四環(huán)素和氯霉素類

四環(huán)素類及氯霉素類

編輯ppt四環(huán)素類和氯霉素類抗生素的抗菌譜廣，包括革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體、某些厭氧菌、放線菌，還具抗阿米巴原蟲(chóng)的作用，故常稱之為廣譜抗生素。概述編輯ppt第一節(jié)四環(huán)素類抗生素

一、四環(huán)素類抗生素的共性

四環(huán)素類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，均具有菲環(huán)，僅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然產(chǎn)品和半合成產(chǎn)品兩類。

天然產(chǎn)品有金霉素、土霉素（氧四環(huán)素）、

四環(huán)素等。半合成產(chǎn)品有米諾環(huán)素、多西環(huán)素（脫氧土霉素）、美他環(huán)素等。編輯ppt天然產(chǎn)品廣泛用于臨床后，由于細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，療效降低，又有相當(dāng)?shù)亩拘?，故較早進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改變，發(fā)展出半合成衍生物。和四環(huán)素相比，半合成衍生物抗菌活性得到加強(qiáng)，服藥次數(shù)減少，不良反應(yīng)輕。金霉素和土霉素的已經(jīng)基本不用于全身給藥。編輯ppt【抗菌作用】各種四環(huán)素類抗菌譜基本一致，強(qiáng)度各不相同?？咕钚砸来螢椋好字Z環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>金霉素>地美環(huán)素

>四環(huán)素

>土霉素為快速抑菌劑，常規(guī)濃度時(shí)有抑菌作用，高濃度時(shí)對(duì)某些細(xì)菌呈殺菌作用。各品種間具有交叉耐藥性。編輯ppt對(duì)G＋菌活性高于G－菌?？咕V包括：臨床常見(jiàn)的G＋菌和G－菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、李斯特菌、流感桿菌、布氏桿菌、破傷風(fēng)梭菌、大腸桿菌、彎曲桿菌、大多數(shù)弧菌屬、布魯氏菌等對(duì)70％以上的厭氧菌有效，但作用不及林肯霉素、氯霉素、甲硝唑，臨床一般不選用治療厭氧菌感染立克次體、不典型分枝菌屬、衣原體、支原體、螺旋體、放線菌、阿米巴原蟲(chóng)對(duì)四環(huán)素類敏感。編輯ppt【作用機(jī)制】抑菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。四環(huán)素類進(jìn)入細(xì)胞后，與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動(dòng)復(fù)合物的形成，并抑制氨酰tRNA與mRNA-核蛋白體復(fù)合物結(jié)合，從而抑制肽鏈延長(zhǎng)和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。另外，四環(huán)素類也能引起細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)核苷酸和其他重要物質(zhì)外漏，從而抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制。編輯ppt

哺乳動(dòng)物細(xì)胞不存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)四環(huán)素類藥物的生物機(jī)制，其核糖體對(duì)藥物的敏感性低，因此，機(jī)體內(nèi)的四環(huán)素類藥物僅抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。編輯ppt【耐藥性】耐藥機(jī)制包括：1.細(xì)菌產(chǎn)生核蛋白體保護(hù)因子（TetM和TetO），四環(huán)素與之結(jié)合后，與核蛋白體的結(jié)合被抑制。2、細(xì)胞壁的外膜孔蛋白表達(dá)降低，藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少。3、誘導(dǎo)排出因子（TetA-E，TetK和TetL）在細(xì)菌細(xì)胞膜表達(dá)，促進(jìn)藥物排出細(xì)胞外。4.細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶。具有交叉耐藥性。編輯ppt【體內(nèi)過(guò)程】

吸收：

四環(huán)素和土霉素口服吸收不完全，且受食物的影響。多西環(huán)素和米諾環(huán)素口服吸收快而完全，且不易受食物的影響。四環(huán)素類可與金屬離子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的絡(luò)合物，故應(yīng)避免與鐵制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服。抗酸藥降低胃液酸度，也不利于四環(huán)素類的吸收。編輯ppt分布：

