德國的食品藥品安全及不良反應監(jiān)管

德國的食品藥品監(jiān)管德國的基本情況聯(lián)邦制國家聯(lián)邦、州、地區(qū)三級１６個州，共有１４８０８個地區(qū)人口8211萬社會市場經(jīng)濟體制一、概況

藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管

食品化裝品監(jiān)管二、藥品上市前的審批三、藥品上市后警戒規(guī)劃和不良反響監(jiān)測四、醫(yī)療藥器械上市后的不良事件監(jiān)控五、電子數(shù)據(jù)庫六、食品化裝品監(jiān)管七、考察印象與啟示〔一〕藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管1.法律法規(guī)德國食品藥品監(jiān)管法律法規(guī)主要由聯(lián)邦、州、市〔縣〕三個層級構成。

藥品的法律依據(jù)主要有歐盟藥品管理條例和德國藥品法。以歐盟藥品管理條例和歐洲藥典為主，各國藥品法和藥典應隨歐盟法規(guī)改變而變，即先服從歐盟規(guī)定，再考慮各國實際。2.監(jiān)管體系德國聯(lián)邦政府和各州政府的藥品管理部門對藥品、醫(yī)療器械的生產和流通實行聯(lián)合監(jiān)管。聯(lián)邦與各州藥品管理部門分工明確，各司其職。聯(lián)邦一級的藥品管理部門主要是聯(lián)邦疫苗及血清研究所〔PEI，Paul－Ehrlich－Institut〕、聯(lián)邦藥物和醫(yī)療器械管理局〔BfArM〕。兩部門都隸屬于德國聯(lián)邦衛(wèi)生部，但具有相對獨立的地位。2.部門職責聯(lián)邦疫苗及血清研究所〔PEI〕主管血清、疫苗、血液制劑、骨髓制劑、組織制劑、基因工程方法制造的血液成分等藥品聯(lián)邦藥物和醫(yī)療器械管理局〔BfArM〕主管除PEI監(jiān)管以外的醫(yī)療器械和人用藥品，包括新化學成分藥物和新生物成分藥物。這些藥品約占德國所有被批準藥品的85%?！捕呈称坊b品監(jiān)管

1.法律法規(guī)德國的食品法律包括《食品法》、《日用品管理法》、《HACCP方案》、《指導性政策》等。在化裝品安全方面，主要依據(jù)歐盟《歐盟化裝品標準》76/768/EEC進行管理。

2.監(jiān)管體系

德國在食品和化裝品監(jiān)管上也是采取分級管理的模式。聯(lián)邦政府設有消費者保護、食品與農業(yè)部〔BMELV〕，是最高主管部門，負責公布相關法律法規(guī)，下屬三個機構，即聯(lián)邦消費者保護與食品〔BVL〕、聯(lián)邦風險評估研究局〔BfR〕和管理聯(lián)邦研究中心〔FR〕。

3.部門職責

聯(lián)邦各州政府負責執(zhí)行落實各項監(jiān)管措施和成立相關的機構。各州分三級管理，州一級的最高機構負責監(jiān)督、設立機構和公布規(guī)定；中級機構負責服務性和專業(yè)的監(jiān)督；基層的機構負責食品監(jiān)督的具體事務，如檢查和抽樣等實施工作。二、藥品上市前審批〔一〕注冊根據(jù)德國聯(lián)邦藥品法〔AMG〕的規(guī)定，任何藥品只有在獲得藥品注冊許可后才能進入市場流通渠道。歐盟程序：1.集權程序——如生物技術藥品，只能選擇集權程序，即向總部設在倫敦的歐盟藥品評審會〔EMEA〕申請注冊，并由德國聯(lián)邦BfArM、PEI兩個藥品監(jiān)管部門對申請上市藥品提供科學審查和科學評估報告。人用藥品會〔CHMP〕會基于聯(lián)合報告給出最終意見，該意見通常為EMEA所接受并據(jù)此作出批準藥品在歐盟上市的許可,批準后便可在歐盟所有成員國銷售。2.分權程序——是針對在歐盟境內無上市許可證的仿制藥和含新活性物質的藥品〔需強制集權程序除外〕設置的許可批準程序。申請人選定一個歐盟成員國作為參照國，其余所有參與的歐盟成員國作為有關國，參照國提供主要審查和初步評估報告，有關國可以接受或不接受該報告，只有當所有成員國都接收時，該藥品才獲得由所有參與國批準的上市許可證。3.互認程序

