茶多酚促口腔潰瘍愈合機(jī)制12

王春風(fēng)，劉建國,張紹偉等凍多酚治療口腔疾病的研究現(xiàn)狀J］■口腔醫(yī)學(xué)研究,2008,24(5):591-593茶多酚(teapolyphenols,TP)生物活性：抑制口腔細(xì)菌、除口臭作用、促進(jìn)潰瘍愈合、抗口腔輻射傷害、調(diào)節(jié)免疫功能、抗口腔癌促進(jìn)潰瘍愈合：TP為植物性抗氧化劑，能清除體內(nèi)過量自由基，增強(qiáng)口腔黏膜的抵抗力和代謝作用，保護(hù)口腔黏膜的完整性、促進(jìn)口腔黏膜潰瘍愈合；同時(shí)TP可增強(qiáng)微血管彈性、韌性，防止出血、改善血液循環(huán)，減輕疼痛，抑制口腔炎癥發(fā)生；此外口還可有效抑制潰瘍面上細(xì)菌生長繁殖，增強(qiáng)黏膜的再生能力，以加快潰瘍面愈合速度。調(diào)節(jié)免疫功能:TP對多種免疫功能紊亂或降低的疾病如舍格林綜合癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有較好的療效，臨床使用TP可改善和恢復(fù)骨髓造血功能，提升白細(xì)胞和免疫球蛋白水平，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)T—淋巴細(xì)胞亞群間的平衡。TP與口腔炎：TP能有效延緩和減輕口腔炎的發(fā)生，預(yù)防口腔感染和口腔潰瘍，采用TP含漱液進(jìn)行化療后口腔護(hù)理，口腔疼痛、出血、潰瘍、頜下淋巴結(jié)腫大的臨床緩解率顯著高于對照組，同樣用TP漱口液進(jìn)行口腔頜面外科圍術(shù)期患者口腔護(hù)理，結(jié)果觀察組牙齦出血、傷口感染、口腔潰瘍、口干、口臭、咽痛發(fā)生率顯著低于對照組。王春風(fēng).茶多酚對復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的初步應(yīng)用研究［D］.遵義醫(yī)學(xué)院,2007臨床試驗(yàn)TP治療ROU的依據(jù)：研究表明，TP可通過抗氧化、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等多種生物學(xué)活性促進(jìn)潰瘍愈合［32］。又由于口可通過口腔粘膜吸收，唾液TP的t1/2為10-20min，較血漿t1/2短，TP的這種代謝特性使锝穰用四糊劑局部防治口腔黏膜病成為可能［12］。郭玉蘇等［33］的動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)TP可以促進(jìn)ROu模型大鼠潰瘍愈合、縮短療程、減少復(fù)發(fā)，具有較好的治療作用，而且發(fā)現(xiàn)，TP灌胃組及TP糊劑+灌胃組與TP糊劑組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其效果優(yōu)于TP糊劑組，認(rèn)為TP對ROU的治療以全身用藥結(jié)合局部用藥為效果最佳。療效評價(jià)：指標(biāo)為局部用藥：疼痛指數(shù)和潰瘍的持續(xù)時(shí)間全身用藥：評價(jià)時(shí)段無潰瘍時(shí)間總和及潰瘍復(fù)發(fā)數(shù)目總和臨床療效：用藥后TP糊劑+膠囊組患者潰瘍的持續(xù)時(shí)間明顯縮短、疼痛指數(shù)明顯減少和總潰瘍數(shù)目明顯減少、間歇期明顯延長，說明TP可通過對機(jī)體的調(diào)節(jié)來延長復(fù)發(fā)周期以抑制ROUI的復(fù)發(fā)，減少病人ROU的發(fā)作次數(shù)。(疼痛感覺結(jié)果不準(zhǔn)確)總有效率TP比六味地黃膠囊高?？赡軝C(jī)制：調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫平衡：ROU患者cd3+、cd4+、cd4+/cd8+比值下降，CD8+升高。兩組藥物都能調(diào)節(jié)，TP更強(qiáng)。清除氧自由基(Oxygen-derivedfreeradical,OFR)，增強(qiáng)SOD活性：大量的OFR堆積，可使生物膜產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)和醛類物質(zhì)，造成組織的損傷，造成膜的空隙擴(kuò)大，通透性增加，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。另一方面，機(jī)體有一系列防御體清除OFR，如SOD、過氧化氫酶(Cafalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathineperoxidea,GSH—Px)。正常健康機(jī)體內(nèi)自由基的形成和清除處于一種動態(tài)平衡。一旦平衡遭遇到破壞，既自由基在體內(nèi)積累過多或過少，機(jī)體就會患病，如心血管疾病。改善微循環(huán)：ROU患者唇血管形態(tài)、血液流速、血管排列、缺血區(qū)、滲出與出血現(xiàn)象與健康組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［45］。。另有許多學(xué)者證實(shí)ROU患者很大程度上是因血液內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能低下，血液粘度增高，血小板聚集增強(qiáng)，紅細(xì)胞聚集，血流速度緩慢。血液淤滯，導(dǎo)致微血栓形成和血管炎癥，最終致口腔粘膜組織缺血、壞死而造成病損，形成潰瘍［46-49］。結(jié)論：1、 TP對ROU有較好的臨床治療效果：可明顯縮短病程、減少潰瘍數(shù)目、筵長復(fù)發(fā)周期。其療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物六味地黃膠囊。2、 TP可提高ROU患者機(jī)體免疫力和抗氧化能力。3、 TP可降低ROU患者纖維蛋白原、改善微循環(huán)。4、 TP糊劑在減輕患者疼痛方面效果緩慢。［33］郭玉蘇，劉建國，梁文紅，等?茶多酚對復(fù)發(fā)性陽弗他潰瘍治療作用的實(shí)驗(yàn)研究［D］.遵義醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文，2004．動物實(shí)驗(yàn)梁文紅，劉建國，郭玉蘇等.茶多酚對復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍大鼠模型外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響［』.口腔醫(yī)學(xué)研究,2005,21(4)結(jié)論：RAU的發(fā)生與細(xì)胞免疫功能抑制有關(guān)，TP對大鼠RAU具有免疫調(diào)節(jié)作用，其免疫調(diào)節(jié)作用與給藥方式無關(guān)。