線粒體靶向抗腫瘤藥物及其分類

線粒體靶向抗腫瘤藥物及其分類潘凌立;李東巍;雷克林【摘要】線粒體是真核細(xì)胞重要的細(xì)胞器，在細(xì)胞代謝中發(fā)揮主要作用。線粒體與疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療密切相關(guān)，線粒體靶向抗腫瘤藥物分子的設(shè)計(jì)和研究已成為藥學(xué)、化學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)。分別簡(jiǎn)述了8類線粒體靶向抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和特征，介紹了2類新型多功能線粒體靶向抗腫瘤藥物，并展望了抗腫瘤藥物未來的發(fā)展方向。％Mitochondrionisanimportantorganelleineukaryoticcellsandplaysacentralroleincellularme-tabolism.Themitochondriaarecloselyrelatedtotheoccurrence,developmentandtreatmentofdiseases.Designandresearchonanti-tumourdrugmoleculestargetingtomitochondrionhavebecomeahotspotinpharmacy,chemistryandlifesciences,etc..Inthispaper,interactionmechanismandcharacteristicsofeightspeciesofanti-tumourdrugstargetingtomitochondrionareintroduced.Twospeciesofnewmultifunctionalantitumourdrugstargetingtomitochondrionarealsointroduced.Andthedirectionsforfuturedevelopmentofanti-tumourdrugsareprospected.【期刊名稱】《化學(xué)與生物工程》年(卷),期】2016(000)005【總頁數(shù)】7頁(P6-11,14)關(guān)鍵詞】線粒體;靶向藥物;抗腫瘤;分類作者】潘凌立;李東巍;雷克林【作者單位】鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，湖北黃石435002;武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，湖北武漢430072;湖北文理學(xué)院化學(xué)工程與食品科學(xué)學(xué)院，湖北襄陽441053【正文語種】中文【中圖分類】R730現(xiàn)今，惡性腫瘤已成為發(fā)展中國家死亡率第二的疾病，在發(fā)達(dá)國家中更是居于首位隨著人口老齡化的加劇以及生活方式的改變（如吸煙、缺乏鍛煉、“西化”的飲食習(xí)慣等），發(fā)展中國家的腫瘤發(fā)病率逐年升高。線粒體是細(xì)胞程序化死亡中重要的細(xì)胞器。細(xì)胞凋亡分為2條途徑［1］：一條通過配體與細(xì)胞表面的死亡因子結(jié)合而引發(fā)；另一條為線粒體。在線粒體凋亡途徑里，引發(fā)凋亡的早期事件之一是線粒體外膜滲透性的增強(qiáng)以及凋亡因子細(xì)胞色素c（Cytc）的釋放，隨后線粒體內(nèi)的一系列事件激活了天冬氨酸蛋白家族的水解酶，最終導(dǎo)致細(xì)胞的部分自我消解。有關(guān)Cytc釋放的機(jī)理，目前還存在較大爭(zhēng)議。多種不同的途徑，如Bak/Bax通道、線粒體滲透轉(zhuǎn)換孔和膜損傷等，都會(huì)引發(fā)Cytc等凋亡因子的釋放［2］。與之相反，Bcl-2和Bcl-XL會(huì)抑制凋亡程序的啟動(dòng)。腫瘤細(xì)胞“逃避”死亡，特別是腫瘤細(xì)胞對(duì)自身死亡途徑的阻止，是現(xiàn)今抗腫瘤治療的最大難題之一［3］。因而，激活并開啟腫瘤細(xì)胞死亡程序成為十分有效的抗腫瘤治療手段。