四環(huán)素類抗生素的血漿蛋白結(jié)合率差異較大。組織分布廣泛，主要集中在肝、脾、皮膚、骨髓、牙齒和骨骼。能很好地滲透到大多數(shù)組織和體液中。能透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)和羊水中；腦脊液中濃度低，約為血藥濃度的1/10。編輯ppt代謝與排泄：

該類抗生素在肝臟中聚集濃縮，排入膽汁，其濃度為血藥濃度的5－10倍，進(jìn)入腸道后可重新吸收形成肝腸循環(huán)。除多西環(huán)素和米諾環(huán)素主要在肝臟代謝外，其余四環(huán)素類抗生素主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，從腎臟排泄。編輯ppt【臨床應(yīng)用】由于四環(huán)素類抗生素在世界范圍內(nèi)廣泛而持久的應(yīng)用，已經(jīng)促使不同種類的抗生素產(chǎn)生了耐藥性。四環(huán)素類作為飼料添加劑使細(xì)菌耐藥性進(jìn)一步加重。近年來(lái)，其使用日益減少。鑒于該類藥對(duì)于一些特殊病原體有相當(dāng)活性，故仍作為首選或次選藥物，主要選用多西環(huán)素、米諾環(huán)素和四環(huán)素。編輯ppt四環(huán)素類作為首選藥物可用于：1．衣原體感染：性病性淋巴肉芽腫、鸚鵡熱、各種沙眼衣原體感染。2．立克次體感染：流行及地方性斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病、Q熱等。3．支原體感染肺炎支原體所致肺炎。4．回歸螺旋體感染至今四環(huán)素仍是最有效藥物。5．布魯菌病對(duì)急慢性布魯菌病均有效，重癥者可合用鏈霉素。

編輯ppt還可以首選用于：鼠疫、霍亂、幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫、卟啉單胞菌引起的牙周炎等。編輯ppt其他適應(yīng)癥①慢性氣管炎冬季反復(fù)發(fā)作，以減少發(fā)作次數(shù)，減輕癥狀。②葡萄球菌、鏈球菌所致皮膚軟組織感染。③治療痤瘡、酒糟鼻：四環(huán)素是目前治療酒糟鼻最有效的藥物之一，療效與甲硝唑相當(dāng)。編輯ppt1．胃腸道反應(yīng)：

刺激胃粘膜，引起上腹部不適。個(gè)別患者出現(xiàn)消化道潰瘍。【不良反應(yīng)】2．二重感染：

口服或靜注均有較高的二重感染率，易發(fā)生在免疫功能低下者，常為耐藥菌引起。常見(jiàn)有白假絲酵母菌引起的身體腔道感染，其中以腸道感染最常見(jiàn)。嚴(yán)重者發(fā)生難辨梭菌引起的偽膜性腸炎。編輯ppt3．影響牙齒和骨骼的發(fā)育：

四環(huán)素類能沉積在胎兒和嬰幼兒骨骼和牙齒中，引起牙釉質(zhì)變黃及發(fā)育不全。妊娠、哺乳以及8歲以下兒童禁用。4．肝腎毒性：

大劑量或靜脈注射可引起肝細(xì)胞脂肪變性、壞死。

腎功能正常者很少發(fā)生腎損害，但可加重原有腎功能不全者的腎臟損害。多西環(huán)素和米諾環(huán)素較少發(fā)生腎功能損害編輯ppt5．光毒性

四環(huán)素類沉積于皮膚，導(dǎo)致紫外線吸收增加，出現(xiàn)皮膚損害。6．腦假瘤：

頭痛、顱內(nèi)壓升高、視神經(jīng)乳頭水腫、視力缺損等7．前庭反應(yīng)：

頭暈、眼花、惡心、嘔吐等。米諾環(huán)素尤易發(fā)生。8．過(guò)敏反應(yīng)：

皮癥、藥物熱、神經(jīng)血管性水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多等編輯ppt二、各類四環(huán)素類藥物（一）、四環(huán)素1、對(duì)G+菌作用不及青霉素和頭孢菌素，對(duì)G-菌作用不及氨基糖苷類和氯霉素2、對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌、結(jié)核分枝桿菌、真菌和病毒無(wú)效。3、由于耐藥菌增多，不良反應(yīng)大，一般不做首選藥。編輯ppt（二）多西環(huán)素

