藥理學(xué)第十九章 鎮(zhèn)痛藥

第十九章鎮(zhèn)痛藥(analgesics)1疼痛的特點(diǎn)：疼痛(analgesia)是一種復(fù)雜的主觀感覺(jué)，是機(jī)體受到傷害后發(fā)出的一種保護(hù)反應(yīng)（常伴有情緒反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)），使機(jī)體免受傷害，但可引起生理功能的紊亂，甚至休克。疼痛的部位和性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)。對(duì)診斷未明的疼痛不宜首先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。概述2疼痛：快痛（劇痛）慢痛（鈍痛）

K+、H+

傷害性刺激

痛覺(jué)感受器

脊髓

BK、PG

邊緣系統(tǒng)

大腦皮質(zhì)情緒反應(yīng)疼痛

3分類：阿片生物堿類(opiatealkaloids)：?jiǎn)岱鹊热斯ず铣深悾哼咛驵さ榷x：鎮(zhèn)痛藥是作用于CNS,選擇性減輕或緩解疼痛以及疼痛引起的精神緊張和煩躁不安等情緒反應(yīng)，但不影響意識(shí)和其它感覺(jué)的藥物。4含阿片生物堿類植物：罌粟第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥5阿片生物堿類6FreshcapsuleofopiumpoppyCutcapsuleshowinglatexexudingfromcut7嗎啡morphine阿片(opium)生物堿類從結(jié)構(gòu)上分為嗎啡

(1806年分離，占o(jì)pium總堿10%）可代因（甲基嗎啡，1832年分離）海洛因（1874年合成的二乙酰嗎啡，成癮性極強(qiáng)僅有毒理意義）菲類化合物異喹林類化合物罌粟堿：占1%,松弛平滑肌作用8阿片受體和阿片肽1962年我國(guó)學(xué)者鄒岡和張昌紹首次證明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用部位在中樞第三腦室周圍灰質(zhì)。

1973年三個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性標(biāo)記的阿片物質(zhì)，各自證明了腦內(nèi)存在立體專一性的阿片受體。1993年受體克隆成功。現(xiàn)已證明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等部位的阿片受體，主要是μ受體，模擬內(nèi)源性阿片類對(duì)痛覺(jué)的調(diào)制功能而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。9阿片受體可分為幾種亞型，如：μ、κ、σ、δ、ξ等受體，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有:μ（μ1和μ2）δ（δ1和δ2）κ(κ1、κ2和κ3)（一）阿片受體opioidreceptor10

ExtracellularCytoplasmicNH2ExtracellularCytoplasmicNH2HOOCμ、δ和κ受體分別由400、372、380和個(gè)氨基酸殘基組成。阿片受體均有7個(gè)跨膜區(qū)，屬G蛋白偶聯(lián)受體家族。11現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與阿片生物堿作用相似的肽類有20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片樣肽或內(nèi)阿片肽(如腦啡肽、內(nèi)啡肽）其分布除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，外周如胃、小腸、外分泌腺、腎上腺髓質(zhì)及神經(jīng)叢等也有分布。當(dāng)機(jī)體有傷痛刺激時(shí)，內(nèi)源性阿片肽被釋放出來(lái)以對(duì)抗疼痛。（二）阿片肽12分布：腦啡肽：包括甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽。內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽：主要存在于垂體。13阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑核和脊髓背角區(qū)，共同參與對(duì)痛覺(jué)感受的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)在認(rèn)為，阿片受體和阿片肽（opioidpeptides）共同組成了機(jī)體的抗痛系統(tǒng)。（三）腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)與阿片受體14

腦內(nèi)阿片受體的分布及其作用部位受體密度有關(guān)作用

延腦孤束核偏低咳嗽反射、呼吸中樞、交感N張力腦干極后區(qū)、迷走N背核偏低胃腸活動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、三叉神經(jīng)脊束尾端核膠質(zhì)區(qū)較高疼痛傳入15部位受體密度有關(guān)作用邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核最高情緒變化、精神活動(dòng)丘腦、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)較高痛覺(jué)整合、及感受中腦蓋前核偏低縮瞳

