腫瘤的生物治療惡性腫瘤的免疫和基因治療課件

腫瘤的生物治療惡性腫瘤的免疫和基因治療腫瘤的生物治療惡性腫瘤的免疫和基因治療1優(yōu)選腫瘤的生物治療惡性腫瘤的免疫和基因治療優(yōu)選腫瘤的生物治療惡性腫瘤的免疫和基因治療2細胞免疫的基本概念Tumorcell細胞免疫的基本概念Tumorcell3為什么腫瘤細胞能夠逃避

機體的免疫監(jiān)控？腫瘤細胞合成免疫抑制因子癌細胞表面缺乏MHCII分子腫瘤細胞低表達MHCI分子由于缺乏第二信號導致免疫耐受機體的免疫監(jiān)視功能低下(抗原遞呈效率下降）為什么腫瘤細胞能夠逃避

機體的免疫監(jiān)控？腫瘤細胞合成免疫抑制4腫瘤免疫反應免疫系統能夠識別腫瘤抗原并產生免疫反應。體液免疫在腫瘤病人普遍存在，但不起主要作用。細胞免疫:殺傷性T細胞(CD8+)輔助性T細胞(CD4+)。腫瘤免疫反應免疫系統能夠識別腫瘤抗原并產生免疫反應。5免疫治療的主要分類非特異性主動免疫治療細胞因子（白介素2，干擾素，腫瘤壞死因子）胞壁佳短小棒狀桿菌卡介苗高聚金葡素單克隆抗體(美羅華、赫賽叮、西妥昔、貝伐）過繼免疫治療(TIL細胞、CIK細胞、LAK細胞)免疫治療的主要分類非特異性主動免疫治療6特異性主動免疫治療核酸疫苗(DNA,RNA)腫瘤細胞疫苗抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重組蛋白）樹突狀細胞疫苗免疫治療的主要分類特異性主動免疫治療免疫治療的主要分類7干擾素用法300900萬單位，每周23次，連續(xù)使用8周①抑制腫瘤細胞的增殖；②誘導NK細胞、CTL，并協同IL2增強LAK的活性；③誘導腫瘤細胞表達MHCⅠ類抗原，增加對殺傷細胞的敏感性。適應癥聯合化療治療毛細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、腎癌、惡性黑色素瘤和淋巴瘤的治療有效。干擾素用法300900萬單位，每周23次，連續(xù)使用8周8白介素2用法4080萬單位，每周23次,皮下或局部注射特點對惡性黑色素瘤、腎癌有效有效率大約在20%左右對其它惡性腫瘤的治療效果不明顯。局部應用比全身應用效果好。白介素2用法4080萬單位，每周23次,皮下或局部注射9腹腔灌注IL2治療卵巢癌（II期臨床）方法IL260萬單位/m21/周共十六周病人泰素、順鉑抗拒的卵巢癌病人31例副作用可耐受，無IL2相關的3/4級毒性結果24可評價病人中4CR,2PR,7SD,11PD總有效率25.0%R.P.Edwards,etalASCO2003腹腔灌注IL2治療卵巢癌（II期臨床）10療效，但效率仍不夠高。Kylstra,etal.體外途徑安全，但操作煩瑣，設備要求比較高又稱之為生物導彈技術，通過補體系統和自然殺傷細胞起抗腫瘤作用。腫瘤的生物治療惡性腫瘤的免疫和基因治療特異性主動免疫治療－腫瘤疫苗Ibritumomabtiuxetan*Kylstra,etal.免疫治療是最有前途的抗腫瘤手段之一人及其他哺乳動物中不表達細胞免疫:殺傷性T細胞(CD8+)基因治療(Genetherapy)人源化,減少了免疫原性基因治療(Genetherapy)機體的免疫監(jiān)視功能低下(抗原遞呈效率下降）也有效，在大劑量使用時更有效，無毒副作用。腫瘤壞死因子用法100400萬單位，每周23次,肌肉或局部注射特點野生型有嚴重的毒副作用國內改構型已上市聯合化療對肺癌和淋巴瘤可提高療效真正的臨床應用價值還有待進一步評價。療效，但效率仍不夠高。腫瘤壞死因子用法100400萬單位，每11單克隆抗體又稱之為生物導彈技術，通過補體系統和自然殺傷細胞起抗腫瘤作用。

