細胞信號傳導異常與疾病

病例Case1:A11yearoldgirlisbroughttohospital.Shehaslostalmost4kgoverthepastmonthandahalfdespitebeinghungryandovereating.Shealsowasexcessivelythirstyandhasavoluminousurineoutput(polyuria).Physicalexamination:Sheisathinlittlegirl.BP:85/50;pulse:105.Laboratorytests:bloodglucose:40mmol/L(Normal:3.9-6.1mmol/L).Urine:5%glucose.Shehadlittle

-cellfunctioninpancreas.Diagnosis:IDDM.

Astreatment,insulinwasadministeredtothegirl.Withinsulininjections,thepatienthasbeenapparentlycontrolled.1編輯pptCase2:A53-year-oldmanhadbeeningoodhealthuntilabouttwomonthsagowhenhestartedtofeelweakandtiredmorerapidlythanusual.Onquestioning,headmittedtogettinguptwoorthreetimesanighttourinate.Healsoisoftenthirstyatthosetimesanddrinksaglassofwatereachtime.Hehadgraduallygainedweightovertheyears.Hisappetiteremainedexcellentbuthenowwaslosingweightandbecomingweak.Thepaininhisfeetwasworseatnightandsometimeskepthimawake.Itwasburningincharacterandsometimeshistoesfeltnumb.Hisvisionwasblurryattimes,especiallyintheafternoon.2編輯pptPhysicalexamination:obese,pulse76,regular,BP142/78.Feet:skindrywithcallusesonthemedialsideofthebigtoes,Nailsnormal.

Laboratorytests:randombloodglucose:25.3mmol/l,glycohemoglobin(HbA1c)16.4%,urinalysis:4+glucose.Diagnosis:NIDDM.ThedoctorprescribedAmaryl(glimepiride,stimulatetheisletcellsinthepancreastoproducemoreinsulin),4mg.aday.Otherclassesoforaldiabetesagentsare:Biguanides(decreasesthereleaseofglucosebytheliver,andmakesothercellsmoresensitivetoinsulin),Thiazolidinediones(TZDs)(increasescellularsensitivitytoinsulinanddecreasesthereleaseofglucosebytheliver).3編輯pptDysfunctionofcellularsignaltransductionindisease細胞信號傳導異常與疾病4編輯ppt細胞信號轉導指細胞通過胞膜或胞內受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細胞內信號轉導系統(tǒng)轉換,從而影響細胞生物學功能的過程

5編輯ppt細胞信號轉導緊密連接細胞:

間隙連接:電興奮傳遞膜結合信號分子:粘附分子有距離的細胞:

內分泌旁分泌自分泌突觸信號傳遞(50nm)6編輯ppt細胞信號物理刺激信號化學信號(配體)

體液因子,氣體分子,藥物,細胞代謝物其它:細胞粘附分子7編輯pptGeneralprocessfor

transmembranesignaltransduction8編輯ppt9編輯ppt細胞信號轉導的主要途徑G蛋白介導的細胞信號轉導途徑

Ga

腺苷酸環(huán)化酶途徑Gi

抑制腺苷酸環(huán)化酶活性GqIP3、Ca2+-鈣調蛋白激酶途徑

DG-蛋白激酶C途徑其他:10編輯ppt11編輯ppt12編輯ppt13編輯ppt非G蛋白介導的細胞信號轉導途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受體酪氨酸蛋白激酶途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號轉導途徑核受體及其信號轉導途徑14編輯pptReceptorTyrosineKinases

15編輯ppt細胞信號傳導異常與疾病16編輯ppt一、細胞外信號分子異常:過多谷氨酸↑門冬氨酸↑NMDAR鈣內流激活鈣依賴的酶興奮性神經(jīng)毒癜癇神經(jīng)退行性疾病17編輯ppt細胞外信號分子異常:缺乏胰島細胞受損胰島素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型)18編輯ppt受體病(receptordisease):

因受體的數(shù)量、結構或調節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導配體在靶

細胞中應有的效應所引起的疾病。

二、受體異常與疾病19編輯ppt受體的調節(jié)

受體數(shù)量的調節(jié)向上調節(jié)(downregulation):受體數(shù)量增加受體增敏(hypersensitivity):在缺乏配體時自發(fā)激活或對正常配體反應性增強向下調節(jié)(upregulation):受體數(shù)量減少受體減敏(desensitization):細胞對配體刺激的反應性減弱2.親和力的調節(jié)磷酸化受體的寡聚化受體的變構

