近20年高脂血癥中醫(yī)證候實質研究的文獻綜述

近20年高脂血癥中醫(yī)證候實質研究的文獻綜述

血脂水平（t）是指血漿中的總膽固醇（t）、甘油（tg）、低密度膽固醇（ld-c）和載脂蛋白中的任何一種或幾種超過正常水平，并伴有低密度脂肪醇（hdl-c）。高脂血癥已被證明是心腦血管疾病的獨立危險因素之一,因此防治其發(fā)生發(fā)展變得越來越重要。中醫(yī)藥在防治高脂血癥方面有其獨特優(yōu)勢,對高血脂癥中醫(yī)辨證分型研究已有多年歷史;對中醫(yī)證候實質的研究也逐漸發(fā)展、深入,研究指標的選擇已從生化指標發(fā)展至基因多態(tài)性、組學特征等。由于中醫(yī)證候為中醫(yī)辨證論治的重要依據(jù),研究中醫(yī)證候實質,有助于更清晰地揭示中醫(yī)辨證論治的科學內涵,為中醫(yī)藥防病治病提供科學證據(jù)。1中醫(yī)證候診斷和檢測指標高脂血癥中醫(yī)證候和客觀指標選擇是其證候實質研究的重要前提。薛潔等對高脂血癥中醫(yī)證候規(guī)律的文獻學研究發(fā)現(xiàn),臨床選擇證候主要為痰濁阻遏證、氣滯血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛、痰濁阻遏證等;動物實驗所選取的證候主要為痰瘀證。中醫(yī)證候辨證標準在2001年以前多參考《中醫(yī)學基礎》、“中醫(yī)虛證參考標準”、《血瘀證診斷標準》等;2001年始多參考中華人民共和國衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則》,未列入指導原則內的證型則參照標準不一。證候選擇常根據(jù)研究所需,但從指導原則頒布以后,因其辯證標準具有可重復性,證型選擇集中于指導原則內列出的5個證型。目前,高脂血癥中醫(yī)證候實質研究選擇的客觀指標多是與脂代謝紊亂密切相關的生化指標,如血脂、炎癥因子、血液流變學、血糖等,近年來可見利用基因組學、代謝組學和蛋白組學技術,以尋找證候相關基因型、指紋圖譜特征、標志蛋白等。研究中檢測指標根據(jù)需要選用全自動生化儀、全自動血栓/止血分析儀、ELISA法、放射免疫法、聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性技術(PCR-RFLP)、凝膠電泳、考馬斯亮藍染色、凝膠圖像掃描技術等。根據(jù)所得數(shù)據(jù)選用相應統(tǒng)計分析方法,如分析生化、炎癥因子等數(shù)據(jù)運用的統(tǒng)計方法以方差分析、t檢驗、χ2檢驗、Logistic回歸分析;分析蛋白組學、代謝組學數(shù)據(jù)則為主成分分析、圖模型分析法等。2與綜合征關系的客觀指標的研究2.1高血壓中醫(yī)證候分布由于高脂血癥診治與TC、TG、LDL-C等血脂指標密切相關,高脂血癥中醫(yī)證候與血脂指標相關性的研究曾是研究熱點之一。周文泉等總結出腎陽虛患者TC水平升高,腎陰虛患者TG水平升高。靜文英等對321例患者的研究發(fā)現(xiàn),氣滯血瘀與痰濕中阻證者的HDL-C低于肝腎陰虛和腎虛證者。莊德成等研究發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛證患者HDL-C降低,痰濁阻遏證患者TC、TG均升高,肝腎陰虛證、陰虛陽亢證和氣滯絡瘀證患者表現(xiàn)為TG升高。屠浩明將306例高脂血癥患者分為痰濁阻遏、脾腎陽虛、肝腎陰虛、陰虛陽亢和氣滯血瘀五個證型,結果發(fā)現(xiàn)癥痰濁阻遏型、氣滯血瘀型的TG、LDL-C顯著高于其他各組,脾腎陽虛型的HDL-C水平顯著高于其他各組,氣滯血瘀證的ApoA1和ApoA1/ApoB水平低于其它證型。韓麗蓓等研究發(fā)現(xiàn)痰濁阻遏證患者TC、HDL-C顯著低于肝腎陰虛證、陰虛陽亢證患者。婁彥梅等運用回歸分析研究120例高脂血癥患者中醫(yī)證型與血脂指標、年齡、性別和BMI的關系,結果顯示BMI升高,HDL-C降低出現(xiàn)痰濁阻遏證的可能性大;氣滯血瘀證與低ApoA1關系密切;肝腎陰虛與ApoB升高有關,脾腎陽虛則與年齡增長相關,但陰虛陽亢與各項指標均無明顯相關性。