正常組織放射損傷

正常組織放射損傷

基本概念正常組織細(xì)胞與細(xì)胞之間不是孤立存在的，它們形成復(fù)雜的結(jié)鉤。在正常情況下細(xì)胞的生、死之間維持著精確的平衡，它使機(jī)體的組織結(jié)構(gòu)及構(gòu)成組織的細(xì)胞數(shù)量保持在穩(wěn)定狀態(tài)。細(xì)胞損傷時(shí)不僅要考慮死亡細(xì)胞本身而且要考慮由死亡細(xì)胞帶來的連鎖反應(yīng)。必須弄懂組織的結(jié)構(gòu)及動力學(xué)。一.正常組織的結(jié)構(gòu)組分1.干細(xì)胞（stemcells）：指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可辨認(rèn)的干細(xì)胞和即將分化的細(xì)胞。干細(xì)胞具有自我繁殖能力，它能避開細(xì)胞分裂和分化之間的聯(lián)系，即其他細(xì)胞在每次有絲分裂后就會失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功能性細(xì)胞。正常情況下大部分干細(xì)胞都處于Go期，但刺激以后可很快進(jìn)入細(xì)胞周期正常組織的結(jié)構(gòu)組分2.分化或功能細(xì)胞：是與干細(xì)胞完全不同的另一層次的細(xì)胞，這些細(xì)胞通常沒有分裂能力最后因衰老而死亡（如血循環(huán)中的粒細(xì)胞和小腸黏膜絨毛細(xì)胞）。某一既定類型的所有細(xì)胞都具有相似的壽命，但不同類型的細(xì)胞之間壽命差別很大，如紅細(xì)胞的壽命為120天而粒細(xì)胞則不到1天.

3.正在成熟的細(xì)胞(maturatingcells)：在干細(xì)胞和分化細(xì)胞之間存在著一個(gè)由正在成熟的細(xì)胞組成的中間層次。在這個(gè)層次中，分化的干細(xì)胞后代在分化進(jìn)程中倍增（如骨髓中的幼紅細(xì)胞(erythroblats)和成粒細(xì)胞(granuloblats)就是中間層次的細(xì)胞）。照射主要影響干細(xì)胞而對分化細(xì)胞的壽命無太大修飾作用，當(dāng)更新轉(zhuǎn)化時(shí)間長時(shí)放射損傷表達(dá)的就晚正常組織的結(jié)構(gòu)組分二.組織反應(yīng)的模式基本概念理解不同組織的放射反應(yīng)必須了解，細(xì)胞的放射敏感性取決于細(xì)胞的類型和每型細(xì)胞的分化程度。在所有細(xì)胞中，干細(xì)胞最為放射敏感（一般干細(xì)胞的Do值是1Gy左右，某些類型的干細(xì)胞甚至可低至0.1Gy）。正在成熟的細(xì)胞放射敏感性較低，且隨分化的完成繼續(xù)降低。不再分裂的充分分化了的細(xì)胞是非常放射抗拒的。二.組織反應(yīng)的模式基本概念照射以后分化最差的細(xì)胞層次損傷最重。給含有相同放射敏感性干細(xì)胞的組織以相同劑量的照射，損傷的表達(dá)和修復(fù)時(shí)間卻不相同，這是由子代細(xì)胞的固有特性決定的。如小腸和睪丸組織的干細(xì)胞具有相似的放射敏感性，小腸的損傷在幾天內(nèi)便表現(xiàn)出來并在兩周內(nèi)修復(fù)。而睪丸精子生成的減少可持續(xù)幾個(gè)月。這些差別可用組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞自身平衡機(jī)制來解釋。為理解這些反應(yīng)提出了兩種組織反應(yīng)模式