應(yīng)用四環(huán)素類藥的首選強(qiáng)效、速效和長(zhǎng)效很少引起二重感染特別適用于腎外感染伴腎衰或膽道系統(tǒng)感染（顯著的肝腸循環(huán)，90%由糞便排泄）編輯ppt（三）米諾環(huán)素

抗菌活性強(qiáng)于其他同類藥物組織穿透力強(qiáng)，分布廣泛，腦脊液中濃度高于同類其他藥物半衰期長(zhǎng)（11-22h）一般不做首選藥（可逆性前庭反應(yīng)）編輯ppt第二節(jié)氯霉素類抗生素

編輯ppt氯霉素類藥物特點(diǎn)：①大多數(shù)情況下為抑菌劑，脂溶性強(qiáng)，性質(zhì)極為穩(wěn)定。②抗菌譜廣，對(duì)需氧菌作用好，對(duì)厭氧菌活性亦十分強(qiáng)大，并對(duì)支原體、衣原體、立克次體也有一定作用。③口服吸收好，易透過(guò)血腦屏障。④對(duì)血液系統(tǒng)有肯定的毒性作用。⑤兩品種間細(xì)菌對(duì)之有完全耐藥性。編輯ppt【藥理作用】

對(duì)G－菌作用強(qiáng)于對(duì)G＋菌，在低濃度時(shí)即對(duì)流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌具有強(qiáng)大殺菌作用。大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌對(duì)氯霉素敏感，炭疽桿菌等革蘭陽(yáng)性菌對(duì)其也較為敏感。對(duì)各類厭氧菌也有相當(dāng)?shù)目咕钚?，如脆弱桿菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌等。一、氯霉素編輯ppt對(duì)病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等敏感。但對(duì)分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲(chóng)無(wú)作用。針對(duì)病原體不同，氯霉素有時(shí)是殺菌劑，更多情況下為抑菌劑。

編輯ppt

【作用機(jī)制】氯霉素可作用于細(xì)菌70S核蛋白體的50S亞基，通過(guò)與rRNA分子可逆性結(jié)合，抑制由rRNA直接介導(dǎo)的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)而阻斷肽鏈延長(zhǎng)，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。由于哺乳動(dòng)物線粒體的70S核蛋白體與細(xì)菌70S核蛋白體相似，高劑量的氯霉素也能抑制哺乳動(dòng)物線粒體的蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生骨髓抑制毒性，對(duì)哺乳動(dòng)物胞質(zhì)80S核蛋白體抑制作用較弱。編輯ppt氯霉素在rRNA上的結(jié)合區(qū)域，在功能上與大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)合區(qū)域相連，故二者間可因競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用，或具有交叉耐藥性。編輯ppt【耐藥性】細(xì)菌對(duì)氯霉素的耐藥性主要是通過(guò)R因子編碼的氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶獲得的，此酶使氯霉素轉(zhuǎn)化為無(wú)抗菌活性的乙?；a(chǎn)物。銅綠假單胞菌、沙雷菌及大腸桿菌對(duì)氯霉素的耐藥則與細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變有關(guān)，使氯霉素不易進(jìn)入菌體而產(chǎn)生耐藥性，這種通透性改變也可能是對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)。編輯ppt

【體內(nèi)過(guò)程】

1.吸收：氯霉素口服后吸收迅速而完全，棕櫚氯霉素口服后須在十二指腸水解成氯霉素才能吸收，峰濃度出現(xiàn)較晚也較低。琥珀氯霉素亦為氯霉素的前體藥物。

編輯ppt2．分布：血漿蛋白結(jié)合率為50%~60%。可廣泛分布到全身組織和體液。易透過(guò)血腦屏障，無(wú)論腦膜有無(wú)炎癥，腦脊液中均可達(dá)治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁。氯霉素尚可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，抑制胞內(nèi)菌，故對(duì)傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。編輯ppt3．代謝與排泄：90%的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛酸結(jié)合生成無(wú)活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出；5%~10%的原形藥物從腎小球?yàn)V過(guò)由尿液排泄，可在尿中達(dá)有效治療濃度。t1/2為1.5~4h。此藥為肝藥酶抑制劑，若與某些經(jīng)肝藥酶滅活代謝的藥物合用，可使后者的血藥濃度異常增高；而具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的藥物則可加速氯霉素在肝內(nèi)代謝而降低其血濃度。