這類死亡程序由一系列代謝水解酶（大多為蛋白酶和核酸酶）組成，但由于缺少激活蛋白，這些酶的活性在多數(shù)情況下是抑制狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤在基因表達(dá)水平上存在明顯差異，同一類型的腫瘤在不同患者身上有著不同的突變類型，甚至在同一腫瘤上也出現(xiàn)了不同的突變體。國際著名學(xué)術(shù)期刊Nature也以“Cancercomplexityslowsquestforcure”［4］為題闡述了這類問題的嚴(yán)重性。表明，僅僅針對(duì)單獨(dú)的基因或代謝途徑的抗腫瘤治療是無法解決問題的。因此，尋找一種穩(wěn)定、不易突變且具有腫瘤病理學(xué)廣泛適用性的靶標(biāo)，是抗腫瘤治療亟待解決的問題。線粒體在細(xì)胞的存活和死亡過程中均起著十分重要的作用。一方面，線粒體作為“能量工廠”，是真核細(xì)胞存活時(shí)不可或缺的細(xì)胞器；另一方面，線粒體也是細(xì)胞凋亡內(nèi)源途徑的關(guān)鍵調(diào)控因素，通過調(diào)控促凋亡蛋白從線粒體膜間腔到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程控制著細(xì)胞凋亡效應(yīng)器的激活。另外，在多種非凋亡性細(xì)胞死亡尤其是調(diào)節(jié)性壞死過程中，線粒體也起著主要作用。因此，線粒體靶向藥物代表了一種抗腫瘤治療(特別是針對(duì)耐化療的細(xì)胞系)的新方向。而許多被大家所忽視的化合物也重新發(fā)現(xiàn)了其破壞線粒體穩(wěn)定并最終殺死腫瘤細(xì)胞的能力。無獨(dú)有偶，1920年提出的Warburg假說因其對(duì)線粒體靶向抗腫瘤藥物分子機(jī)理的解釋，再次進(jìn)入了人們的視野［5］。腫瘤細(xì)胞線粒體與正常細(xì)胞線粒體相比，在結(jié)構(gòu)與功能方面均有顯著差異［6］。腫瘤細(xì)胞因代謝更為活躍，較正常細(xì)胞更容易受到線粒體的影響。因此，線粒體靶向藥物便成為了一種選擇性靶向腫瘤細(xì)胞的手段，可以直接或間接地誘導(dǎo)線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)化，進(jìn)而使得腫瘤相關(guān)的線粒體功能異常得到修復(fù)，并使腫瘤細(xì)胞重新開啟細(xì)胞凋亡途徑。這類線粒體靶向抗腫瘤藥物的基本機(jī)理已經(jīng)得到了廣泛的研究［7］己糖激酶抑制劑己糖激酶(hexokinase,HK)是一種催化葡萄糖磷酸化并轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的酶類，G-6-P作為底物進(jìn)入代謝機(jī)制最終會(huì)參與ATP的合成反應(yīng)(底物磷酸化)。HK在腫瘤細(xì)胞中起著非常重要的作用，HK活性與腫瘤細(xì)胞生長之間存在著直接聯(lián)系。在腫瘤細(xì)胞中，HK大量表達(dá)，HK-H型會(huì)同時(shí)與ATP和葡萄糖結(jié)合，從而導(dǎo)致G-6-P的大量生成；HK還與位于線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependentanionicchannel,VDAC)胞質(zhì)位點(diǎn)結(jié)合［8］，雖然消耗了葡萄糖，但結(jié)合在線粒體上的HK卻限制了細(xì)胞的呼吸作用，其不斷地使葡萄糖與ATP發(fā)生磷酸化過程，從而導(dǎo)致氧化磷酸化過程中所需的磷酸鹽缺乏，進(jìn)而使細(xì)胞無法獲得最大速率的呼吸狀態(tài)。如果HK與線粒體上的VDAC結(jié)合，則會(huì)抑制線粒體MPTP孔的開放，進(jìn)而抑制Cytc釋放等一系列的凋亡，從而達(dá)到阻止細(xì)胞凋亡的作用。因此，HK通過與腫瘤細(xì)胞線粒體的結(jié)合，不僅穩(wěn)定了腫瘤細(xì)胞線粒體，抑制了腫瘤細(xì)胞的凋亡，而且還促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長［9］。2-脫氧葡萄糖(2-DG)與3-溴丙酮酸(3-BP)是兩種典型的HK抑制劑。