1.結(jié)構(gòu)等級制約模式

(hierarchicalmodel)結(jié)構(gòu)等級制約模式是大多數(shù)上皮性早反應(yīng)組織所經(jīng)歷的放射反應(yīng)模式。結(jié)構(gòu)等級制約組織中至少存在著兩個(gè)層次的細(xì)胞，即干細(xì)胞層次和成熟細(xì)胞層次。正如我們已經(jīng)看到的，損傷的表現(xiàn)有一個(gè)延后，其時(shí)間與細(xì)胞的更新轉(zhuǎn)化時(shí)間成比例。更新轉(zhuǎn)化時(shí)間是一個(gè)與功能細(xì)胞衰老所致的死亡有關(guān)的時(shí)間過程，因此它與照射劑量無關(guān)。損傷的進(jìn)一步發(fā)展只取決于功能性細(xì)胞的壽命，照射通常不影響這個(gè)進(jìn)程。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，隨照射劑量的增加，干細(xì)胞層次的細(xì)胞逐漸耗減，當(dāng)干細(xì)胞全部耗竭時(shí)組織將因無力再生而導(dǎo)致纖維化。組織再生持續(xù)時(shí)間和照射劑量之間沒有明確的關(guān)系。存活的成熟進(jìn)程中的細(xì)胞能引起新生細(xì)胞數(shù)量的劇增，然而干細(xì)胞的增殖需要系統(tǒng)中所有類型細(xì)胞的初步恢復(fù)。1.結(jié)構(gòu)等級制約模式

(hierarchicalmodel)2.靈活模式（flexiblemodel）靈活組織沒有明確的細(xì)胞分化層次和嚴(yán)格的細(xì)胞等級結(jié)構(gòu)（如肝、腎等）。這些組織的更新慢，被諸如外科、化學(xué)或物理因素?fù)p傷后，所有細(xì)胞都進(jìn)入增殖。在這種組織中，一個(gè)細(xì)胞衰老死亡后其位置由另一個(gè)細(xì)胞的分裂所取代。2.靈活模式（flexiblemodel）照射以后，如果有絲分裂未能產(chǎn)生有活力的細(xì)胞，細(xì)胞總數(shù)進(jìn)行性耗減，當(dāng)達(dá)到臨界水平時(shí)就引發(fā)代償性增殖，于是大量細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，其結(jié)果是出現(xiàn)大量細(xì)胞死亡的雪崩現(xiàn)象導(dǎo)致?lián)p傷迅速表現(xiàn)出來。在這種情況下，損傷時(shí)間與照射劑量呈明顯的函數(shù)關(guān)系。假如損傷較輕則損傷表達(dá)也較晚。因?yàn)檫@些細(xì)胞的損傷常因自身穩(wěn)定機(jī)制的表達(dá)滯后而潛伏很長一段時(shí)間。例如，甲狀腺的功能衰竭可以拖延到照射后10-15年才表現(xiàn)出來。在這種情況下，只有少數(shù)幾次分化能力的細(xì)胞起重要作用

組織增殖的圖解A結(jié)構(gòu)等級制約系統(tǒng)B靈活組織系統(tǒng)上述兩種模式是增殖組織系列效應(yīng)的典型模式，許多組織更適合用混合模式解釋。混合模式的大多數(shù)細(xì)胞是具有少量分裂能力的亞克隆源性細(xì)胞，但同時(shí)也可有少數(shù)干細(xì)胞存在。這些混合模式的組織具有靈活模式的兩個(gè)重要特征：即群體的大小隨時(shí)間而迅速變?。ㄑ┍佬?yīng)）和存活曲線的形狀取決于亞克隆源細(xì)胞的性質(zhì)。3.混合模式（hybridmodel）二.早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制正常組織的放射效應(yīng)分成兩種主要類型--早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。臨床醫(yī)生在設(shè)計(jì)治療方案時(shí)應(yīng)特別注意早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)之間的重要差別。早期反應(yīng)發(fā)生于更新快的組織（即早反應(yīng)組織，如口腔黏膜、消化道黏膜組織和造血系統(tǒng)等），反應(yīng)的發(fā)生是由等級制約細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生的。早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制等級制約細(xì)胞系統(tǒng)是由干細(xì)胞以及正在分化的子代細(xì)胞組成的。早期放射反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間取決于分化了的功能細(xì)胞的壽命，反應(yīng)的嚴(yán)重程度反映了死亡的干細(xì)胞與存活的克隆源細(xì)胞再生率之間的平衡。對照射的早期效應(yīng)而言，靶細(xì)胞的特征通常是清楚的

