藥理學(xué)學(xué)習(xí)資料：第十七章治療中樞性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

第十七章治療中樞性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥帕金森病的發(fā)病機(jī)制：

帕金森氏病又名震顫麻痹(paralysisagitants),系1817年由JameParkinson首先描述，是一種比較普遍而嚴(yán)重的神經(jīng)性疾病，特別是中年以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。（鄧小平：帕金森病晚期并發(fā)肺部感染）帕金森病的病因是多方面的，腦動脈硬化、病毒性腦炎和某些藥物的不良反應(yīng)是文獻(xiàn)中提到的最常見原因，主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DA能神經(jīng)元病變引起的。

帕金森氏病屬錐體系疾病，主要癥狀為：骨骼肌張力增高、震顫、運(yùn)動障礙、僵直姿勢和運(yùn)動平衡失調(diào)，此外還可有識別、知覺、記憶障礙及明顯癡呆。在中樞神經(jīng)中，黑質(zhì)中存在多巴胺能神經(jīng)元，其纖維上行達(dá)紋狀體，抑制紋狀體中的乙酰膽堿能神經(jīng)元，后者在紋狀體內(nèi)興奮GABA能神經(jīng)元，而GABA能神經(jīng)元纖維又回到黑質(zhì)，反饋抑制DA能神經(jīng)元，組成錐體外系環(huán)路。在紋狀體內(nèi)，DA和乙酰膽堿作用正好相反：DA對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元起抑制作用，而乙酰膽堿對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元起興奮作用。在正常情況下，DA/Ach保持動態(tài)平衡，一旦這種平衡被打破，無論是DA或Ach占優(yōu)勢，都會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森氏病主要就是黑質(zhì)中的DA能神經(jīng)元發(fā)生退行性變化，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)DA含量下降，Ach相對亢進(jìn)；表現(xiàn)為震顫麻痹。如果是DA亢進(jìn)，Ach低下，則表現(xiàn)為上述癥狀相反的舞蹈病。從DA/Ach的平衡，我們知道治療帕金森氏病的藥物可分為兩類：一類是擬DA藥物，另一類就是中樞抗Ach藥物。但無論哪一種藥物都只是對癥治療，只能緩解病情，并不能治愈。第一節(jié)擬多巴胺類藥**一．左旋多巴**

(一)體內(nèi)過程：（－）

(1)吸收：口服易吸收，1小時達(dá)血濃高峰，半衰期1－3小時。

(2)分布：吸收量的95％在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成DA，原藥不易透過BBB，故進(jìn)入腦內(nèi)的L－Dopa僅1％左右，顯效慢，一般連續(xù)服藥2－3周才見效；故同時服用卡比多巴或芐絲肼。后者是DA脫羧酶抑制劑，減少外周多巴轉(zhuǎn)化成多巴胺，增加多巴進(jìn)入腦內(nèi)量，可減少左旋多巴劑量70－80％。

(3)代謝：(肝臟內(nèi)DA部分轉(zhuǎn)化成NA和3－O－甲基多巴。)主要代謝產(chǎn)物是兒茶酚乙酸和高香草酸(HVA)，長期服用L－dopa，消耗大量甲基，而甲基主要來源于食物中的甲硫氨酸；故長期服用左旋多巴可導(dǎo)致蛋氨酸缺乏。

(4)排泄：代謝產(chǎn)物及1％血型藥物由腎臟排泄。

(二)藥物相互作用（＋）

左旋多巴不宜與下列藥物合用：VB6，利血平VB6系脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉(zhuǎn)化成DA，不易通過BBB而降低療效。利血平能耗竭黑質(zhì)－紋狀體中的DA，降低左旋多巴療效?？咕袷СＫ幾钄噱F體外系的DA受體，引起藥源性帕金森氏綜合癥，并對抗左旋多巴的治療作用，故不能合用。

(三)作用與用途（＋）

(1)左旋多巴對帕金森氏病有效，但對氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)無效。

(2)左旋多巴也用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷(左旋多巴在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫羧生成NA，取代CNS中的假遞質(zhì)如苯乙醇胺等)。

左旋多巴治療帕金森氏癥的特點(diǎn)：（＋）

(1)顯效慢，2－3周見效，1－6個月顯示最大療效。

(2)對改善僵直及運(yùn)動困難效果好，對緩解震顫效果差。

(3)對輕度病人及年青患者效果較好。

(四)不良反應(yīng)（＋）

(1)胃腸道反應(yīng)：治療初期，約80％患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退，這是由于DA刺激延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)的DA受體所致，繼續(xù)用藥，可以消失。偶致胃潰瘍出血，穿孔，故消化性潰瘍患者慎用。

(2)心血管反應(yīng)；輕度體位性低血壓，繼續(xù)用藥可減輕；激動b－受體可致心律失常。

(3)神經(jīng)精神反應(yīng)：

a不自主異?；顒?。長期用藥所引起，如張口、咬牙、伸舌或肢體不自主運(yùn)動。

b精神障礙，表現(xiàn)為失眠、惡夢、躁狂、擴(kuò)瞳、幻覺、妄想、抑郁及癲癇等。故精神病患者、青光眼及癲癇患者慎用。

二．卡比多巴*

a-甲基多巴肼有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴，

是L-芳香氨酸脫羧酶抑制劑。

特點(diǎn)：不透過血腦屏障，與L-多巴合用時，僅抑制外周組織的多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周的形成，同時提高腦內(nèi)多巴胺的濃度，使左旋多巴的療效提高，副作用減少。單用無效。

卡比多巴：左旋多巴（1：10）使左旋多巴用量減少75%；芐絲肼：左旋多巴（1：4）美多巴

三．金剛烷胺

原為抗病毒藥，其抗帕金森病的療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。

特點(diǎn)：見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用6-8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。

作用機(jī)制：促進(jìn)DA釋放，并抑制多巴胺的再攝取。

不良反應(yīng)：少而輕，偶見皮膚輕斑和踝部水腫；激動或憂郁，失眠或嗜睡，口干及胃腸道反應(yīng)。

四．溴隱亭(Bromocripine)

半合成的麥角生物堿，療效與左旋多巴相似，激動DA受體；溴隱亭也激動下丘腦短軸系DA受體，抑制催乳素分泌，用于產(chǎn)后回乳。第二節(jié)膽堿受體阻斷藥這類藥物可阻斷中樞Ach作用，減弱黑質(zhì)－紋狀體通路中Ach的功能，其療效不如左旋多巴和金剛烷胺，適用于：

1輕癥患者

2不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者。

3與左旋多巴合用。

4對抗精神病藥引起的