編輯ppt【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】

1．血液系統(tǒng)：

氯霉素最重要的毒性反應(yīng)是骨髓抑制，包括與劑量相關(guān)的可逆抑制和與劑量無(wú)關(guān)的不可逆抑制（再生障礙性貧血）。骨髓抑制：較為常見(jiàn)。氯霉素抑制線粒體蛋白合成，使紅細(xì)胞攝鐵能力下降，抑制血紅蛋白生成，出現(xiàn)貧血，同時(shí)可伴有白細(xì)胞或血小板減少。編輯ppt再生障礙性貧血：發(fā)生原因可能為病人具有特殊體質(zhì)，對(duì)氯霉素分子中硝基苯基團(tuán)特別敏感。臨床表現(xiàn)為蒼白，皮膚粘膜瘀點(diǎn)，鼻出血，咽痛，黃疸，高熱等。其發(fā)生與劑量大小、療程長(zhǎng)短無(wú)關(guān)，一般發(fā)生在口服用藥后，通常用藥數(shù)周或數(shù)月后發(fā)生。注射用藥極少發(fā)生。偶發(fā)生在氯霉素長(zhǎng)期滴眼后。少見(jiàn)、但后果嚴(yán)重，往往為不可逆、致死性。用藥期間，檢測(cè)血象，一有異常立即停藥。編輯ppt2．灰嬰綜合征：早產(chǎn)兒和新生兒氯霉素用量過(guò)大時(shí)，出現(xiàn)循環(huán)衰竭、呼吸抑制、難治性代謝性酸中毒、發(fā)紺、休克等，40％患者在出現(xiàn)癥狀后2－3天死亡。發(fā)生原因：由于早產(chǎn)兒和新生兒的葡萄糖醛酸結(jié)合氯霉素能力低，腎臟清除能力弱，氯霉素用量過(guò)大時(shí)，導(dǎo)致氯霉素在體內(nèi)蓄積，干擾線粒體核糖體功能。較大兒童或成人用藥劑量過(guò)大、或肝腎功能不全時(shí)，也可發(fā)生。編輯ppt3．其他：胃腸道反應(yīng)6-磷酸葡萄脫氫酶缺乏的患者則容易誘發(fā)溶血性貧血?？梢鹉┥疑窠?jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明。也可引起失眠、幻視、幻聽(tīng)和中毒性精神病。偶見(jiàn)各種皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、及接觸性皮炎、結(jié)膜炎等。長(zhǎng)期口服氯霉素可因腸道菌群被抑制而使維生素K合成受阻，誘發(fā)出血傾向，還能引起二重感染。編輯ppt【臨床應(yīng)用】由于血液毒性以及細(xì)菌耐藥性逐漸增多，氯霉素的臨床應(yīng)用日益受到限制，逐漸被頭孢菌素、喹諾酮類藥物等所代替，一般不做首選藥。該類藥脂溶性大，通過(guò)血腦屏障、血眼屏障好，在某些感染性疾病中仍可應(yīng)用。應(yīng)用時(shí)須有明確的適應(yīng)證；有血液病史、過(guò)敏史者避免使用；早產(chǎn)兒、新生兒、孕婦、哺乳期不宜使用；掌握劑量療程；治療過(guò)程定期查血象，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)。編輯ppt1．耐藥菌引起的嚴(yán)重感染

無(wú)法用青霉素類藥物的腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情危重，危及生命2．傷寒桿菌及其他沙門菌屬感染由于流行期傷寒桿菌對(duì)氯霉素耐藥，一般用喹諾酮類或三代頭孢菌素治療。非流行期傷寒桿菌一般對(duì)氯霉素敏感，可用于治療散發(fā)性傷寒。