早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制晚期效應(yīng)的潛伏期很長。晚期效應(yīng)主要發(fā)生在更新慢組織（如肺、腎、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)）。值得一提的是，有些組織同時(shí)存在早期和晚期效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。如皮膚，除了早期的上皮反應(yīng)還會發(fā)生嚴(yán)重的晚期損傷（如纖維化、萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張）。在同一器官，可以順序地發(fā)生不同類型的損傷，其發(fā)生機(jī)制和靶細(xì)胞均不相同。早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制照射的早、晚期效應(yīng)之間的區(qū)別具有重要的臨床意義。早期效應(yīng)在常規(guī)分次放療期間可被觀察到，因此有可能對劑量進(jìn)行調(diào)整，以保持組織修復(fù)所需的充足的干細(xì)胞，以免發(fā)生嚴(yán)重的放射損傷。那些存活的干細(xì)胞將通過再群體化恢復(fù)快增殖組織的完整性。如果治療結(jié)束時(shí)存活干細(xì)胞數(shù)低于組織有效恢復(fù)所需的水平則早期反應(yīng)可以作為慢性損傷保持下去也被成為后果性晚期綜合癥（Consequentiallatecomplications）。早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制為便于理解，根據(jù)正常組織的不同生物學(xué)特性及對照射的不同反應(yīng)性，一般將正常組織分為早反應(yīng)組織（EarlyorAcuterespondingtissue）和晚反應(yīng)組織(SloworLateeffectsTissues)兩大類

早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早反應(yīng)組織的特點(diǎn)是細(xì)胞更新很快，因此照射以后損傷很快便會表現(xiàn)出來。這類組織的α/β比值通常較高，損傷之后是以活躍增殖來維持組織中細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)定并進(jìn)而使組織損傷得到恢復(fù)的。晚反應(yīng)組織的特點(diǎn)，這些組織中細(xì)胞群體的更新很慢，增殖層次的細(xì)胞在數(shù)周甚至一年或更長時(shí)間也不進(jìn)行自我更新（如神經(jīng)組織），因此損傷很晚才會表現(xiàn)出來。晚反應(yīng)組織的α/β比值較低。早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制放射生物學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果顯示，人體組織中，早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織照射以后的反應(yīng)特點(diǎn)是不同的。在臨床放射治療中應(yīng)根據(jù)生物學(xué)特性分別考慮早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織對分次劑量和總治療時(shí)間的不同效應(yīng)，在提高腫瘤治療劑量的基礎(chǔ)上應(yīng)同時(shí)注意正常組織的防護(hù)，特別是晚反應(yīng)組織

1.早反應(yīng)、晚反應(yīng)組織與分次劑量早在1978年Withers就覺察出了早、晚反應(yīng)組織在分次效應(yīng)上的差別。用等效總劑量和分次劑量作圖顯示晚反應(yīng)組織的曲線比早反應(yīng)組織陡，說明晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對分次劑量的變化更敏感。加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷加重（與晚反應(yīng)組織相比早反應(yīng)組織對分次劑量的變化不太敏感）。2.早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織與總治療時(shí)間由于晚反應(yīng)組織更新很慢，在放射治療期間一般不發(fā)生代償性增殖，因此對總治療時(shí)間的變化不敏感?？s短總治療時(shí)間會增加對腫瘤的殺滅。一般來說，縮短總治療時(shí)間，早反應(yīng)組織損傷加重。因?yàn)樵谟肔Q公式進(jìn)行生物等效換算時(shí)把腫瘤類似于早反應(yīng)組織看待，因此在不致引起嚴(yán)重急性反應(yīng)的情況下，為保證腫瘤控制應(yīng)盡量縮短總治療時(shí)間。三.晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制--

