黃芪及其活性成分作用機制的研究進展

黃芪及其活性成分作用機制的研究進展

黃鼠尾是蒙古黃鼠尾或膜莢黃鼠尾的干燥生根。黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,列為上品,味甘,微溫,歸肺、脾經(jīng)。有補氣升陽,固表止汗,利水消腫,生津養(yǎng)血,行滯通痹,托毒排膿,斂瘡生肌之效。脾主運化,為氣血生化之源,后天之本?，F(xiàn)代研究表明,脾是以消化系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)的功能綜合單位,它涉及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的消化、神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、血液等系統(tǒng)的部分功能。脾虛證是一組能夠比較集中反映脾的各種生理功能不足表現(xiàn)的綜合癥候群,可見于多系統(tǒng)多病種之中。臨床上,脾虛證治療多采用益氣健脾法,黃芪為“補益脾氣之要藥”,多用于脾氣虛弱、運化失常導(dǎo)致的食少、腹脹、便清、倦怠乏力、面色萎黃等癥,臨床單用本品熬膏服即有效。黃芪也是健脾益氣經(jīng)典方劑如補中益氣湯、黃芪四君子湯、黃芪建中湯等的主藥之一。本文對黃芪及其主要活性成分治療脾虛證藥理機制研究進行概述,以期為黃芪更好地用于脾虛證提供依據(jù)。1病理機制與病理機關(guān)的關(guān)系“脾主運化”,脾與消化系統(tǒng)關(guān)系最為密切。消化系統(tǒng)形態(tài)和功能的異常是脾虛證最基本的病理變化。實驗研究表明,胃腸道組織形態(tài)學(xué)改變、消化系統(tǒng)機能減退、胃腸道黏膜保護性屏障作用減退、胃腸道激素水平紊亂等均是脾虛證發(fā)生的病理機制。而黃芪及其組分可以通過修復(fù)脾虛證胃腸道組織形態(tài)學(xué)改變,調(diào)節(jié)胃腸激素水平,改變胃腸道動力,促進胃腸消化吸收功能,保護胃腸黏膜等機制改善脾虛證候。1.1對胃泌素的調(diào)節(jié)作用消化道中廣泛分布著胃腸激素的內(nèi)分泌細(xì)胞,胃腸激素如胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)、生長抑素(SS)和縮膽囊素(CCK)等對消化道的分泌、運動和吸收等功能起著重要的調(diào)控作用?，F(xiàn)代研究表明,脾虛時存在著胃腸激素水平的紊亂,脾虛失運所引起的消化功能活動及全身某些功能的紊亂與胃腸激素失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),不同劑量的黃芪在改善脾虛發(fā)熱大鼠外觀行為的同時,可調(diào)節(jié)其血中胃腸激素GAS、SS和CCK水平,且作用因劑量有所不同。黃芪及其活性成分還可以調(diào)節(jié)胃泌素水平,改善脾虛證候,其機制可能與胃泌素受體和受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的相關(guān)環(huán)節(jié)有關(guān):(1)黃芪可上調(diào)胃泌素受體結(jié)合位點。研究發(fā)現(xiàn),大黃脾虛大鼠和利血平脾虛大鼠胃壁細(xì)胞胃泌素受體結(jié)合位點數(shù)下降,黃芪注射液對其有明顯上調(diào)作用,黃芪總苷也可增加脾虛大鼠因脾虛而降低的胃泌素受體結(jié)合位點數(shù),推測黃芪總苷可能是黃芪發(fā)揮益氣健脾作用的主要有效成分(部位)。(2)黃芪可調(diào)節(jié)胞漿第二信使游離鈣離子的濃度。聶克等發(fā)現(xiàn)脾虛證時胃壁細(xì)胞功能處于一種低代謝狀態(tài),其靜息狀態(tài)下和胃泌素刺激下胞漿第二信使游離鈣離子濃度明顯低于正常水平,經(jīng)黃芪注射液治療后,靜息狀態(tài)下鈣離子濃度有一定回升,胃泌素刺激下鈣離子濃度可回升至正常水平,黃芪總苷對脾虛大鼠壁細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的低濃度水平也有調(diào)節(jié)作用,并存在劑量依賴關(guān)系。