渴功效的芭蕉不同部位對(duì)MRSA和產(chǎn)ESBLs的金黃色葡萄球菌具有不同的抗菌活性,芭蕉根石油醚部位的抑菌圈最大(11mm、13mm、13mm),MIC值最小(各受試菌種均為31.25μg·d-1)。黃芩、敗醬草、白頭翁的中藥提取成分(黃芩黃酮、白頭翁皂苷、敗醬草皂苷)被檢測(cè)出對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌、MRSA和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)有抑菌能力。3.3.3藥物的抑菌效果丹參、重樓、大黃和大血藤都均有清熱解毒、消腫化瘀的功效,丹參素、丹參酮ⅡA、重樓皂苷A、大黃蒽醌、大血藤鞣質(zhì)對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌、不產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌、MRSA、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)菌株的MIC值,結(jié)果顯示,丹參素、丹參酮ⅡA對(duì)以上菌株的抑菌能力最強(qiáng),且對(duì)耐藥菌和敏感菌的抑菌活性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外,具有清熱、涼血、化瘀作用的菘藍(lán)乙醇提取物與抗生素聯(lián)合使用,可提高抗生素對(duì)金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)菌株和耐藥菌株的抗菌活性。大戟科余甘子葉的提取物可抑制臨床常見(jiàn)耐藥菌生長(zhǎng),特別是其乙酸乙酯膏對(duì)金黃色葡萄球菌耐藥株的MIC最低(0.015g·L-1)。4常見(jiàn)的中藥藥物治療細(xì)菌引起的肺部感染是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病之一,銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等常見(jiàn)病原菌耐藥菌株的不斷出現(xiàn),為臨床治療帶來(lái)極大困難。現(xiàn)代研究顯示,中藥復(fù)方對(duì)耐藥菌株可起到抑制作用,其作用機(jī)制為益氣、清熱解毒、消除細(xì)菌耐藥性等途徑的多方面組合作用。耐藥菌所致肺部感染屬風(fēng)溫肺熱病范疇,臨床多采用清熱解毒類(lèi)藥物治療以逆轉(zhuǎn)細(xì)菌抗藥性。針對(duì)單味中藥抑菌效果的研究多采用檢測(cè)藥物水煎劑對(duì)耐藥菌最小抑菌濃度(MIC)的方法,篩選出對(duì)耐藥菌具有天然敏感性的單味中