經(jīng)典及分子機(jī)制基本概念細(xì)胞損傷后（如照射），正常組織晚期效應(yīng)表達(dá)的病生理機(jī)制是一個(gè)整體問題，它包括機(jī)體和組織器官成分的相互作用和動力學(xué)。經(jīng)典概念對細(xì)胞毒性藥物和放射性晚期損傷的認(rèn)識是，假設(shè)正常組織中的靶細(xì)胞決定事件（如照射）的臨床過程。事件發(fā)生后，最初是潛伏期，此期早于急性期反應(yīng)；急性期在慢性期反應(yīng)出現(xiàn)之前退去（特別是更新快組織或結(jié)構(gòu)等級組織）。三.晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制--

經(jīng)典及分子機(jī)制對更新慢或靈活組織而言，潛伏期時(shí)常很長，急性期可以不出現(xiàn)而以慢性的晚期損傷為主，即在放、化療結(jié)束后超過3-6個(gè)月，甚至數(shù)年。這取決于受累細(xì)胞周期的長度以及細(xì)胞群耗竭（Population'sdepletion）所需的時(shí)間

晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制--

經(jīng)典vs分子機(jī)制經(jīng)典學(xué)說主要強(qiáng)調(diào)的是特異性靶細(xì)胞的存在以及靶細(xì)胞的放射損傷修復(fù)和再群體化能力。最初的放射效應(yīng)是由實(shí)質(zhì)細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)締組織產(chǎn)生的。在更新快的早反應(yīng)組織是由實(shí)質(zhì)細(xì)胞決定臨床反應(yīng)過程;在更新慢的組織主要效應(yīng)器是血管-結(jié)締組織以及晚反應(yīng)細(xì)胞的耗竭晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制--

經(jīng)典vs分子機(jī)制Travis對“晚期反應(yīng)”的定義是：晚期反應(yīng)是指實(shí)質(zhì)細(xì)胞耗竭后無力再生而最終導(dǎo)致的纖維化。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷引入，我們對放射和化療所誘發(fā)的臨床病理過程認(rèn)識從靶細(xì)胞學(xué)說擴(kuò)展到靶細(xì)胞間的通訊--主要是細(xì)胞間細(xì)胞因子的對話（cytokineconversation）,從而使我們能更好地了解細(xì)胞毒所誘導(dǎo)的晚期效應(yīng)的機(jī)制。晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制--

經(jīng)典vs分子機(jī)制目前認(rèn)識的重點(diǎn)已從靶細(xì)胞本身深入到自分泌(autocrine)，旁分泌（paracrine），mRNA信息以及貫穿細(xì)胞之間的蛋白。靶器官受到照射以后，由于它是多細(xì)胞的，因此導(dǎo)致細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng)(cytokinecascades)的產(chǎn)生,這些可能就是那些使存活細(xì)胞得以恢復(fù)和/或表達(dá)晚期效應(yīng)信息的擴(kuò)增載體。下面分4部分簡述目前從分子生物學(xué)角度對晚期放射損傷的一些認(rèn)識和實(shí)驗(yàn)依據(jù)

1.放射誘發(fā)的長久性細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng)照射后即刻--細(xì)胞成分（如膜、胞漿體和DNA等）的損傷--啟動細(xì)胞間的對話--基因表達(dá)發(fā)生了改變。反應(yīng)的過程是：立即釋放mRNA--立即到達(dá)各自相鄰細(xì)胞的受體，--通過信號傳導(dǎo)受體細(xì)胞被激活--導(dǎo)致少量的或一系列細(xì)胞因子的表達(dá)--最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生。1.放射誘發(fā)的長久性細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng)在特定情況下受體細(xì)胞是纖維母細(xì)胞，可以在受損傷后24小時(shí)之內(nèi)看到膠原基因的活化，并能持續(xù)數(shù)天、數(shù)周、甚至數(shù)月，時(shí)間跨度可以持續(xù)到病理或臨床損傷的出現(xiàn)。細(xì)胞初始損傷以后所激發(fā)的細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng)是立即發(fā)生的，并通過細(xì)胞信號引發(fā)一系列的繼發(fā)事件。在肺，一個(gè)潛在的反應(yīng)是II型肺泡上皮細(xì)胞和/或內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，這些物質(zhì)的表達(dá)立刻誘導(dǎo)巨嗜細(xì)胞釋放促纖維化細(xì)胞因子，然后反過來通過一系列的自分泌、旁路分泌刺激纖維母細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞基質(zhì)蛋白