另一項研究,發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀證和痰濁中阻證患者TC、HDL-C水平顯著高于其它證型。他們對高脂血癥虛實證候的研究還發(fā)現(xiàn),實證患者TC、TG、LDL-C、HDL-C較虛實夾雜證和虛證高。不同研究對高脂血癥中醫(yī)證候與血脂指標相關性的研究結果具有一致性。主要表現(xiàn)在氣滯血瘀證患者血清TC較肝腎陰虛證患者升高,痰濁證患者血清TC高于氣滯血瘀證、肝腎陰虛證患者,脾腎陽虛證患者血清TC低于肝腎陰虛證患者,腎虛證患者血清TC低于肝腎陰虛證患者。氣滯血瘀證、痰濁證患者血清TG較肝腎陰虛證者明顯升高,脾腎陽虛證血清TG較肝腎陰虛低。氣滯血瘀證患者血清HDL-C稍高于肝腎陰虛證患者,陰虛陽亢患者血清HDL-C則低于肝腎陰虛證者。但痰濁證、氣滯血瘀證和肝腎陰虛證患者血清LDL-C水平比較存在差異。(詳見表1)。2.2高血壓患者的血脂流變學指標隨著高脂血癥中醫(yī)證候與血脂指標相關性研究發(fā)展,人們逐漸發(fā)現(xiàn)僅靠血脂指標作為區(qū)分各個證型的客觀指標仍不充分。為尋求更多與高脂血癥中醫(yī)證候相關的生化指標,出現(xiàn)不少探索其與血液流變學、胰島素抵抗、炎癥因子等相關性的研究。高峻鈺等將63例高脂蛋白血癥患者分為肝腎陰虛、肝郁氣滯、腎虛和無癥狀4型,研究這4組與微循環(huán)、血液流變學的關系,發(fā)現(xiàn)腎虛組患者均出現(xiàn)微循環(huán)滲出、出血,明顯高于無癥狀組。另一項研究高脂血癥與血液流變學指標相關性的研究,發(fā)現(xiàn)血漿黏度均高于正常范圍,脾腎陽虛證患者的還原黏度高于其它證型,氣滯絡瘀證患者紅細胞剛性指數(shù)顯著高于其它證型。靜文英等的研究發(fā)現(xiàn),氣滯血瘀與痰濕中阻證者的血液流變學指標高于肝腎陰虛和腎虛證者。陳江寧等研究高脂血癥各證型與胰島素抵抗相關性,發(fā)現(xiàn)痰濁阻遏證和氣滯血瘀證患者的血胰島素和ApoA1/ApoB水平高于肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和陰虛陽亢證患者,胰島素敏感性則低于虛證患者。同樣研究證型與胰島素抵抗的關系,袁肇凱等發(fā)現(xiàn)痰瘀證患者血糖、血胰島素和胰島素分泌均增高,且胰島素敏感性降低(P<0.01)。洪鳴鳴的研究發(fā)現(xiàn)痰濁證患者的瘦素顯著高于血脂正常者。還有研究發(fā)現(xiàn),高脂血癥患者的LPO高于正常范圍,且脾腎陽虛型患者最高;SOD低于正常范圍,且肝腎陰虛型最低。唐榮德等研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥實證患者血CRP高于虛實夾雜和虛證患者,而虛證患者血糖和尿酸水平顯著高于實證和虛實夾雜;另一項研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥實證患者的血hs-CRP、TNF-a和IL-6水平明顯高于虛證患者。劉衛(wèi)紅等對高脂血癥大鼠痰瘀證候的研究發(fā)現(xiàn),造模第2周大鼠TC、TG、LDL-C開始升高,HDL-C開始降低,到第4周大鼠血漿黏度和熱沉蛋白升高,至第8周全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積及熱沉蛋白均顯著異常,表明高脂血癥痰瘀演變與脂質代謝和血液流變學異常有關。趙玲等的研究同樣發(fā)現(xiàn),高脂血癥大鼠在2周時,血脂開始升高,至8周血液黏度升高,還發(fā)現(xiàn)內皮素明顯升高,NO降低。上述研究表明,高血脂癥中醫(yī)證候實質與氧化脂質、超氧化物歧化酶、凝血因子和炎癥因子等指標也具有一定相關性,但由于研究較為分散,類似研究較少,研究結果不一致,可比性較低,無法得出其相關性的規(guī)律。綜合所閱文獻,總結各項指標與高脂血癥中醫(yī)證型的關系,如下表1所示。