你打算組建計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)工作站你準(zhǔn)備如何進(jìn)行工作

一、假設(shè)你是某藥物研究所的人員，你打算組建計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)工作站，你準(zhǔn)備如何進(jìn)行工作（忽略經(jīng)費(fèi)問(wèn)題）？簡(jiǎn)要說(shuō)明你的考慮思路（注意：是自己組建，不是雇人）。答：計(jì)算機(jī)輔助藥物工作站由硬件和軟件兩部分組成。組建工作站，需要配置的硬件有服務(wù)器、主機(jī)、顯示器、鍵盤(pán)、鼠標(biāo)、打印機(jī)、網(wǎng)絡(luò)器等。而軟件是由各個(gè)公司開(kāi)發(fā)的，具不同的操作系統(tǒng)，不同內(nèi)容的軟件。我們應(yīng)該根據(jù)不同的需要，選擇不同功能的軟件。藥物分子設(shè)計(jì)中常用的軟件有如下幾大類(lèi)：.大型分子模擬軟件系統(tǒng)（如InsightII、Cerius2、Sybyl、MOE、DiscoveryStudioModeling等）.小型分子模擬軟件系統(tǒng)（如GALAXY、Alchemy2000、HyperChemChemoffice等）.小型藥物設(shè)計(jì)軟件系統(tǒng)（如BioMedCAche、ICM-Pro等）.常用量化計(jì)算軟件（如MOPAC、AMSOL等）.分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)和模特卡羅模擬軟件（如AMBER、MaterialExplore、OMEGA等）.QSAR和分子參數(shù)計(jì)算軟件（如CoMFA、GERM、GOLPE等）.藥效團(tuán)模擬軟件（如Catalyst、DISCOtech、GASP等）.分子對(duì)接軟件（如Autodock、Dock等）.從頭設(shè)計(jì)方法（如BULDER、Ludi、SPROUT等）。工作站建好以后，我們還要培訓(xùn)相關(guān)人員正確操作工作站，他們需具備一定的CADD理論知識(shí)，會(huì)利用網(wǎng)絡(luò)資源和相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。二、假定你已經(jīng)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，導(dǎo)師布置給你的課題是用CADD設(shè)計(jì)抗癌新藥，給你兩周時(shí)間進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，簡(jiǎn)要說(shuō)明你準(zhǔn)備如何做文獻(xiàn)調(diào)研。答：科研工作的調(diào)研階段大致分為三個(gè)部分：（1）靶標(biāo)。體內(nèi)靶標(biāo)很多，我們需要確定靶標(biāo)及不同的活性口袋，看是競(jìng)爭(zhēng)還是非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。（2）確定靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)。分子的三維結(jié)構(gòu)有四種來(lái)源。第一種是三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)來(lái)源，即X-衍射晶體結(jié)構(gòu)，這個(gè)是最準(zhǔn)確、最重要的，小分子的分辨率為0.1nm，大分子的分辨率為0.15nm。第二種是三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算來(lái)源，由工作站計(jì)算優(yōu)化。大分子結(jié)構(gòu)可用蛋白模建、小分子結(jié)構(gòu)可通過(guò)InsightII、Cerius2、DiscoveryStudio、Sybyl等軟件計(jì)算。第三種是大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。如蛋白庫(kù)PDB。顯示3D結(jié)構(gòu)的軟件有Rasmol、Pymol等。第四種是小分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。（3）確定方法設(shè)計(jì)和篩選具有活性的化合物。三、受體學(xué)說(shuō)是CADD的理論基礎(chǔ)，在眾多學(xué)說(shuō)中你認(rèn)為哪兩個(gè)對(duì)CADD有現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義，簡(jiǎn)要談?wù)勀愕目捶ǎü?分）答：受體學(xué)說(shuō)有好幾種說(shuō)法，如占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，親和力和內(nèi)在活性學(xué)說(shuō)、鎖鑰學(xué)說(shuō)、速率學(xué)說(shuō)、誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)、大分子干擾學(xué)說(shuō)、雙態(tài)學(xué)說(shuō)等。在解釋藥物相互作用的時(shí)候，常采用這些學(xué)說(shuō)相互補(bǔ)充。但我認(rèn)為占領(lǐng)學(xué)說(shuō)和誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)對(duì)CADD有現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義。占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：Clark是第一個(gè)提出受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)的人，他認(rèn)為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比；藥物與受體相互作用是可逆的；藥物的濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周?chē)乃幬餄舛?