放射誘發(fā)的長久性細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng)新理論還認(rèn)為細(xì)胞因子和生長因子的識別是一個(gè)即刻事件，同時(shí)也是雙向的，提示某些細(xì)胞因子結(jié)合物的抑制或擴(kuò)增最終將決定臨床事件的過程。另外Rubin推測，死亡的靶細(xì)胞決定臨床過程的方向，但存活著的細(xì)胞通過細(xì)胞因子的級聯(lián)效應(yīng)決定晚期可觀察到的臨床表現(xiàn)。綜合以上兩個(gè)假說可以認(rèn)為，在任意一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，細(xì)胞因子表達(dá)與劑量效應(yīng)和體積效應(yīng)都有關(guān)連。2.由遺傳異質(zhì)性所支配的宿主反應(yīng)和劑量效應(yīng)長期以來已認(rèn)識到遺傳因素是影響放射治療后不同晚期效應(yīng)的因素之一。許多學(xué)者研究了宿主差異，如采用纖維母細(xì)胞分析法得到的許多資料顯示，相同劑量的分次方案照射后不同病人個(gè)體間反應(yīng)差別很大。Tursson等關(guān)于乳腺癌病人的一組長期觀察資料表明，以相同方式治療的病人其毛細(xì)血管擴(kuò)張的表現(xiàn)差別很大。Hall的資料也顯示，在患有毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的病人，特征是皮膚對陽光過敏，這些病人同時(shí)也對放射線敏感由遺傳異質(zhì)性所支配的宿主反應(yīng)和劑量效應(yīng)Rubin等對兩個(gè)不同品系的小鼠進(jìn)行了研究，觀察到由于照射以后細(xì)胞因子表達(dá)不同，對放射性肺纖維化的耐受性也不同。他將這兩個(gè)品系的小鼠分別稱為纖維化敏感的(C57BL/6)和纖維化耐受的(C3H/HeJ)。給予同樣劑量的照射以后，它們顯示不同水平的細(xì)胞因子表達(dá)。推測，兩個(gè)品系的小鼠，一些或全部細(xì)胞的初始細(xì)胞因子反應(yīng)可能是相似的，但存在著另外的因素導(dǎo)致了品系依賴性效應(yīng)，如①細(xì)胞介素的基礎(chǔ)水平，和/或②其他的下游事件導(dǎo)致品系在細(xì)胞因子最終沉積的差別由遺傳異質(zhì)性所支配的宿主反應(yīng)和劑量效應(yīng)細(xì)胞因子表達(dá)的品系依賴性差異也存在于藥物博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。這些證據(jù)充分說明化療和放射治療共享通常的細(xì)胞因子途徑。這也可解釋記憶現(xiàn)象和為什麼病人在使用了看似安全劑量的聯(lián)合治療后會出現(xiàn)我們所不愿看到的毒性

3.由照射體積外免疫細(xì)胞的大量涌入所致

的照射體積內(nèi)的急性、自發(fā)免疫樣反應(yīng)

放射性肺炎是一種淋巴細(xì)胞性肺泡炎，很可能是一種超敏反應(yīng)的部分結(jié)果。有研究提示，照射體積外循環(huán)的免疫細(xì)胞在引起照射后的急性和晚期效應(yīng)方面很可能和靶細(xì)胞同樣重要。細(xì)胞是通過產(chǎn)生促炎因子起反應(yīng)。這些化學(xué)因子召集照射體積外的循環(huán)淋巴細(xì)胞進(jìn)入受損傷的照射體積，這些活化的細(xì)胞產(chǎn)生介導(dǎo)物質(zhì)并直接改變了II型肺泡上皮細(xì)胞、間質(zhì)纖維母細(xì)胞的增殖和/或基質(zhì)基因表達(dá)的狀況。最重要的是：照射后有細(xì)胞因子的長久存在，并最終導(dǎo)致一個(gè)漫長的持續(xù)性放射性肺炎過程。由照射體積外免疫細(xì)胞的大量涌入所致的照射體積內(nèi)的急性、自發(fā)免疫樣反應(yīng)