適用于一般藥品及含有新活性物質的藥品〔需強制集權程序除外〕，是指藥品在該國內擁有一個上市許可證，并且想在其他成員國取得上市許可證。4.國家程序申請者申請僅在一個國家內適用的上市許可證。雖然僅涉及一個國家，但歐盟標準仍然適用。從申請文件上看，藥品注冊申請時需提供哪些文件，取決于該藥的藥理作用是否已經(jīng)科學論證和實踐證明。必須根據(jù)歐盟2003/63號指令。〔二〕藥品臨床試驗階段嚴格遵循歐洲臨床試驗指令〔2011/20〕,該法令于2004年實施，并強制轉化成歐盟各成員國國家法律。臨床試驗的要求還要得到有關獨立倫理會〔IEC〕的較好評價，以及國家主管當局BfArM或PEI的批準。如果獲得批準，臨床試驗數(shù)據(jù)將全部進入歐洲臨床試驗數(shù)據(jù)庫〔EudraCT〕。最后審查階段，審查部門主要考核有效性、可靠性和質量是否符合現(xiàn)行質量標準的要求。發(fā)放許可后由BfArM進行嚴密的監(jiān)控，嚴格考察“效用危險比〞，任何變動都要承報BfArM備案，局部改動必須事先征得BfArM的同意。作為歐盟成員國也是興旺國家的德國，其較為完善的藥品監(jiān)管體制，在歐盟境內擁有無可爭辯的優(yōu)勢。三、藥品上市后警戒規(guī)劃和不良反響監(jiān)測藥物警戒規(guī)劃主要是在推出創(chuàng)新藥品、生物技術衍生產品、疫苗以及產品發(fā)生重大變化〔如新劑型或新的給藥途徑〕和出現(xiàn)新的不良反響情況時制定，其重點在于不良反響監(jiān)測。實行藥物警戒規(guī)劃，有利于及時發(fā)現(xiàn)和控制藥物上市后風險。

制藥企業(yè)在5年內皆有義務對所生產并上市藥品實施藥物警戒，出現(xiàn)新的不良反響或其他問題時，不僅要進行監(jiān)控，還要研究并利用。如果藥品在上市后5年后出現(xiàn)問題，監(jiān)管部門要對該藥品進行重新評估并調查，必要時可以禁止其繼續(xù)上市。制藥企業(yè)有責任和義務及時地將企業(yè)運營中獲得的有關風險報告呈報主管人員。藥商信息員〔由監(jiān)管部門指定〕必須在24小時向監(jiān)管部門報告，及時報告也是監(jiān)管部門主查內容，必須建立有效的信息系統(tǒng)并在7天內發(fā)往各地。根據(jù)聯(lián)邦藥品法〔AMG〕第62條規(guī)定，有關的聯(lián)邦機構必須對人藥及獸藥在使用過程中產生的直接或間接的風險進行采集、評估并采取相應的措施；協(xié)調相關部門所處不同危險階段的合作，要求經(jīng)銷商合作并及時通過有關渠道取得信息。風險分兩級，第一級為可指出藥品不良反響可能性的風險；第二級為對危害健康有疑心根據(jù)的，即有產生不良反響有相當可能性的藥品，根據(jù)其可能性分風險程度。當對藥品副作用的產生有根本疑心時，BfArM必須采取措施：①進行動物試驗；②對健康人試驗；③對病人臨床試驗。有關藥物安全的問題，德國和歐盟都有相應的規(guī)定：共同的責任是收集有關藥物危險的信息；評估信息采用相應的協(xié)調措施，必要時發(fā)出藥物危險通報，還有協(xié)作企業(yè)之間相互通報。四、醫(yī)療器械上市后的不良事件監(jiān)控在德國，主管醫(yī)療器械的監(jiān)管部門主要是BfArM，其醫(yī)療器械部共有五個部門，一是無源醫(yī)療器械處，由醫(yī)生、藥劑師、牙醫(yī)和生物學家組成；二是體外診斷試劑處，由實驗室化學家和醫(yī)生組成；三是有源醫(yī)療器械處，由物理學家、工程師、醫(yī)生和生物學家組成；四是臨床研究組，由醫(yī)生和生物學家組成；五是快速通道組，由兩個科學家和其他行政人員組成。