，以及單位面積或單位容積內(nèi)受體的總數(shù)。被占領(lǐng)的受體數(shù)量增多時(shí)，藥物效應(yīng)會(huì)增加。當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),藥物效應(yīng)達(dá)到最大值（Emax）。受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)適用于激動(dòng)劑。然而無(wú)法解釋一些藥物占領(lǐng)受體后，為什么不產(chǎn)生效應(yīng)的現(xiàn)象；也不能解釋某些藥物在發(fā)生最大效應(yīng)時(shí)，靶器官尚有95%--99%受體未被占領(lǐng)的事實(shí)。1956年Stephenson對(duì)Clark的占領(lǐng)學(xué)說(shuō)進(jìn)行了修訂認(rèn)為，藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未經(jīng)占領(lǐng)的受體稱(chēng)為儲(chǔ)備受體。因此，當(dāng)不可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一部分受體時(shí)，并不會(huì)立即影響最大效應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活性不同的同類(lèi)藥物產(chǎn)生同等強(qiáng)度效應(yīng)時(shí)，所占領(lǐng)受體的數(shù)目并不相等。激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng)。當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)，激動(dòng)效應(yīng)隨之增強(qiáng)。但修正后的占領(lǐng)學(xué)說(shuō)并不能解釋內(nèi)在活性或效力與什么結(jié)構(gòu)因素有關(guān)。盡管占領(lǐng)學(xué)說(shuō)有一些缺陷需要其他學(xué)說(shuō)來(lái)補(bǔ)充，但后續(xù)學(xué)說(shuō)都是以占領(lǐng)學(xué)說(shuō)為出發(fā)點(diǎn)，即藥物與受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物。所以占領(lǐng)學(xué)說(shuō)對(duì)受體學(xué)說(shuō)的發(fā)展有一定的指導(dǎo)意義。誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō):Koshland認(rèn)為酶分子活性中心的結(jié)構(gòu)原來(lái)并非和底物的結(jié)構(gòu)互相吻合，但酶的活性中心是柔軟的而非剛性的。當(dāng)?shù)孜锱c酶相遇時(shí)，可誘導(dǎo)酶活性中心的構(gòu)象發(fā)生相應(yīng)的變化，有關(guān)的各個(gè)基因達(dá)到正確的排列和定向，因而使酶和底物契合而結(jié)合成中間絡(luò)合物，并引起底物發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束當(dāng)產(chǎn)物從酶上脫落下來(lái)后，酶的活性中心又恢復(fù)了原來(lái)的構(gòu)象。止匕外，Koshland和Neet認(rèn)為，除了酶或受體構(gòu)象可在誘導(dǎo)條件下改變以外，藥物或底物的構(gòu)象也可以發(fā)生改變。由于二者分子結(jié)構(gòu)中有可旋轉(zhuǎn)的單鍵，單獨(dú)存在時(shí)，分子以?xún)?yōu)勢(shì)構(gòu)象存在，能量最低，但當(dāng)和酶或受體相互作用時(shí)，藥物或底物分子單鍵轉(zhuǎn)動(dòng)，使其與酶或受體的互補(bǔ)性達(dá)到最佳狀態(tài)，即藥效構(gòu)象?？梢哉f(shuō)，誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)從藥物對(duì)受體的誘導(dǎo)和受體對(duì)藥物的誘導(dǎo)兩方面詮釋了受體學(xué)說(shuō)。它克服了鎖鑰學(xué)說(shuō)中鎖鑰剛性的局限性。相比其他學(xué)說(shuō)，誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)將受體與配體的互補(bǔ)性定位于在結(jié)合中形成，更接近于實(shí)際情況，常作為考慮藥物作用的出發(fā)點(diǎn)，有利于新藥設(shè)計(jì)。所以，該學(xué)說(shuō)也具有指導(dǎo)意義。四、新嗯唑烷酮抗菌藥的QSAR結(jié)果如下，分析信息并設(shè)計(jì)新藥答：（1）藥物活性與A的疏水性相關(guān)呈開(kāi)口向下的拋物線關(guān)系，當(dāng)A的疏水性小于0.20時(shí)，活性隨疏水性增大而上升；當(dāng)A疏水性大于0.20時(shí)，活性隨疏水性增大而下降。因此A的疏水值最好在0.20附近。B=-NH2,可增加活性，約100.86=7.24倍；當(dāng)B=-OH時(shí)，不增加活性。因此B最好為-NH2。當(dāng)X=-CH3，活性下降約101.17=14.8倍；當(dāng)X=-C2H5，活性不下降。因此X=-C2H5時(shí)較合適。A的克分子折射率MR越小越好，也就說(shuō)明A的體積越小越好。A的電性參數(shù)為正值時(shí)有助于增加活性，即A最好為吸電子基團(tuán)。設(shè)計(jì)：A=F,B=-NH2,X=-C2H5,為我設(shè)計(jì)的活性比較好的結(jié)構(gòu)。F的各項(xiàng)參數(shù)為：nA=0.14,6A=0.06,MRA=0.92。（2）藥物與其靶點(diǎn)核糖體可能的作用方式①A=F,B=NH2,可與受體形成氫鍵作用，核糖體受體中存在氫鍵給體與受體，分別與F和NH2結(jié)合。疏水作用,藥物中親脂性的苯環(huán)和受體中親脂性部分相互結(jié)合時(shí),具有疏水性作用。在生理PH