有研究資料表明，在胸部惡性腫瘤的治療中時(shí)?？梢钥吹接捎趨^(qū)域縱隔淋巴結(jié)和間質(zhì)巨嗜細(xì)胞同時(shí)受到照射，導(dǎo)致照射后持續(xù)數(shù)月的巨嗜細(xì)胞數(shù)量下降和淋巴細(xì)胞減少。當(dāng)淋巴細(xì)胞群體恢復(fù)時(shí)，這些細(xì)胞被趨化性地吸進(jìn)受過照射的肺組織，通過克隆的擴(kuò)增產(chǎn)生淋巴細(xì)胞性肺泡炎，從而出現(xiàn)促炎因子的過度表達(dá)

4.放射的遠(yuǎn)地伴隨效應(yīng)

（abscopaleffect）放射的遠(yuǎn)地伴隨效應(yīng)是由于激活的巨嗜細(xì)胞的遷徙造成的，它可以產(chǎn)生某種物質(zhì)敏化其它細(xì)胞。在一些用兔做的實(shí)驗(yàn)中，照射單側(cè)肺8周后，在對側(cè)肺存在遠(yuǎn)地伴隨效應(yīng)。大劑量照射以后雙側(cè)肺的灌洗液中均可看到以下情況：照射后一周，受照射側(cè)肺巨嗜細(xì)胞數(shù)量下降，在恢復(fù)正常水平之前，大約在4周左右出現(xiàn)超過正常水平的峰。照射側(cè)肺的所有時(shí)間點(diǎn)都存在著活化的巨嗜細(xì)胞，而對照側(cè)肺在照射后8周出現(xiàn)活化的巨嗜細(xì)胞。放射的遠(yuǎn)地伴隨效應(yīng)

（abscopaleffect）上述證據(jù)有力地支持單核細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞可從照射側(cè)遷徙到未受照射的對側(cè)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)與Roberts等報(bào)道的受單側(cè)照射的乳腺癌病人出現(xiàn)雙側(cè)淋巴細(xì)胞性肺炎是一致的。出現(xiàn)晚期肺反應(yīng)的病人比未出現(xiàn)晚期肺反應(yīng)的病人具有更嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子的激活。四.再程治療的正常組織耐受性在臨床實(shí)踐中經(jīng)常會遇到腫瘤復(fù)發(fā)或照射野內(nèi)有新的腫瘤出現(xiàn)，從而必須考慮對那些已經(jīng)接受過照射的區(qū)域進(jìn)行再程治療的問題。如何決定再程放療的安全劑量是非常復(fù)雜的。它取決于增殖性再生（Proliferativeregeneration）的發(fā)生時(shí)間，組織恢復(fù)程度。組織再生過程完成以后仍存在正常組織殘留損傷的程度1.皮膚：以皮膚紅斑和濕性脫皮為觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示：嚙齒動物在初次采用完全性耐受劑量照射后8周以上可以再行放射治療。目前所能得到的再程治療以后皮膚晚期放射損傷的分析資料不多。但一些結(jié)果提示，皮膚對再程放射治療晚期反應(yīng)的耐受性低于急性反應(yīng)。再程治療的正常組織耐受性2.小腸小鼠小腸對前次照射的再程放射治療耐受性的表現(xiàn)與皮膚急性反應(yīng)相似。在初次照射后8周內(nèi)恢復(fù)對再程放射治療的完全耐受性(Reynaud和Travis，1984)。小腸損傷及再程放療耐受性的快速恢復(fù)也與這種組織的快速增殖動力學(xué)相一致。未受過照射的小鼠隱窩細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)換時(shí)間大約是15小時(shí)左右，照射后3天增殖加快。目前，尚沒有初次照射后晚期腸管綜合癥對再程放療耐受性的資料