嵌合型單抗達到95％以上人源化,減少了免疫原性美羅華－治療惡性淋巴瘤赫賽?。委熑榘摵匣熢鰪姱熜慰寺】贵w又稱之為生物導彈技術，通過補體系統和自然殺傷細胞起12單克隆抗體貝伐是針對VEGF的單克隆抗體,除了對腫瘤細胞的殺傷作用外,還可以封閉血管內皮生長因子。西妥昔是針對EGFR的單克隆抗體，抑制細胞信號傳導通路，通過補體和細胞依賴的免疫反應殺傷腫瘤單抗也可以與同位素或毒素耦聯，通過靶向作用將放射性同位素或細菌毒素聚集腫瘤組織內，達到抗腫瘤目的。單克隆抗體貝伐是針對VEGF的單克隆抗體,除了對腫瘤細胞的殺13MAbNameTradeNameUsedtoTreat:Approvedin:RituximabRituxanNon-Hodgkinlymphoma1997TrastuzumabHerceptinBreastcancer1998Gemtuzumabozogamicin*MylotargAcutemyelogenousleukemia(AML)2000AlemtuzumabCampathChroniclymphocyticleukemia(CLL)2001Ibritumomabtiuxetan*ZevalinNon-Hodgkinlymphoma2002Tositumomab*BexxarNon-Hodgkinlymphoma2003CetuximabErbituxColorectalcancer2004BevacizumabAvastinColorectalcancer2004*conjugatedmonoclonalantibodies美國FDA批準的單克隆抗體MAbNameTradeNameUsedtoTrea14過繼免疫治療Rosenberg八十年代首創(chuàng)了LAK細胞，TIL取自浸潤淋巴細胞在LAK細胞的基礎上得到進一步提高迄今為止在臨床上應用最為廣泛的過繼免疫治療特點繁瑣的制備過程和嚴重的副作用限制了臨床上推廣治療療效有限CD3AK和CIK的問世沒有產生新的局面對惡性黑色素瘤、腎癌、癌性胸腹水的治療效果比較好過繼免疫治療Rosenberg八十年代首創(chuàng)了LAK細胞，TI15特異性主動免疫治療－腫瘤疫苗細胞瘤苗最常采用轉基因腫瘤制備；分子疫苗單獨的分子抗原性弱，需要佐劑；多肽疫苗810個氨基酸的多肽是T細胞識別的基礎；重組蛋白疫苗與細胞因子、毒素等重組形成融合蛋；病毒疫苗用病毒作為載體進行蛋白的表達；樹突狀細胞疫苗抗原需要被提呈并致敏原始T淋巴細胞，需要樹突狀細胞，是獲得有效免疫反應的關鍵。特異性主動免疫治療－腫瘤疫苗細胞瘤苗最常采用轉基因腫瘤制備；16多肽疫苗810個氨基酸的多肽是T細胞識別的基礎；用法4080萬單位，每周23次,皮下或局部注射也有效，在大劑量使用時更有效，無毒副作用。病毒疫苗用病毒作為載體進行蛋白的表達；UsedtoTreat:Edwards,etalASCO2003細胞因子（白介素2，干擾素，腫瘤壞死因子）抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重組蛋白）關鍵是抗原在體內有效地被遞呈并激腹腔灌注IL2治療卵巢癌（II期臨床）對惡性黑色素瘤、腎癌、癌性胸腹水的治療效果比較好用法300900萬單位，每周23次，連續(xù)使用8周Kylstra,etal.Ibritumomabtiuxetan*95106淋巴結內注射基因治療(Genetherapy)用法100400萬單位，每周23次,肌肉或局部注射UsedtoTreat:體液免疫在腫瘤病人普遍存在，但不起主要作用。體內最強大抗原遞呈細胞樹突狀細胞多肽疫苗810個氨基酸的多肽是T細胞識別的基礎；體內最強大17樹突狀細胞的分離培養(yǎng)激活血細胞分離細胞培養(yǎng)抗原沖擊細胞回輸樹突狀細胞的分離培養(yǎng)激活血細胞分離細胞培養(yǎng)抗原沖擊細胞回輸18樹突狀細胞對抗原的遞呈MHCI途徑激活CD8＋T細胞MHCII途徑激活CD4＋T細胞外源性蛋白內源性蛋白樹突狀細胞對抗原的遞呈MHCI途徑MHCII途徑外19抗原沖擊DC治療乳腺癌（I/II期臨床）病人高表達HER2的轉移性乳腺癌病人16例方法HER500沖擊的自體APC2108to5109，二周一次，共三次。副作用主要為寒戰(zhàn)和發(fā)熱，沒有?級的毒副反應結果12個可評價的病人1例PR結論HER500沖擊的自體DC使用安全，有一定療效，但效率仍不夠高。J.W.Kylstra,etal.ASCO2003抗原沖擊DC治療乳腺癌（I/II期臨床）病人高表達HER20CEA病毒感染的DC（I期臨床）方法表達CEA禽痘病毒感染的DC（5106），每周二次，一個月一個療程，1－3療程病例數6個病人副作用沒有明顯的毒副作用結果一個病人CEA水平從46降低到6.8，并有鎖骨上淋巴結的部分退縮。5/6個病人外周血淋巴細胞對CEA表達的載體有增殖反應。M.A.Morse,ASCO2003CEA病毒感染的DC（I期臨床）方法表達CEA禽痘病毒感染的21細胞溶解物沖擊的DC（I/II期臨床）病人轉移性腎癌15例方法腫瘤細胞溶解物沖擊的DC3.95106淋巴結內注射副作用無明顯的毒副作用結果7例進展，7例穩(wěn)定，1例部分退縮(14.4106)結論腫瘤細胞溶解物沖擊的DC，即使在有大負荷腫瘤時也有效，在大劑量使用時更有效，無毒副作用。