一一增強(qiáng)細(xì)胞免疫CD4+促進(jìn)免疫應(yīng)答，CD8+抑制其反應(yīng)，細(xì)胞免疫的穩(wěn)定有賴于兩亞群間的平衡，這種平衡失調(diào)，造成CD4+/CD8+比值的相應(yīng)改變。CD4+/CD8+比值的下降增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)對各種非特異性和特異性致病因子的易感性，導(dǎo)致了口腔黏膜的局部破壞、壞死和潰瘍的形成?！袩o定論王春風(fēng)，張紹偉，劉建國等.茶多酚對復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍患者血液流變學(xué)的影響［J］.口腔醫(yī)學(xué)研究,2011,27(3):238-240.結(jié)論：TP可明顯降低RAU患者血液流變學(xué)增高狀態(tài)，對RAU患者有較好療效。HamaishiK1，KojimaR，ItoM.Anti-ulcereffectofteacatechininrats.BiolPharmBull.2006Nov;29(11):2206-13.MarkHamer.Thebeneficialeffectsofteaonimmunefunctionandinflammation:areviewofevideneefrominvitro,animal,andhumanresearch.NutritionResearch27(2007)373-379黃酮類對免疫作用BinHuangandHuangqinChen.（）-Epigallocatechin-3-gallateinhibitsmatrixmetalloproteinasesinoralulcers.RSCADVANCES.5（30）:23758-23766動物實(shí)驗(yàn)表沒食子兒茶素沒食子酸酯能夠通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1和MMP-9來促進(jìn)潰瘍的愈合。通過AP-1（激活蛋白-1）信號通路.口腔潰瘍的粘膜組織變化與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的減少有關(guān)。MMP可以在潰瘍進(jìn)展過程中使ECM減少，也能夠在胚胎發(fā)育和人體生長過程中改變ECM。所以MMP在維持黏膜完整性和調(diào)控正常生理過程中非常重要。過多會使細(xì)胞外基質(zhì)退化，從而導(dǎo)致組織損傷，潰瘍愈合減慢。最初的MMP抑制藥物研究是四環(huán)素（抗膠原溶解），與MMP競爭，跟陽離子結(jié)合。現(xiàn)在開始研究天然藥物，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）IL-邛是炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，結(jié)果顯示EGCG能夠抑制IL-邛促進(jìn)的相關(guān)蛋白（包括MMP-1,MMP-9...）AP-1是細(xì)胞外信號通路ERK1/2和JNK的下游靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明EGCG抑制了AP-1的表達(dá)和活性（與濃度相關(guān)。HoYC,YangSF,PengCY,ChouMY,ChangYC.Epigallocatechin-3-gallateinhibitstheinvasionofhumanoralcancercellsanddecreasestheproductionsofmatrixmetalloproteinasesandurokinase-plasminogenactivator[J].OralPatholMed（2007）36:588-593細(xì)胞實(shí)驗(yàn)EGCG能夠抑制口腔癌細(xì)胞的侵襲和遷移（與濃度有關(guān)），可能是因?yàn)橐种屏薓MP-2,MMP-9,anduPA的生成（與濃度有關(guān)'AlbrechtDS,ClubbsEA,FerruzziM,BomserJA.Epigallocatechin-3-gallate（EGCG）inhibitsPC-3prostatecancercellproliferationviaMEK-independentERK1/2activation.ChemBiolInteract[J]（2008）171:89-95細(xì)胞實(shí)驗(yàn)EGCG抑制前列腺癌細(xì)胞增殖的作用與ERK1/2通路（與蛋白激酶激酶MEK無關(guān)，與磷脂酰肌醇-激酶PI3-K有關(guān)）的激活有關(guān)。KuoPL,LinCC.Greenteaconstituent（-）-epigallocatechin-3-gallateinhibitsHepG2cellproliferationandinducesapoptosisthroughp53-dependentandFasmediatedpathways.JBiomedSci（2003）10:219-227EGCG抑制肝癌細(xì)胞增殖通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和將細(xì)胞周期阻斷在G1期。EGCG可以顯著增加p53和p21/WAF1蛋白的表達(dá)，并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)與FAS/APO-1及其兩種形式的配體（膜結(jié)合Fas配體mFasL和可溶性Fas配體sFasL），以及Bax蛋白的增加有關(guān)。結(jié)論：p53基因的誘導(dǎo)和Fas/FasL凋亡系統(tǒng)的活性在EGCG抑制肝癌細(xì)胞HepG2增殖過程中起重要作用。http://www.ncbi.nlm.nih.qov/pubmed/?term=epiqallocatechin-3-qallate+inhibits+Hep+G2+cell+proliferation+and+induces+apoptosis+through+p53-dependent+and+FasmediatedBrahmaN.Singh,SharmilaShankar,RakeshK.Srivastava.Greenteacatechin,epigallocatechin-3-gallate(EGCG):Mechanisms,perspectivesandclinicalapplications.BiochemicalPharmacology[J].82(12)15.December2011:1807-1821主要是抗癌/science/article/pii/S0006295211005697體外研究證明EGCG/science/article/pii/S0006295211005697體外研究證明EGCG的抗癌作用通過廣泛的信號傳導(dǎo)途徑包括JAK/STAT,MAPK,PI3K/AKT,WntandNotch.TJLflBrfihinnudortTGFaipErythropoietinIGFIL-1.2,&s&ifn-yyTGFaipErythropoietinIGFIL-1.2,&s&ifn-yyP21/WAF1?CIP1P27ZKIP1