再程治療的正常組織耐受性3.骨髓照射以后骨髓各細(xì)胞層次的細(xì)胞急驟耗減，很快便發(fā)生再生過程。全身單次劑量（--4Gy）照射以后干細(xì)胞（克隆形成單位CFU-S）的恢復(fù)在2-4周接近正常水平。高劑量照射以后，可發(fā)生CFU-S的持續(xù)性耗減，但這種現(xiàn)象可被定向前體細(xì)胞(Committedprecursorcells)增高而使外周血保持在正常水平的假象所掩蓋。再程治療的正常組織耐受性3.骨髓再次損傷（如照射）可使干細(xì)胞池降至臨界水平以下。再次照射存活的CFU-S自我更新能力減弱，在這種情況下任何額外的打擊都能促使平衡傾向于嚴(yán)重的骨髓衰竭。這已經(jīng)在病人中得到證實(shí)，在初次全身照射4Gy后2-4周的再程放療僅照射了1Gy，第二次照射產(chǎn)生了嚴(yán)重的長期性骨髓萎縮并導(dǎo)致病人死亡?？傊?，如果干細(xì)胞的再生時(shí)間是充足的，骨髓可以恢復(fù)一些對再程放療的耐受性。如果依據(jù)成熟的外周血水平來判斷骨髓的恢復(fù)狀態(tài)則是非常錯(cuò)誤的

再程治療的正常組織耐受性4.肺小鼠實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)肺具有一定的恢復(fù)和再程治療耐受性。盡管大部分肺細(xì)胞類型屬于轉(zhuǎn)化慢的細(xì)胞但它的急性損傷的恢復(fù)與快分裂組織（如皮膚、小腸）很相似。小鼠雙肺初次給予6Gy照射（即50%致死性肺炎BEDt的31%），在4周時(shí)能夠耐受一定的再程治療（Terry,1988）。較高劑量的初次照射后恢復(fù)是較慢的。超過BEDt70%的初次照射后則不能達(dá)到對再程治療的完全耐受。再程治療的正常組織耐受性4.肺小鼠全胸照射會出現(xiàn)兩個(gè)分開的死亡峰，第一個(gè)峰在12-16周，以典型的組織學(xué)上的肺炎為特征，后一個(gè)峰則與膠原沉積和某些品系小鼠的纖維化有關(guān)（Travis1980）。在實(shí)驗(yàn)研究中所見到的受照射小鼠對再程治療的較好耐受性可能只適用于放射性肺炎階段?？磥韺ν砥诜螕p傷而言它的再程治療耐受性可能是很差的再程治療的正常組織耐受性5.脊髓根據(jù)臨床的實(shí)際觀察，一般脊髓是不考慮做再次放療的。因?yàn)榉派渲委熱t(yī)生都知道脊髓放射性損傷的嚴(yán)重后果（脊髓炎和截癱）。以往一直認(rèn)為，像這樣的緩慢增殖組織干細(xì)胞的再群體化是不會起作用的。然而，現(xiàn)在有一些動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明長期的恢復(fù)劑量發(fā)生在受過照射的脊髓，減小劑量的再次治療可能是可行的。五.再程治療的正常組織耐受性5.脊髓大鼠和荷蘭豬脊髓損傷的資料分析得到三個(gè)主要結(jié)果第一，再次治療的耐受性與初次治療照射體積的大小呈反比關(guān)系。第二。照射后2-26周之間，對再次治療的耐受性隨時(shí)間的延長增加。第三。殘存的損傷將一直保持著，特別是高劑量的初次照射以后。在大鼠所能給予的總劑量（初次加再次劑量）大約是50%肢體癱瘓BEDt

劑量的140%左右再程治療的正常組織耐受性5.脊髓這些來自嚙齒動物的研究結(jié)果被猴脊髓的再次放療耐受性的研究結(jié)果所支持。在初次照射2.2Gy×20(等于BEDt的60%左右)照射后2年，這些猴能夠耐受每次2.2Gy，共66Gy（等于BEDt

的85%）。兩次照射所給的總劑量等于BEDt

的145%。再程治療的正常組織耐受性

5.脊髓脊髓對較長時(shí)間間隔的再次放療的耐受性增加可能與假定的靶細(xì)胞（少突膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）的增殖有關(guān)。成熟膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的非常緩慢壽命大約是140天左右。再程治療的正常組織耐受性