其中，2-DG的機(jī)理為抑制HK活性并發(fā)生糖酵解，從而阻止HK與VDAC的結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞更易受到其它治療手段的影響［10］。2-DG與另一種糖尿病藥物metformin組合使用可以促使腫瘤細(xì)胞凋亡［11］，該研究現(xiàn)已進(jìn)入臨床測(cè)試階段。3-BP是一種烷基化試劑，在腫瘤細(xì)胞中可以抑制HK活性和線粒體復(fù)合物口。研究表明，3-BP通過與HK共價(jià)結(jié)合，促使HK與VDAC解離［12］。3-BP會(huì)促進(jìn)ATP的大量消耗，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡并抑制腫瘤細(xì)胞的生長。有關(guān)3-BP的研究也已進(jìn)入臨床測(cè)試階段。Bcl-2家族蛋白靶向藥物Bcl-2家族線粒體靶向藥物大多模擬Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域BH3。在細(xì)胞中，當(dāng)Bcl-2家族中的促凋亡蛋白大量表達(dá)時(shí)，細(xì)胞就會(huì)死亡；反之，當(dāng)Bcl-2家族中的抗凋亡蛋白大量表達(dá)時(shí)，細(xì)胞就不會(huì)死亡。在腫瘤細(xì)胞中，Bcl-2家族中抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白在它們的BH3結(jié)構(gòu)域會(huì)發(fā)生相互作用，導(dǎo)致線粒體外膜上的促凋亡蛋白Bak/Bax無法形成較大通路和孔道［13］。若抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1)大量表達(dá)，便會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃離凋亡。因此，針對(duì)諸如BH3的類似物或能影響抗/促凋亡蛋白相互作用的小分子的研究，具有十分重要的臨床醫(yī)學(xué)意義［14］。棉子酚(gossypol，圖1a)是一種典型的BH3類似物，它會(huì)與BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合從而干擾抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1與促凋亡蛋白Bak、Bax的相互作用，促凋亡蛋白Bak、Bax低聚化形成通路可激活凋亡途徑［15］。研究者以棉子酚為先導(dǎo)化合物合成了更加有效的BH3類似物ABT-737。目前，ABT-737和其口服版本ABT-263均已進(jìn)入臨床測(cè)試階段。ABT-263已成功通過淋巴癌和白血病的臨床—期測(cè)試，進(jìn)入臨床二期的設(shè)計(jì)階段［16］。ABT-263在實(shí)體腫瘤的臨床測(cè)試方面也取得了很好的結(jié)果，其在小細(xì)胞肺癌和肺部良性腫瘤患者身上均有很好效果，這也進(jìn)—步促進(jìn)了此藥的臨床二期研究。a-生育酚琥珀酸酯(a-TOS，圖1b)是另一種促凋亡的小分子，通過與Bcl-2、Bcl-XL的BH3結(jié)合域作用，抑制Bcl-2、Bcl-XL與Bak的相互作用，從而抑制前列腺腫瘤細(xì)胞的增殖，并通過細(xì)胞凋亡進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡［17］。此外,a-TOS還與線粒體復(fù)合物口的泛醌位點(diǎn)直接作用引發(fā)腫瘤細(xì)胞線粒體凋亡，線粒體復(fù)合物皿的Qi位點(diǎn)抑制劑抗霉素A也是一種BH3模擬物。從更廣泛的水平上講，靶標(biāo)在線粒體電子傳遞鏈泛醌位點(diǎn)的化合物，也可能是一種BH3模擬物。Bcl-2家族的BH3結(jié)合位點(diǎn)，也可能是泛醌結(jié)合位點(diǎn)［18］。巰基氧化還原抑制劑腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，有著更高濃度的活性氧物質(zhì)(ROS)。