(3)黃芪可調(diào)節(jié)鈣調(diào)素活性。張根水等發(fā)現(xiàn)脾虛大鼠壁細(xì)胞內(nèi)Ca2+/CaM-PKⅡ和鈣調(diào)素活性明顯下降,黃芪注射液對其有明顯上調(diào)作用,不同劑量的黃芪總苷也可不同程度地逆轉(zhuǎn)脾虛大鼠壁細(xì)胞內(nèi)Ca2+/CaM活性的增高,降低高應(yīng)激的狀態(tài),并且呈現(xiàn)劑量關(guān)系。1.2胃腸電活動減弱胃腸運動是由各個部位的平滑肌周期性產(chǎn)生的電活動和機械活動互相協(xié)調(diào)而完成的,胃腸運動能使食物與消化道充分接觸從而更好地消化吸收食物,而脾虛證常伴有胃腸運動功能和胃腸電活動減弱等表現(xiàn)。黃芪對脾虛大鼠胃腸動力異常有調(diào)節(jié)作用。王光明等采用脾虛型腸易激綜合征(IBS)大鼠模型,觀察黃芪對大鼠胃腸道動力的作用及影響機制,結(jié)果表明黃芪能改善脾虛型IBS模型大鼠的胃腸推進功能,增加大鼠十二指腸最大收縮力和最小舒張力,使收縮幅度減小,頻率減慢。羅燕等采用灌服大黃水煎劑法構(gòu)建小鼠脾虛模型,于脾虛證形成后灌服2.5,5,10mg/mL的黃芪多糖,結(jié)果顯示黃芪多糖對大黃引起的腸蠕動加快有明顯的抑制作用,且中劑量黃芪多糖組效果較顯著。1.3黃芪多糖對小鼠d-木糖吸收障礙的影響胃腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收功能出現(xiàn)障礙,可導(dǎo)致營養(yǎng)不良、消痩、貧血等病變,此類癥狀中醫(yī)多辨證為脾虛失運證。臨床和實驗研究結(jié)果均表明脾虛證存在營養(yǎng)物質(zhì)吸收功能障礙的病理表現(xiàn),目前D-木糖排泄率和唾液淀粉酶活性己被列為公認(rèn)的脾虛診斷的客觀參考指標(biāo),其水平的改變提示脾虛證吸收功能降低。研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可改善脾虛小鼠小腸的吸收功能,灌服黃芪多糖后大黃脾虛小鼠對D-木糖吸收有所回升,其中中劑量黃芪多糖組較為明顯。黃芪多糖也可調(diào)節(jié)淀粉酶水平,研究發(fā)現(xiàn),大黃脾虛大鼠血清淀粉酶含量比正常對照組顯著降低,而應(yīng)用黃芪多糖后,其脾虛癥狀及體重、淀粉酶水平均較脾虛組顯著升高。1.4對胃黏膜屏障的保護作用胃腸道是脾胃運化功能的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)之一,胃腸道黏膜的損傷,將直接影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收,從而導(dǎo)致全身機體功能下降,出現(xiàn)消瘦、食欲減退、運動能力低下等脾虛證的表現(xiàn)。黃芪總苷(AST)及黃芪甲苷(AST-Ⅳ)分別是黃芪皂苷類有效部位及單體成分,是黃芪的重要活性成分,黃芪總苷及黃芪甲苷均具有保護胃黏膜屏障的作用。黃可兒等研究發(fā)現(xiàn)AST對脾虛大鼠組織和細(xì)胞形態(tài)學(xué)的病理改變有多方面的保護作用:一方面AST預(yù)防性給藥和治療給藥均能改善脾虛大鼠胃腸黏膜的病理改變,扭轉(zhuǎn)脾虛大鼠壁細(xì)胞、主細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的病變;另一方面,AST可以抑制脾虛大鼠亢進的基礎(chǔ)胃酸分泌,調(diào)節(jié)整體胃酸的分泌。孫雪蓮等發(fā)現(xiàn)AST和AST-IV預(yù)防給藥和治療給藥,均能扭轉(zhuǎn)大黃灌胃造成的慢性胃黏膜損傷大鼠胃黏膜上皮的病變。