5.脊髓早期的短暫的膠質(zhì)細(xì)胞增殖增高也發(fā)生在照射后3周，這可能與早期的再生期有關(guān)。這種現(xiàn)象已在大鼠視神經(jīng)照射以后的前體膠質(zhì)細(xì)胞中被觀察到（VanderMaazen）。照射后20周以后出現(xiàn)的增高的標(biāo)記主峰實(shí)際上晚于所觀察到的再次治療的余量效應(yīng)的跨度期（4-14周）。再程治療的正常組織耐受性5.脊髓這提示膠質(zhì)細(xì)胞晚期的爆發(fā)性增殖純粹起著加劇進(jìn)一步損傷的作用（加速已損傷了的企圖分裂細(xì)胞的死亡）。照射以后受刺激膠質(zhì)細(xì)胞增殖對脊髓再生的確切影響還不清楚。再程治療的正常組織耐受性再程治療的正常組織耐受性6.膀胱小鼠膀胱對再程放療耐受性的研究結(jié)果顯示，不管兩次照射間隔多長時(shí)間（1天，12或40周）均未能從晚期功能性損傷（尿頻、尿急或膀胱彈性下降）中恢復(fù)過來。受過照射的動物（甚至是低的亞耐受的初次劑量照射40周后），都能使其永久性功能性損傷表達(dá)的潛伏期變得非常短。再程治療的正常組織耐受性6.膀胱正常未受過照射的膀胱上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化時(shí)間很慢（超過200天），但對損傷反應(yīng)方面具有快速增殖能力。在照射以后大約40周增殖加快。在這時(shí)對膀胱進(jìn)行再照射，由于膀胱上皮正處于快速轉(zhuǎn)化狀態(tài)損傷會很快表達(dá)出來。再程治療的正常組織耐受性6.膀胱盡管有一些膀胱照射后存在廣泛上皮細(xì)胞增殖的研究依據(jù)，但代償性增殖加速了早期損傷的表達(dá)而并未防止或減輕晚期損傷的程度。這說明上皮損傷（導(dǎo)致早期的尿頻效應(yīng)）不是決定膀胱永久性損傷的唯一因素。再程治療的正常組織耐受性7.腎腎屬于最放射敏感的器官之一。照射后功能性損傷表達(dá)之前的潛伏期很長，低劑量照射后更是如此。再程治療的正常組織耐受性7.腎嚙齒動物實(shí)驗(yàn)已清楚的證明腎的功能性損傷是進(jìn)行性和劑量依賴性的。這與臨床觀察到的緩慢的進(jìn)行性腎損傷（至少可長達(dá)7年）是一致的。表明初次照射大劑量以后再次放療是不可行的。再程治療的正常組織耐受性7.腎目前尚沒有研究證實(shí)腎的長期功能性損傷能夠恢復(fù)。初次劑量僅為6Gy的照射以后(BED的25%)，對再次放療的耐受性隨時(shí)間延長而降低。這與在治療間隔期間存在著連續(xù)的進(jìn)行性的隱匿損傷有關(guān)。五.舉例---小腸小腸正常小腸黏膜有增殖活力的干細(xì)胞位于隱窩中心部，沒有增殖活力的絨毛細(xì)胞位于隱窩的上1/3。分化細(xì)胞不斷向隱窩上部移動，在絨毛頂部成熟并最后脫落。人小腸絨毛細(xì)胞的更新時(shí)間為3-4天。當(dāng)照射劑量較高時(shí)，4-5天后黏膜出現(xiàn)潰瘍、腹瀉等癥狀，這是小腸黏膜被覆細(xì)胞不斷耗減的結(jié)果。晚期反應(yīng)：人小腸晚期反應(yīng)通常在放療結(jié)束后12-24月之間。小腸壁增厚、纖維化。舉例--皮膚

皮膚：組織學(xué)提示：皮膚由表皮和真皮構(gòu)成。人表皮增殖單位里，從細(xì)胞離開基底層進(jìn)行分化到最后脫落