腦內(nèi)阿片受體的分布及其作用16痛覺(jué)傳入神經(jīng)末梢通過(guò)釋放谷氨酸(glutamic)、P物質(zhì)、生長(zhǎng)抑素、血管活性腸肽等神經(jīng)肽(neuropeptide)類遞質(zhì)而將痛覺(jué)沖動(dòng)傳向中樞。鎮(zhèn)痛作用的分子機(jī)制17內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后可激動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體通過(guò)G-蛋白耦聯(lián)機(jī)制，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超級(jí)化最終減弱或阻滯痛覺(jué)信號(hào)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。18腦啡肽神經(jīng)元阿片受體在痛覺(jué)傳導(dǎo)路存在部位及作用19現(xiàn)已證明嗎啡對(duì)疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒的緩解作用和致欣快的藥理作用，與其通過(guò)激活中腦邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體進(jìn)而影響多巴胺能神經(jīng)功能有關(guān)。20嗎啡morphine一、阿片受體激動(dòng)藥口服后易自胃腸道吸收，但首關(guān)效應(yīng)顯著，生物利用度低，故常皮下注射給藥。主要代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的鎮(zhèn)痛活性明顯強(qiáng)于嗎啡。新生兒血腦屏障發(fā)育不完全，嗎啡易透入中樞，抑制呼吸，此外，也可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，故臨產(chǎn)前及哺乳期婦女禁用嗎啡。藥動(dòng)學(xué)21藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用2.外周平滑肌興奮作用3.心血管系統(tǒng)4.免疫系統(tǒng)22（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用特點(diǎn):

①?gòu)?qiáng)大,SC5-10mg可明顯減輕或消除疼痛，持久(4-6h);②對(duì)各種疼痛均有效；③有欣快感——克服緊張、焦慮、恐懼等情緒，耐受性提高;④久用成癮性。23

鎮(zhèn)痛機(jī)理:系藥物激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，形成突觸前抑制，減少遞質(zhì)（包括P物質(zhì)）釋放，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。24（2）呼吸抑制機(jī)理:激動(dòng)呼吸中樞的阿片受體，a.降低呼吸中樞對(duì)CO2張力的敏感性.b.并抑制呼吸調(diào)節(jié)中樞.特點(diǎn)：1、呼吸頻率和潮氣量減少；2、作用時(shí)間長(zhǎng)，4-6小時(shí)25（4）催吐

激動(dòng)延腦CTZ——催吐、惡心、嘔吐；

（3）鎮(zhèn)咳有激動(dòng)孤束核的阿片受體，抑制咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。26(5)縮瞳：

作用于中腦蓋前核阿片受體。

嗎啡中毒特征—針尖樣瞳孔(6)其他：

促進(jìn)抗利尿激素、催乳素和促生長(zhǎng)激素釋放；抑制黃體生成素的釋放。

272.外周平滑肌興奮作用

胃腸道：興奮胃腸道平滑肌和括約肌，引起痙攣，使胃排空和推進(jìn)性腸蠕動(dòng)減弱；抑制消化液分泌；抑制中樞，使患者便意遲鈍。引起便秘。膽道：治療量可引起膽道平滑肌和括約肌收縮，膽道和膽囊內(nèi)壓升高，引起上腹不適甚至膽絞痛。28其他平滑肌：治療量增強(qiáng)子宮平滑肌張力，延長(zhǎng)產(chǎn)程，影響分娩；增強(qiáng)膀胱括約肌張力，導(dǎo)致尿潴留；治療量可誘發(fā)哮喘，大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑肌，加重呼吸困難。293.心血管系統(tǒng)

擴(kuò)血管，引起體位性低血壓.

原因:(1)與嗎啡的促組胺釋放，擴(kuò)張血管有關(guān)；

(2)與嗎啡作用于孤束核阿片受體，使中樞交感神經(jīng)張力下降有關(guān)。抑制呼吸，使體內(nèi)CO2升高，使腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。304.免疫系統(tǒng)

阿片類藥對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。作用于m受體，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能和釋放，抑制T細(xì)胞增殖。有證據(jù)表明長(zhǎng)期藥物濫用者機(jī)體免疫功能低下，易患感染性疾病。31