巰基氧化還原抑制劑與VDAC/ANT靶向藥物利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞氧化還原環(huán)境的不同，即腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力相對(duì)較弱，因而能引起細(xì)胞內(nèi)氧化壓力升高的化合物可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變得容易死亡［19］。例如，能夠氧化巰基及消耗線粒體內(nèi)谷胱甘肽的化合物會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的凋亡［20］；三氧化二砷和以異硫氰酸苯乙酯(PEITC)為代表的異硫氰酸酯類化合物，均具有擾動(dòng)細(xì)胞內(nèi)氧化還原環(huán)境并最終選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的功能［21］。據(jù)報(bào)道，PEITC對(duì)耐藥性白血病有十分顯著的療效。VDAC/ANT靶向藥物線粒體膜滲透轉(zhuǎn)換孔復(fù)合物(PTPC)由鑲嵌于線粒體外膜的VDAC與鑲嵌于線粒體內(nèi)膜的ANT組成。PTPC連接線粒體基質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)，并調(diào)控一系列溶質(zhì)與小分子（如ADP、ATP）的運(yùn)輸［22］。VDAC/ANT的功能紊亂會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。調(diào)控PTPC功能的藥物包括氯尼達(dá)明（lonidamine，圖2）、亞砷酸鹽類及以CD437為代表的類固醇相似物［23］。GSAO作為一種類固醇相似物通過與半胱氨酸殘基交聯(lián)來抑制ANT的功能。且GSAO只會(huì)對(duì)處于增殖狀態(tài)的血管生成內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化壓力并引發(fā)凋亡，而對(duì)生長抑制狀態(tài)的細(xì)胞（即正常細(xì)胞）不會(huì)造成影響［24］。表明，GSAO只會(huì)以抗血管生成的方式選擇性地殺死腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞。電子氧化還原鏈靶向藥物電子氧化還原鏈靶向藥物由以線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物為靶向的化合物組成。最近有許多關(guān)于該類藥物的報(bào)道［25］。線粒體能量生產(chǎn)是通過電子從NADH或FADH2（TCA循環(huán)底物產(chǎn)生）傳遞到最終受體氧分子并產(chǎn)生水的方式實(shí)現(xiàn)的。線粒體電子傳遞鏈上的5種大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物嵌在線粒體內(nèi)膜上，這些復(fù)合物在電子載體輔酶Q（UbQ）和Cytc的幫助下，將電子從復(fù)合物I和口經(jīng)皿傳遞到IV,以產(chǎn)生維持線粒體內(nèi)膜兩側(cè)電化學(xué)質(zhì)子梯度的能量。然后，通過這種質(zhì)子梯度，電子傳遞鏈復(fù)合物V（即F1F0-ATP酶）以ADP和磷酸為底物合成細(xì)胞基本供能物質(zhì)ATP。電子的大量流動(dòng)，使電子傳遞鏈成為線粒體ROS的主要來源，而復(fù)合物I和皿被認(rèn)為是最主要的超氧化物產(chǎn)生位點(diǎn)，研究表明復(fù)合物口也起了復(fù)雜作用［26］。當(dāng)ROS的產(chǎn)生被細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)嚴(yán)格調(diào)控時(shí)，這種超氧化物副產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞是有益無害的，因?yàn)榧?xì)胞必須將ROS調(diào)控在合適的水平以維持細(xì)胞信號(hào)傳遞過程。