20編輯ppt

分類累及的受體主要臨床特征遺傳性受體病膜受體異常家族性高膽固醇血癥

LDL受體

血漿LDL升高，動脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADHV2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲

c視網(wǎng)膜色素變性視紫質進行性視力減退cccccccccccccccc遺傳性色盲視錐細胞視蛋白色覺異常11111111111111嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體γ鏈T細胞減少或缺失，反復感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰島素受體高血糖,血漿胰島素正常或升高ccc核受體異常ccc雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化cccccccccccccccc維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)性甲狀旁腺素增高cccccccccccccccc甲狀腺素抵抗綜合征β甲狀腺素受體甲狀腺功能減退，生長遲緩cccccccccccccccc雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質疏松，不孕癥ccccccccccccccc糖皮質激素抵抗綜合征糖皮質激素受體多毛癥,性早熟,低腎素性高血

壓受體異常與疾病21編輯ppt自身免疫性受體病cccccccccccccccc重癥肌無力

Ach受體活動后肌無力cccccccccccccccc自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體

抑制性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大

甲狀腺功能減退ccccccccccccccccII型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏遚ccccccccccccccc艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低繼發(fā)性受體異常ccccccccccccccc心力衰竭

腎上腺素能受體

心肌收縮力降低ccccccccccccccc帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰島素受體血糖升高ccccccccccccccc腫瘤生長因子受體細胞過度增殖22編輯ppt1.遺傳性胰島素抵抗糖尿病受體合成障礙受體向胞膜運輸受阻受體與胰島素親和力降低受體活性降低受體降低加快胰島素受體基因突變靶細胞對胰島素反應性降低(Ⅱ型糖尿病)23編輯ppt2.家族性腎性尿崩癥

因遺傳性ADH受體(V2型)

及受體后信號轉導異常引起。性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低24編輯pptV2RADH的信號轉導

GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O編碼V2受體的基因突變多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低25編輯ppt3.自身免疫性甲狀腺病

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。26編輯ppt刺激性抗體刺激性抗體模擬TSH的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼27編輯ppt橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫28編輯ppt

因存在抗n-Ach受體的抗

體而引起的自身免疫性疾病。1.重癥肌無力29編輯ppt機制(mechanism)Ach運動神經(jīng)末梢

Na+內流肌纖維收縮Ach受體抗n-Ach受體抗體

受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。30編輯ppt三、G蛋白異常與疾病31編輯ppt原發(fā)性G蛋白異常

肢端肥大癥(acromegaly)和巨人癥(gigantism)

垂體腺瘤Gsα基因突變GTP酶活性↓Gsα持續(xù)激活肢端肥大身材高大32編輯ppt33編輯ppt34編輯ppt腸腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+繼發(fā)性G蛋白異常:霍亂(Cholera)劇烈腹瀉脫水休克35編輯ppt佛波酯型促癌物PKC慢性穩(wěn)定激活生長因子、癌基因表達Na+/H+交換

胞內pH↑、K+↑細胞增殖四、原發(fā)性胞內信號轉導分子異常例:癌癥36編輯ppt內毒素endotoxin擬交感作用

受體血管收縮冷休克炎癥介質釋放受體血管舒張暖休克低排高阻型高排低阻型五、同一刺激引起不同病理反應例:感染性休克37編輯ppt六、不同信號轉導途徑引起相同病理反應例:心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC機械刺激Na+、Ca2+內流Na+-H+交換MAPK靶蛋白轉錄因子c-fosc-jun靶基因生長因子TPKRaf（MAPKKK）Ras38編輯ppt七、細胞信號轉導途徑多處異常例:心衰發(fā)病中交感神經(jīng)作用心肌交感神經(jīng)密度↓；酪氨酸羥化酶↓β-R下調；pH↓→R對CA反應↓Gs蛋白↓，功能↓；Gi蛋白

，功能

心肌肥大、心衰正常β1RcAMPGsCA39編輯pptSR鈣泵↓H+抑Ca2+結合肌鈣蛋白SR受磷蛋白Ca2+泵[Ca2+]i↓心肌舒張

cAMPCa2+通道Ca2+內流SRCa2+通道[Ca2+]i心肌收縮40編輯ppt病理反應中細胞信號轉導網(wǎng)例:缺氧性肺血管收縮HPV收縮缺氧DAGPKCCa2+Kv內流Ca2+

(-)(-)[Ca2+]i↑+CaM→MLCK→MLC磷酸化NOsGCcGMPPKGCa2+通道內流Ca2+↓Ca2+泵(-)(+)(-)GqCAPLCIP3

1GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR釋Ca2+↑41編輯ppt1、細胞信號轉導系統(tǒng)原發(fā)性異?？砂l(fā)生于任何環(huán)節(jié)2、細胞外來刺激引起繼發(fā)性細胞轉導異常3、同一刺激引起不同的病理反應4、不同信號轉導途徑引起相同病理反應5、細胞信號轉導途徑可