表觀遺傳學(xué)(研究生課件)

表觀遺傳學(xué)

Epigenetics基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)暨遺傳學(xué)教研室李清多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日DollyIanWilmut伊恩·維爾穆特爵士

多莉：：死掉了……同卵雙生的雙胞胎雖然具有相同的DNA序列，卻存在表型的差異和疾病易感性的差異復(fù)雜疾病的產(chǎn)生1.小頭2.巨舌3.胎盤增生Beckwith-Wiedemannsyndrome,BWS貝威氏綜合征

單單從DNA序列上尋找眾多疾病的病因是片面的，往往事倍功半，對(duì)于某些疾病甚至可能永遠(yuǎn)找不到答案。1857年，奧地利的一名神父孟德?tīng)栐谒诘男薜涝汉笤洪_(kāi)始進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)8年的豌豆雜交實(shí)驗(yàn)。1865年，孟德?tīng)柛鶕?jù)豌豆雜交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)表了著名的論文《植物雜交試驗(yàn)》，闡述了他所發(fā)現(xiàn)的顯性、隱性遺傳現(xiàn)象和兩個(gè)重要遺傳學(xué)規(guī)律——分離規(guī)律和自由組合規(guī)律。遺傳的基本功能單位2.基因由DNA編碼3.一個(gè)基因編碼一條蛋白質(zhì)4.基因序列的改變可能導(dǎo)致功能及表型的改變基因型(Genotype)->表型(Phenotype)基因：可遺傳基因的結(jié)構(gòu)1.搞清楚人類基因組的DNA堿基的內(nèi)容和順序2.編碼區(qū)(編碼蛋白的DNA序列)：占基因組的<2%3.非編碼區(qū)：功能？a.非編碼RNA：具有調(diào)控功能b.重復(fù)片段：維持基因組的結(jié)構(gòu)？c.轉(zhuǎn)座子人類基因組計(jì)劃人類基因組：~22，000個(gè)基因vs.100,000個(gè)蛋白質(zhì)——可變剪切2.表觀遺傳學(xué)基因概念的延伸：生物體的復(fù)雜性1.DNA自身通過(guò)復(fù)制傳遞遺傳信息；2.DNA轉(zhuǎn)錄成RNA；3.RNA自身能夠復(fù)制(RNA病毒)；4.RNA能夠逆轉(zhuǎn)錄成DNA；5.RNA翻譯成蛋白質(zhì)。遺傳信息的傳遞：中心法則基因組含有兩類遺傳信息1.遺傳編碼信息：提供生命必需蛋白質(zhì)的模板2.表觀遺傳學(xué)信息：何時(shí)、何地、以何種方式去應(yīng)用遺傳信息(1)DNA的甲基化：CpG位點(diǎn)，>5,000萬(wàn)個(gè)(2)組蛋白修飾：組蛋白密碼(Histonecode)1.概念：基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型。不依賴于DNA序列的遺傳現(xiàn)象2.特征:(1)可遺傳；(2)可逆性；(3)DNA不變3.表觀遺傳學(xué)的現(xiàn)象：(1)DNA甲基化(2)組蛋白修飾(3)非編碼RNA調(diào)節(jié)(4)Genomicimprinting表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)的研究已成為基因組測(cè)序后的人類基因組重大研究方向之一。這一飛速發(fā)展的科學(xué)領(lǐng)域從分子水平揭示了復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，為解開(kāi)人類和其他生物的生命奧秘、造福人類健康帶來(lái)了新希望。從現(xiàn)在的研究情況來(lái)看，表觀遺傳學(xué)變化主要集中在三大方面：DNA甲基化修飾：基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控非編碼RNA的調(diào)控作用：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控組蛋白修飾：蛋白質(zhì)的翻譯后修飾這三個(gè)方面各自影響特有的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象，而且它們還相互作用，共同決定復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。因此，表觀遺傳學(xué)也可理解為環(huán)境和遺傳相互作用的一門學(xué)科。DNA甲基化DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，將一個(gè)甲基添加在DNA分子的堿基上。DNA甲基化修飾決定基因表達(dá)的模式，即決定從親代到子代可遺傳的基因表達(dá)狀態(tài)。DNA甲基化的部位通常在CpG島的胞嘧啶胞嘧啶甲基化反應(yīng)