然而，當(dāng)這種調(diào)控能力被削弱時(shí)，長期高濃度的ROS最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞偏向癌變［27］。相比之下，ROS濃度突然地大幅上升對(duì)細(xì)胞有更強(qiáng)的即時(shí)影響，而且會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。他莫昔芬（tamoxifen，三苯氧胺）是一種通常用來治療雌激素陽性乳腺癌細(xì)胞的藥物［28］，能夠通過線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物I來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這種效應(yīng)很可能是通過干擾線粒體內(nèi)FAD結(jié)合位點(diǎn)引起的。近年來，對(duì)抗腫瘤藥物的研究發(fā)現(xiàn)，維生素E類似物a-TOS能夠選擇性地殺死癌細(xì)胞。呼吸鏈復(fù)合物I和口很可能是a-TOS的作用位點(diǎn)［29］。對(duì)哺乳動(dòng)物呼吸鏈復(fù)合物口的晶體構(gòu)型研究表明,a-TOS能夠干擾復(fù)合物口鄰近和末梢的輔酶Q結(jié)合位點(diǎn)Qp和Qd。Dong等［30］仿照Murphy和Smith早期對(duì)輔酶Q的工作將a-TOS用三苯基膦(TPP+)標(biāo)記。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種線粒體靶向的維生素E丁二酸鈉(MitoVES)能夠選擇性地與線粒體結(jié)合，而且能更加有效地抑制各種癌細(xì)胞線粒體生長，其抑制能力高出沒有靶向的前體1~2個(gè)數(shù)量級(jí)。小鼠臨床模型研究發(fā)現(xiàn)，MitoVES對(duì)HER2惡性乳腺癌和結(jié)腸直腸癌表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗癌活性。MitoVES和復(fù)合物口的分子機(jī)制研究表明，MitoVES抑制了復(fù)合物口上琥珀酸脫氫酶的活性(半抑制濃度約為70pmol?L-1)，同時(shí)抑制了琥珀酸醌還原酶(SQR)的活性(半抑制濃度約為pmol?L-1)。表明，MitoVES的分子靶標(biāo)已經(jīng)被理想放置了，這樣琥珀酸脫氫酶活性受到輕微的抑制，允許檸檬酸循環(huán)進(jìn)行，也就是將琥珀酸轉(zhuǎn)變?yōu)檠雍魉岚殡S著2個(gè)電子從琥珀酸脫氫酶B上的［Fe-S］簇輸送到復(fù)合物口的線粒體內(nèi)膜部分。由于MitoVES干擾了輔酶Q與琥珀酸脫氫酶C和琥珀酸脫氫酶D的結(jié)合，電子不能被攔截和形成超氧化物，也就不能通過激活Mst1激酶來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這樣反過來磷酸化了轉(zhuǎn)錄因子FoxO1,引起B(yǎng)H3域蛋白Noxa上調(diào)，然后驅(qū)使促凋亡蛋白Bak/Bax在線粒體外膜的形成。與GSAO相似,a-TOS和MitoVES能夠殺死內(nèi)皮腫瘤細(xì)胞同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞無害。這是因?yàn)?，正常?xì)胞較低的跨膜電勢(shì)△屮m使得MitoVES不能有效地進(jìn)入，加入TPP+基團(tuán)后，MitoVES表現(xiàn)出陽離子性質(zhì)，當(dāng)跨膜電勢(shì)△屮m更高時(shí)，能夠有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞線粒體［31］。線粒體氧化還原鏈靶向藥物加上TPP+基團(tuán)是一種新的癌癥治療有效途徑，TPP+標(biāo)記的藥物能夠直接送到靶點(diǎn)附近，因而相當(dāng)程度地增加了作用區(qū)域的藥物濃度。