米紅等研究AST對冷水-束縛應(yīng)激狀態(tài)下脾虛大鼠胃黏膜H+-K+-ATP酶活性及其mRNA表達變化、胃蛋白酶活性的影響,結(jié)果表明,AST可通過抑制H+-K+-ATP酶和胃蛋白酶的活性,降低H+-K+-ATP酶活性酶mRNA表達,降低胃酸的分泌,減弱胃酸對胃黏膜的刺激,對胃黏膜有保護作用。2對有利血平脾等免疫功能人員的作用張仲景有“四季脾旺不受邪”之說,脾虛則氣血生化不足,氣血不足會導(dǎo)致免疫功能降低。現(xiàn)代研究表明,脾虛證與免疫器官、非特異性免疫、體液免疫、細(xì)胞免疫、細(xì)胞因子、分子免疫以及免疫遺傳學(xué)等方面異常改變均有極為顯著的相關(guān)性。黃芪及其活性成分可通過調(diào)節(jié)非特異性免疫、體液免疫、細(xì)胞免疫、細(xì)胞因子等免疫功能從而發(fā)揮治療脾虛證的功效。黃芪能使利血平脾虛小鼠血紅蛋白(Hb)值、淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞(LAK)活性、白細(xì)胞介素-2(IL-2)活性恢復(fù)至正常水平,使CD4+/CD8+比值提高,還能在一定程度上提高T細(xì)胞活性,恢復(fù)紅細(xì)胞免疫功能和脾細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞(NK)活性,以及腹腔巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子(TNF)的分泌水平。對大黃脾虛大鼠和小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),黃芪和黃芪多糖均能使脾虛模型的IL-2活性提高,黃芪多糖還可提高血清TNF、IL-2含量。此外,黃芪、黃芪多糖可協(xié)同脂多糖(LPS)使脾虛低下的白細(xì)胞介素-1(IL-1)活性明顯提高。3對脾腎兩虛大鼠體重、血中t4、t4和th的影響神經(jīng)系統(tǒng)是對機體各種功能進行完善調(diào)節(jié)的系統(tǒng),它同內(nèi)分泌系統(tǒng)互相配合、密切聯(lián)系,共同調(diào)節(jié)機體的各種活動,維持機體的穩(wěn)定?，F(xiàn)代研究表明,神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的紊亂可能是脾虛證發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)。黃芪對脾虛大鼠具有一定的保護作用,其作用機制之一與調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平有關(guān)。趙慧等觀察強肌健力方、黃芪減量方、單味黃芪對脾腎兩虛大鼠體重及血中T3(三碘甲腺原氨酸)、T4(甲狀腺素)、rT3(反三碘甲腺原氨酸)、TSH(促甲狀腺激素)含量的影響,采取了兩階段造模方法,第一階段采用大黃復(fù)制脾虛模型(脾虛期),第二階段采用氫化可的松復(fù)制腎虛模型,最后形成脾腎兩虛證(脾腎兩虛期),結(jié)果表明,黃芪可以在脾虛期使T3、T4明顯升高,并使升高的rT3水平降低;在脾腎兩虛期時,黃芪只使T4升高。此外,研究發(fā)現(xiàn),脾虛時血管活性腸肽(VIP)和β-內(nèi)啡肽(β-EP)含量發(fā)生改變,而黃芪能調(diào)節(jié)二者的水平。脾虛證時動物的下丘腦中VIP含量增多,胃竇和空腸黏膜血漿中VIP含量顯著降低,黃芪能不同程度地使下丘腦VIP含量降低,使胃竇黏膜、空腸黏膜和血漿中的VIP含量顯著升高。脾虛證時下丘腦、胃竇和小腸β-EP含量降低、血漿β-EP含量升高,黃芪能顯著升高下丘腦、胃竇、小腸β-EP水平,并使血漿β-EP有一定程度的降低。4對rps20表達的調(diào)控核糖體蛋白是核糖體的主要組分,在機體蛋白質(zhì)的合成過程中起著重要作用。研究表明,脾虛證患者體內(nèi)核糖體蛋白S20(RPS20)等基因表達呈下調(diào)趨勢。黃芪提取物具有促進IEC-6細(xì)胞(來自正常大鼠的小腸上皮)遷移能力的作用,能明顯提高RPS20的RNA受