中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南

中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者

抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016）

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者定義1.粒缺:指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)小于0.5×l09/L或預(yù)計(jì)48h后ANC小于0.5×l09/L,嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC小于0.1×l09/L。

2.發(fā)熱:

指單次口腔溫度測(cè)定≥38.3℃（腋溫≥38）或≥38.0℃（腋溫≥37.7）持續(xù)超過(guò)1h。

應(yīng)避免測(cè)定直腸溫度（和直腸檢查）需要指出的是：由于臨床變異性，即使患者不滿足上述定義，在甄別患者是否需要抗菌治療時(shí)臨床判斷起著關(guān)鍵性作用。例如，對(duì)于一般情況不佳的患者，尤其是老年患者應(yīng)重視感染時(shí)無(wú)發(fā)熱或低體溫表現(xiàn)。中性粒細(xì)胞缺乏伴感染的特點(diǎn)表現(xiàn)不典型，進(jìn)展迅速，感染部位不明顯發(fā)熱可能是嚴(yán)重潛在感染的唯一征象病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低可突然發(fā)生膿毒血癥嚴(yán)重感染的發(fā)病率高死亡率高2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer流行病學(xué)10%～50%的實(shí)體腫瘤患者和>80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個(gè)療程化療后會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴感染相關(guān)死亡率高達(dá)11.0%。在目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療條件下,當(dāng)外周血WBC0.5×l09/L時(shí)感染發(fā)生率明顯增高。流行病學(xué)①危險(xiǎn)因素：CVC、消化道黏膜炎、3月內(nèi)暴露廣譜抗菌藥和粒缺>7d②明確感染部位者54.7%，肺、上呼吸道、肛周、血流感染等③能明確感染微生物的比例為13.0%，陰性菌占54.0%④陰性菌：大腸、肺克、銅綠、嗜麥芽、鮑曼不動(dòng)桿菌；陽(yáng)性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌屬、金葡菌⑤不同感染部位的致病菌差異，如血流感染以大腸、肺克、表皮葡萄球菌、銅綠和白念為主，肺感染則以銅綠、嗜麥芽、黃曲霉和鮑曼不動(dòng)桿菌為主我國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者中耐藥菌引起的感染數(shù)量呈增加趨勢(shì)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)陽(yáng)性---大腸埃希菌屬50%～60%---克雷伯菌屬

40%～50%耐藥革蘭陽(yáng)性菌---包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)等。在一些血液病中心，MRSA的比例超過(guò)90%，甚至達(dá)到100%。非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占較大比例中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，2011-2014醫(yī)院內(nèi)分離發(fā)酵菌所占比例波動(dòng)于26.7%~37.7%粒缺伴發(fā)熱血液病患者的流調(diào)查顯示非發(fā)酵菌在陰性菌中的檢出比例為37.2%非發(fā)酵菌耐藥發(fā)生率明顯增高。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類耐藥發(fā)生率2014年的62.4%診斷1.進(jìn)行病史詢問(wèn)和體格檢查2.實(shí)驗(yàn)室：至少每3d復(fù)查一次血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)。建議PCT、CRP。3.微生物學(xué)：至少2次不同部位的兩套血培養(yǎng)，如果存在CVC，一套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。采血量為每瓶10ml。如果經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔2~3d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。同時(shí)根據(jù)臨床表現(xiàn)，對(duì)可能出現(xiàn)感染部位進(jìn)行相應(yīng)的微生物學(xué)粒缺伴發(fā)熱患者的診斷流程患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高?；颊撸悍弦韵氯我豁?xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高?；颊邍?yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或預(yù)期粒缺持續(xù)＞7天有任一種醫(yī)學(xué)合并癥（包括但并不限于）血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定口腔或胃腸道粘膜炎，吞咽困難胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染新發(fā)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）腎功能不全（定義為肌酐清除率＜30ml/min)低?；颊撸褐行粤＜?xì)胞缺乏（ANC<0.5×109/L）預(yù)期在7天內(nèi)消失，無(wú)活動(dòng)性合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定注意：不符合上述低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療耐藥菌的危險(xiǎn)因素初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療發(fā)熱（≥38.3℃）和中性粒細(xì)胞缺乏（≤0.5×109/L）低危預(yù)期中性粒細(xì)胞缺乏≤

7d且病情穩(wěn)定和無(wú)臨床合并癥高危預(yù)期中性粒細(xì)胞缺乏>7d病情不穩(wěn)定有臨床合并癥門診應(yīng)用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物醫(yī)療服務(wù)便利：電話，交通工具患者和醫(yī)師共同決定門診觀察4-24h，保證經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物能夠耐受且患者病情穩(wěn)定才能進(jìn)行門診治療院內(nèi)靜脈應(yīng)用抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）無(wú)復(fù)雜，無(wú)耐藥（升階梯）頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟替卡西林、克拉維酸根據(jù)病情、X線攝片和（或）培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物（復(fù)雜、耐藥）（降階梯）如果有效且滿足出院治療標(biāo)準(zhǔn)住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物確診感染需要靜脈應(yīng)用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫(yī)師共同決定口服環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸左氧氟沙星初始經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合用藥覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時(shí)聯(lián)合抗革蘭陽(yáng)性菌藥物：①血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)②X線影像學(xué)確診的肺炎③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性菌④臨床疑有導(dǎo)管相關(guān)嚴(yán)重感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)出現(xiàn)寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位蜂窩織炎、導(dǎo)管血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間早于同時(shí)外周血標(biāo)本）⑤任何部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦預(yù)防性應(yīng)用氟喹諾酮類藥物或經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎。多項(xiàng)研究顯示碳青霉烯暴露是誘發(fā)高度耐藥細(xì)菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：CRPA（耐碳青霉烯銅綠假單胞菌）CRAB（耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌）SM（嗜麥芽窄食單胞菌）經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后2-4d后低危高危無(wú)法解釋的發(fā)熱無(wú)法解釋的發(fā)熱持續(xù)性發(fā)熱病情不穩(wěn)定住院（如果是門診患者），靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和（或）感染部位調(diào)整抗菌藥物熱退培養(yǎng)陰性持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L確診感染根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和（或）感染部位調(diào)整抗菌藥物對(duì)于確診感染，持續(xù)應(yīng)用抗菌藥物7-14d或更長(zhǎng)，直至ANC≥0.5×109/L持續(xù)性發(fā)熱病情穩(wěn)定熱退培養(yǎng)陰性經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療不變，對(duì)感染部位進(jìn)行評(píng)估持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L新發(fā)現(xiàn)或感染惡化部位檢查和再行CT及MRI檢查感染加重部位菌培養(yǎng)/活檢/引流評(píng)估給藥劑量和抗菌譜是否適當(dāng)考慮添加經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療對(duì)血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者擴(kuò)大抗菌譜無(wú)效