吸食海洛因可誘發(fā)肺結(jié)核，并使穩(wěn)定的肺結(jié)核病灶內(nèi)燃性復(fù)發(fā)或惡化，所以肺結(jié)核在吸毒者中有較高的發(fā)生率。國(guó)外有報(bào)道，吸毒者中活動(dòng)性肺結(jié)核的患病率為3.74%。一般來(lái)說(shuō)，吸毒本身不是結(jié)核病高發(fā)的直接原因，其社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，如貧困、營(yíng)養(yǎng)不良等則是重要的發(fā)病因素，它首先導(dǎo)致身體疾病，如營(yíng)養(yǎng)不良和體重下降、呼吸道疾病、各種傳染性肝炎、艾滋病與性病、感染性疾病、血管損害、性功能障礙、精神病癥狀、腎臟疾患、皮膚損害等.321.鎮(zhèn)痛：僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛、心梗劇痛、晚期惡性腫瘤劇烈疼痛等。2.心源性哮喘：抑制過(guò)度興奮呼吸中樞、擴(kuò)張外周血管、鎮(zhèn)靜等作用有利于改善癥狀。3.止瀉：用于對(duì)身體無(wú)益的腹瀉，常用制劑為復(fù)方樟腦酊。臨床應(yīng)用33治療量可引起惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、鼻周圍搔癢、蕁麻疹、呼吸抑制等。耐受性和依賴性（連續(xù)多次用藥）一般連續(xù)用藥不得超過(guò)1周。連續(xù)反復(fù)用藥，形成耐受性。表現(xiàn)為對(duì)嗎啡的需求量加大，用藥間隔時(shí)間縮短?；颊邥?huì)發(fā)生精神依賴性和軀體依賴性。一旦停藥出現(xiàn)戒斷癥狀。不良反應(yīng)34停用后6～10小時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)戒斷癥狀，停藥后36～48小時(shí)癥狀最嚴(yán)重，到第5天大部分癥狀消失，但某些癥狀可持續(xù)數(shù)日。表現(xiàn)為：煩躁不安、哈欠、流涕、流淚、出汗、失眠。打噴嚏、雞皮疙瘩、瞳孔放大，肌肉關(guān)節(jié)疼痛；寒戰(zhàn)，高熱，焦慮，恐慌自殺等；震顫、嘔吐、腹瀉、虛脫甚至可危及生命。成癮性與停用嗎啡后腦內(nèi)藍(lán)斑核放電增加有關(guān)。a2受體激動(dòng)劑可樂(lè)定，可抑制藍(lán)斑核放電，使戒斷癥狀緩解或消失。35嗎啡成癮機(jī)制腦內(nèi)藍(lán)斑核：密集阿片及NA受體嗎啡及內(nèi)源性阿片肽抑制藍(lán)斑核放電，成癮者放電顯著減少。成癮者停用嗎啡則藍(lán)斑核放電增加，NA能神經(jīng)元功能亢進(jìn)，戒斷癥狀出現(xiàn)。36可待因codeine藥理作用

在體內(nèi)約有10%部分轉(zhuǎn)化為嗎啡發(fā)揮作用。各種作用均較嗎啡弱，成癮性也較低。止痛：?jiǎn)畏交蚝蟿ㄈ绨狈哟蚱╂?zhèn)咳：用于干咳注意：本藥仍具成癮性！應(yīng)用37（一）藥動(dòng)學(xué)口服易吸收，生物利用度為52%，故臨床常采用注射給藥。血漿結(jié)合率約60%，t1/2約3h。主要在肝臟代謝為哌替啶酸及去甲哌替啶，去甲哌替啶的t1/2可長(zhǎng)達(dá)15-20h。第二節(jié)人工合成類鎮(zhèn)痛藥一阿片受體激動(dòng)藥哌替啶度冷丁38藥理作用

主要激動(dòng)m阿片受體，具有類似嗎啡的各種中樞作用但均較嗎啡弱，作用時(shí)間比嗎啡短(2~4h)。成癮性比嗎啡輕。有顯著的M受體阻斷作用；其代謝產(chǎn)物去甲哌替啶具有中樞興奮作用，產(chǎn)生幻覺(jué)甚至驚厥。391.中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑量具有鎮(zhèn)靜和抑制呼吸作用；興奮CTZ，催吐；無(wú)鎮(zhèn)咳作用；可成癮；可增加前庭器官的敏感性，產(chǎn)生眩暈。

2.平滑肌類似嗎啡，但較弱。對(duì)胃腸道平滑肌可提高張力，不致便秘，也無(wú)止瀉作用。引起膽道平滑肌痙攣，提高膽內(nèi)壓，比嗎啡弱。對(duì)支氣管平滑肌影響小，大劑量可致收縮。不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的作用，不縮短產(chǎn)程。40促組胺釋放，抑制心肌和血管運(yùn)動(dòng)中樞，引起血管擴(kuò)張，但血壓無(wú)明顯降低，可能與反射性興奮交感神經(jīng)有關(guān)。對(duì)心臟具有負(fù)性肌力作用；偶可引起直立性低血壓。

3.心血管系統(tǒng)41注意：本藥亦具成癮性！應(yīng)用：

作為嗎啡的替代品。鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥及人工冬眠、心源性哮等。42美沙酮methadone藥理作用應(yīng)用

作為嗎啡的替代品；用于嗎啡、海洛因的脫毒治療。主要激動(dòng)