COK-2Z.6TNF

HER-2STAT-1,3.5

Nrf2PPARyP53ARBcl-2

BckXL

Survfvin

TRAF1

Bcl-2

BckXL

Survfvin

TRAF1

clAP

xlAP

CFLIPTable1.MoleculartargetsofEGCGforpreventionandtherapyofcancer.

S.no.MolecularmechanismsMoleculartargetsReferences1Inductionofcell cyclearrestJcyclinD;JcyclinE;JCDK1;JCDK2;JCDK4;JCDK6;JPCNA;t16;tp18;tp21;tp27;tpRb;tp53;tmdm2[21],[48]㈣and[61]2Antioxidant(s)JHO-inducedapoptosis;tHOprOduction;trOs;tGSH;J22Nrf-2-mediated HO-1activation[9],[33],[38],[39],[40],[41],[42],[43],[44]and[46]PhaseIandIIenzyme(s)JCYP1A1JCYP2E[57],[58]and[59]3InductionofapoptosistROS;tcaspase-3;tcaspase-8;tcaspase-9;tcytochromec;tSmac/DIABLO;JtBax;ZBak;JcleavedPPAR;JtBcl-2;JBcl-xL;JBid;Jc-myc;=c-IAP1;Jc-IAP2;JMcl-1;Jsurvivin;JXIAP[4],[14],[21],[47],[48],[42],[50],[51],[54]and[56]4InhibitionofproliferationandinflammationJPI3K;JtAKT;JtERK;JP90RSK;JFKHR;JPDGF;JPDGFRb;JEGFR;Jtc-fos;Jegr-1;JAP-1;JNFkB;JIKK;JCOX-2;tJNK;tRas;tMEKK1;tMEK3;Jtp38;tIjB;tAMPK;tPGE2;tTNF-a[M[14],[20],[64],[66],[67],[68]and[74]5AngiogenesisJHIF-1a;JVEGF;JVEGFR1;JVEGFR2JErbB2;JErbB3tFOXO[6],[20],[69],[72],[86],[87]and[88]6MetastasisJMMP-2;JMMP-9;JFAK;proMMP-2;JMRLC;Jvimentin;Jlaminin;Jintegrina2b1;JuPA;JHuR;tproMMP-7;tTIMP-2;tMT1-MMP[30],[31J,[92],[93]and[94]