將TPP+標(biāo)記在多酚類化合物上能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［32］。靶向內(nèi)膜的親脂性陽離子親脂性陽離子能夠靶向線粒體是基于線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的跨膜電位（△屮m,i）。腫瘤細(xì)胞線粒體相比正常細(xì)胞線粒體，由于生物功能的改變而具有非常高的線粒體膜電位［33］，使得作用于線粒體內(nèi)膜的線粒體靶向抗腫瘤藥物更具選擇性。根據(jù)能斯特定律，每增加60mV線粒體膜電位，聚集在線粒體內(nèi)膜中的親脂性陽離子化合物濃度就會(huì)增加10倍［34］。羅丹明-123（圖3a）是最典型的親脂性陽離子線粒體靶向抗腫瘤藥物。研究表明，羅丹明-123能積聚在SCR轉(zhuǎn)化細(xì)胞的線粒體中，并表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性［35］。此后，一大批離域親脂性陽離子試劑的線粒體靶向抗腫瘤作用逐步被發(fā)現(xiàn)。通過高通量篩選，一種被稱為F16（圖3b）的離域正電荷的線粒體靶向化合物被發(fā)現(xiàn)，其對(duì)HER2表達(dá)水平高的乳腺癌組織具有高效的靶向抗腫瘤作用［36］。三羧酸循環(huán)靶向藥物三羧酸循環(huán)（TCA）也稱為檸檬酸循環(huán)或Kreb循環(huán)，是電子傳遞鏈及驅(qū)動(dòng)電化學(xué)質(zhì)子梯度的電子來源。檸檬酸循環(huán)的機(jī)理大致是由丙酮酸轉(zhuǎn)化的乙酰輔酶A（由丙酮酸脫氫酶催化，在線粒體基質(zhì)中形成）與草酰乙酸形成檸檬酸；檸檬酸經(jīng)過一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)變成草酰乙酸，并增加一個(gè)分子的乙酰輔酶A。在此過程中，釋放電子以驅(qū)動(dòng)質(zhì)子濃度梯度，偶聯(lián)生成ATP。檸檬酸循環(huán)中涉及到SDH（復(fù)合物口），HK抑制劑3-BP也是SDH的抑制劑［37］。因此，3-BP同時(shí)作用于TCA循環(huán)和電子傳遞鏈。它抑制了琥珀酸鹽轉(zhuǎn)化為延胡索酸鹽，從而減緩了TCA循環(huán)，同時(shí)也抑制了經(jīng)復(fù)合物口供給復(fù)合物皿電子的生成?！┗衔锇邢虻奖徂D(zhuǎn)化為乙酰輔酶A的反應(yīng)是丙酮酸進(jìn)入線粒體和TCA循環(huán)的先決條件。催化該反應(yīng)的丙酮酸脫氫酶是通過丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）調(diào)控。PDK的抑制會(huì)導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶和TCA循環(huán)活性的增加。堿性化合物二氯乙酸（DCA）能選擇性地通過抑制PDK活性殺死腫瘤細(xì)胞［38］。通過促進(jìn)丙酮酸脫氫酶的活性，DCA能夠選擇性地使腫瘤細(xì)胞代謝反應(yīng)從無氧糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒猓殡S著△屮m,i的減小、活性氧的產(chǎn)生和K+通道的打開［38］。DCA已經(jīng)在臨床上用于治療有線粒體缺陷的患者，因此以其作為抗癌藥物的開發(fā)過程相對(duì)較容易。1.8線粒體DNA靶向藥物靶向線粒體DNA（mtDNA）的藥物是一類線粒體靶向抗腫瘤藥物。線粒體是獨(dú)特的細(xì)胞器，其自身攜帶遺傳信息并編碼于一個(gè)小的圓形基因組（mtDNA）中。哺乳動(dòng)物線粒體有超過16kb的基因，其中包括參與編碼13個(gè)線粒體的亞基，復(fù)合物I、皿、IV和V,24個(gè)tRNA,12S和16SrRNA，還包含一個(gè)D-loop區(qū)，此區(qū)對(duì)調(diào)控DNA的復(fù)制很重要［39］?！┗衔锬軌蚋蓴_mtDNA的功能和穩(wěn)定性，一些化合物則會(huì)影響線粒體DNA聚合酶Y的活性。如：靶向線粒體的維生素K3（甲萘醌），通過抑制線粒體DN