按照歐盟醫(yī)療器械指令2007/47/EC的規(guī)定，對于醫(yī)療器械的定義為：是指制造預訂用于人體以下目的的任何儀器、裝置、器具、軟件、材料和其他物品，包括制造商預期特定用于診斷和/或治療目的和使器械正常應用的軟件，無論他們是單獨使用還是組合使用。該指令適用于2010年3月21日后上市的全部醫(yī)療器械CE認證。對2010年3月21日之前設計、之后上市的器械無過渡程序。

不良事件的監(jiān)測評估是德國醫(yī)療器械上市后監(jiān)管的重要內容。不良事件發(fā)生后，制造商、代理人、經(jīng)銷商及專業(yè)使用者/操作者須按事件風險程度向BfArM或PEI報告，時間不晚于事件發(fā)生后30天。其中嚴重健康危險，使用人、操作者須立即報告。BfArM收到報告后，登記-詢問-評估，立即行動或等待進一步研究結果。評估過程中，制造商也承擔相應的義務，必須執(zhí)行風險評估所需要的各種研究，并將結果通知上級主管聯(lián)邦機構，要針對每一次通告，提交一份報告，如有要求，須遞交所有符合的文件，特別是從風險分析和臨床評估中提取的有關材料。根據(jù)年度數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，2005-2009年德國醫(yī)療器械不良事件發(fā)生原因從多到少排序為：非產品相關的原因、原因不明、設計/制造錯誤、制造缺陷、使用者原因。其中第一項約占事件總數(shù)的三分之一以上，真正屬于產品質量原因的不到三分之一。五、電子數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫分為兩局部：一是藥品信息庫，成藥及其變更數(shù)據(jù)；二是藥物成分信息庫，關于藥物成分、輔助成分及雜質的數(shù)據(jù)，該信息庫主要存儲了依據(jù)德國聯(lián)邦藥品法〔AMG〕第34條規(guī)定收集的藥品一般信息。這些藥品或是已經(jīng)得到德國藥品監(jiān)管當局的許可，或是假定許可，或是許可已被取消。除了官方數(shù)據(jù)庫以外，還有許多非官方的健康數(shù)據(jù)、處方數(shù)據(jù)庫，包括醫(yī)療記錄與需求數(shù)據(jù)庫、藥物流行病學研究數(shù)據(jù)庫等。在歐盟，建立這些數(shù)據(jù)庫并不是由政府監(jiān)管部門主導，而是通過其他途徑完成。德國由于患者可以選擇到全科醫(yī)生、醫(yī)院、專家就診，因此全科醫(yī)生并不掌握患者全面數(shù)據(jù)，相關數(shù)據(jù)庫建設難度更大。以德國藥物流行病學研究數(shù)據(jù)庫為例，該數(shù)據(jù)庫2000-2003年啟動，涵蓋德國4種法定健康保險的1400萬受保人，其數(shù)據(jù)來源包括法定健康保險醫(yī)師協(xié)會通過全科醫(yī)生提供的數(shù)據(jù)、醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)、藥房數(shù)據(jù)庫〔ARZ〕提供的數(shù)據(jù)組成。非官方的數(shù)據(jù)庫建設目的是多重性的，但客觀上為藥品上市后監(jiān)管提供了科學論證的基礎和法律證據(jù)的保障，通過有償和無償共享，降低了政府的執(zhí)法成本。五、食品化裝品監(jiān)管與藥品、醫(yī)療器械的監(jiān)管方式不同，德國對化裝品不實施產品上市前許可，管理模式上以企業(yè)自律為主，政府部門側重于安全評估和上市后監(jiān)管。德國對生產化裝品的企業(yè)實施備案制度，備案內容包括生產企業(yè)生產設備、條件、人員、質控體系文件等，也包括產品的定性或定量組分、原料成分和產品的理化以及微生物特性、產品的安全性和成效評價資料，以及對人體產生不良反響的資料等，上述信息以備產品上市后發(fā)生安全性問題時之用。德國每年對化裝品的抽驗方案中，有70%為針對特定品種和企業(yè)的方案抽樣，有30%是根據(jù)舉報、投訴等特殊事件進行的專項抽樣，抽樣目標根據(jù)企業(yè)、消費