DNMT1S-腺苷甲硫氨酸SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶在結(jié)構(gòu)基因的調(diào)控區(qū)段，CpG二聯(lián)核苷常常以成簇串聯(lián)的形式排列。結(jié)構(gòu)基因5’端附近富含CpG二聯(lián)核苷的區(qū)域稱為CpG島(CpGislands)。CpG島通常分布在基因的啟動(dòng)子區(qū)域。CpG島的甲基化會(huì)穩(wěn)定核小體之間的緊密結(jié)合而抑制基因的表達(dá)。當(dāng)一個(gè)基因的啟動(dòng)子序列中的CpG島被甲基化以后，盡管基因序列沒(méi)有發(fā)生改變，但基因不能啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，也就不能發(fā)揮功能，導(dǎo)致生物表型的改變。DNA甲基化抑制基因表達(dá)DNA甲基化模式可以在DNA復(fù)制后被保持下來(lái)基因組印記與DNA甲基化密切相關(guān)1956年P(guān)rader-Willi綜合征(Prader-WilliSyndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色體核型分析表明為父源染色體15q11-13區(qū)段缺失。1968年Angelman綜合征(AngelmanSyndrome，AS)，共濟(jì)失調(diào)、智力低下和失語(yǔ)。母源染色體15q11-13區(qū)段缺失PWS和AS綜合癥表明，父親和母親的基因組在個(gè)體發(fā)育中有著不同的影響，這種現(xiàn)象稱為基因組印跡(genomicimprinting)。由于源自某一親本的等位基因或它所在染色體發(fā)生了表觀遺傳修飾，導(dǎo)致不同親本來(lái)源的兩個(gè)等位基因在子代細(xì)胞中表達(dá)不同。在基因組中的這類現(xiàn)象就是基因組印記?；蛴∮?.父系印記基因:來(lái)自父系的等位基因的表達(dá)被抑制來(lái)自母系的等位基因表達(dá)2.母系印記基因:來(lái)自母系的等位基因的表達(dá)被抑制來(lái)自父系的等位基因表達(dá)1.每一個(gè)印記基因簇由一個(gè)印記控制元件(imprintcontrolelement,ICE)所調(diào)控2.也稱為印記控制區(qū)域(imprintcontrolregion,ICR)或者印記中心(imprintingcentre,IC)3.絕大多數(shù)都有CpGislands，能夠發(fā)生DNA甲基化4.在CpGislands內(nèi)或附近通常有成簇的、有向的重復(fù)片段印記基因的特征啟動(dòng)子（P）、差異甲基化區(qū)（DMR1）、鋅指蛋白（CTCF）和增強(qiáng)子（E）對(duì)Igf2和H19的交互易換式印跡調(diào)節(jié)模式示意圖（為非甲基化CpG島，為甲基化CpG島）。母源PDMR1EIgf2CTCFH19父源E印跡調(diào)控區(qū)涉及到不同親本來(lái)源的印跡基因的DNA甲基化型都是在生殖細(xì)胞成熟過(guò)程中建立的。印跡基因的DNA甲基化型在生殖細(xì)胞成熟過(guò)程中的建立原始性細(xì)胞（2n）合子（2n）配子（n）基因組印跡是性細(xì)胞系的一種表觀遺傳修飾，這種修飾有一整套分布于染色體不同部位的印跡中心來(lái)協(xié)調(diào)。印跡中心直接介導(dǎo)了印跡標(biāo)記的建立及其在發(fā)育全過(guò)程中的維持和傳遞，并導(dǎo)致以親本來(lái)源特異性方式優(yōu)先表達(dá)兩個(gè)親本等位基因中的一個(gè)，而使另一個(gè)沉默。研究表明，在哺乳動(dòng)物中相當(dāng)數(shù)量的印跡基因是與胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育和胎盤的功能密切相關(guān)的。迄今已發(fā)現(xiàn)的印跡基因已有150余個(gè)，大多成簇排列，其中許多是疾病基因。雖多數(shù)印跡基因的作用機(jī)制尚不清楚，然而幾乎都與DNA甲基化型的異常相關(guān)聯(lián)。組蛋白修飾DNAPacking如何將10,000公里長(zhǎng)的蠶絲(半徑~10-5米)裝入一個(gè)籃球中。2.蠶絲的體積：3.14*10-3m33.折疊、纏繞…染色體上的不同區(qū)域Euchromatin:常染色質(zhì)Hetero