2.3高血壓中醫(yī)證候與apeo基因多態(tài)性的關系近年來,隨著基因組學、蛋白組學和代謝組學的發(fā)展,學者認為組學更能代表中醫(yī)整體觀的理念,開展中醫(yī)證候與基因多態(tài)性、蛋白和代謝標志物之間相關性的研究,有助于進一步挖掘中醫(yī)證候的實質。蔣為民等研究高脂血癥中醫(yī)證型與ApoE基因型相關性研究發(fā)現(xiàn),肝腎陰虛證患者E3/4+E4/4基因型頻率和ε4等位基因頻率明顯高于脾腎陽虛證和痰濁阻遏證,氣滯血瘀證E3/4+E4/4基因型頻率和ε4等位基因頻率也明顯高于痰濁阻遏證。梁晉普等同樣對高脂血癥中醫(yī)證型與ApoE基因多態(tài)性的相關性運用PCR-RFLP進行研究,發(fā)現(xiàn)ApoE基因分型中的E4基因型可能是高脂血癥痰瘀證候主要易感基因之一。宋劍南等運用蛋白質組學研究痰瘀證患者血漿,發(fā)現(xiàn)區(qū)分非痰瘀證與痰瘀證的標志蛋白可能有ApoA1前體和纖維蛋白原β鏈。劉衛(wèi)紅等運用代謝組學研究高脂血癥痰瘀證候,發(fā)現(xiàn)4周時大鼠各種脂肪酸和血糖開始升高,8周時N-乙酰糖蛋白、O-乙酰糖蛋白、酮體、肌酐以及乳酸升高明顯,表明隨著高脂血癥病情的發(fā)展,大鼠凝血機制出現(xiàn)異常。目前,高脂血癥中醫(yī)證候與各組學的關系研究還有待發(fā)展、深入?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因型中E4基因型對區(qū)分高脂血癥痰瘀證候有一致性,但蛋白組學、代謝組學尚無相類似研究可做比較。3相關研究結果目前,對于高脂血癥中醫(yī)證候實質研究主要為相關性研究,并取得一定成果。為使高脂血癥中醫(yī)證候實質研究進一步深入、開展,仍有不少問題有待解決。診斷證型鑒定較早研究采用的診斷標準缺乏統(tǒng)一性,從《中藥新藥臨床研究指導原則》(1993年版、1997年版及2003年版)頒布以后,肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、痰濁阻遏證、陰虛陽亢證和氣滯血瘀證的辨證標準,均參照指導原則。若所研究證型未在指導原則所納入的證型內,則參照標準各不相同,如血瘀證的辨證標準則參照《血瘀證診斷標準》(1986年版);或根據(jù)臨床調研總結的診斷標準;有的則參照兩位專家辨證結果。統(tǒng)一的辨證標準是評價各研究是否具有可比性的重要條件,對于未在《中藥新藥臨床研究指導原則》中列出的證型,各研究結果可比性較差。在全國開展多中心、大樣本的中醫(yī)證候調研,采用logistic、多因素分析等多種統(tǒng)計方法分析調研所得數(shù)據(jù),得出高脂血癥中醫(yī)證候規(guī)律,制定各證型科學、合理的辯證標準,以補充、完善《中藥新藥臨床研究指導原則》中高脂血癥證候的辨證標準,使其辨證標準更為統(tǒng)一。合并糖尿病患者一般資料特征分析高脂血癥中醫(yī)證候研究所選擇納入的患者部分合并糖尿病,但研究已發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者體內存在脂質代謝異常的問題;同時家族性高脂血癥患者易患2型糖尿病,且這與患者自身存在的胰島素抵抗有關,若納入的患者合并糖尿病,則其同一證型與生化指標的相關性可能與未合并糖尿病患者同一證型的結果存在較大差異。因此,在研究高脂血癥中醫(yī)證候實質時,宜排除糖尿病患者,盡量減少干擾因素。中醫(yī)證候實質的研究目前大部分研究,所選擇的指標局限于血脂、血液流變學、炎癥因子等現(xiàn)代醫(yī)學指標。中醫(yī)證候是多維立體的,僅靠幾個簡單的現(xiàn)代醫(yī)學指標來說明高脂血癥中醫(yī)證候實質是遠遠不夠的。開展多學科聯(lián)合,多層次、多角度研究,有助于進一步闡明中醫(yī)證候實質。高脂血癥患者,其內環(huán)境發(fā)生的改變,與脂質代謝紊亂密切相關。脂質組學,作為代謝組學的一個分支,可研究機體內源性脂質產物的種類、濃度、相對比例等,能清晰的反映機體內脂質代謝發(fā)生的改變,更能清晰揭示高脂血癥中醫(yī)證候的實質,是目前研究高脂血癥中醫(yī)證候實質較好的一個手段和指標。因此,開展高脂血癥中醫(yī)證候與代