MartenA,etal.CancerImmunolImmunother.2002;51:63744細胞溶解物沖擊的DC（I/II期臨床）病人轉移性腎癌15例22蛋白分子靶向疫苗的優(yōu)勢特異性與DC結合與病毒體外激活具同樣效率。費用低廉，可大規(guī)模生產，制作比病毒更簡單。為重組蛋白，不存在安全性問題。皮下給藥，使用方便?？芍貜褪褂?。蛋白分子靶向疫苗的優(yōu)勢特異性與DC結合與病毒體外激活具同樣效23熱休克蛋白疫苗臨床試驗III期：１．腎癌２．惡性黑色素瘤全球有150醫(yī)學中心在收集病例進行腫瘤抗原－熱休克蛋白復合物疫苗臨床實驗I、II期：１．慢性髓性白血病２．淋巴瘤３．胰腺癌４．胃癌、大腸癌熱休克蛋白疫苗臨床試驗III期：全球有150醫(yī)學中心在收24真正的臨床應用價值還有待進一步評價。用法4080萬單位，每周23次,皮下或局部注射樹突狀細胞疫苗也有效，在大劑量使用時更有效，無毒副作用。體內途徑基因導入所使用的載體的安全性需要進行復雜的論證。高聚金葡素前體藥轉換（Prodrugacitvation）采用給予前體藥物的方法減少化療藥物對正常細胞的損傷。細胞因子（白介素2，干擾素，腫瘤壞死因子）毒性效應來自于GCV磷酸化腹腔灌注IL2治療卵巢癌（II期臨床）體外途徑安全，但操作煩瑣，設備要求比較高蛋白分子靶向疫苗的優(yōu)勢淋巴結的部分退縮。特點野生型有嚴重的毒副作用又稱之為生物導彈技術，通過補體系統和自然殺傷細胞起抗腫瘤作用。概念的擴展采用分子生物學的方法和原理，在核酸水平上開展的疾病治療方法都可稱為基因治療。嵌合型單抗達到95％以上結果7例進展，7例穩(wěn)定，1例部分退縮(14.病毒疫苗用病毒作為載體進行蛋白的表達；也有效，在大劑量使用時更有效，無毒副作用。輔助性T細胞(CD4+)。真正的臨床應用價值還有待進一步評價。25DCs疫苗對惡性黑色素瘤和腎癌，總有效率大約在3040％；其它腫瘤方面有效率在1030％左右；是所有方案中比較理想的疫苗；需要很高的技術要求，離推廣應用還有一段距離；目標是預防術后復發(fā)，使40%的病人得到根治。DCs疫苗對惡性黑色素瘤和腎癌，總有效率大約在3040％；26免疫治療的臨床地位免疫治療是最有前途的抗腫瘤手段之一目前尚未起主導作用定位于手術、放化療后清除殘留病灶目標是預防復發(fā)關鍵是抗原在體內有效地被遞呈并激活T淋巴細胞免疫治療的臨床地位免疫治療是最有前途的抗腫瘤手段之一27基因治療(Genetherapy)用正?；蛐Ｕ蛑脫Q致病基因過程是將目的基因導入到靶細胞內并使之表達目標是直接或間接消滅腫瘤細胞概念的擴展采用分子生物學的方法和原理，在核酸水平上開展的疾病治療方法都可稱為基因治療?；蛑委?Genetherapy)用正?；蛐Ｕ蛑脫Q致病28基因治療策略基因增補（Geneaugmentation）又稱基因修飾，目的基因的表達產物能修飾或加強缺陷細胞的功能基因滅活（Geneinactivation）利用反義核酸技術或核酶特異地封閉基因表達或降解轉錄產物前體藥轉換（Prodrugacitvation）采用給予前體藥物的方法減少化療藥物對正常細胞的損傷?；蛑委煵呗曰蛟鲅a（Geneaugmentation）29基因治療的途徑體外途徑安全，但操作煩瑣，設備要求比較高體內途徑基因導入所使用的載體的安全性需要進行復雜的論證?；蛑委煹耐緩襟w外途徑安全，但操作煩瑣，設備要求比較高30自殺基因治療HSVTK/GCV系統tk基因多為單純皰疹病毒（HSV）和水痘皰疹病毒（VZV）中的胸苷激酶基因。毒性效應來自于GCV磷酸化其通過抑制DNA聚合酶的活性，阻斷DNA的合成VZVTK激酶能將6－甲氧嘌呤阿拉伯糖苷（araM）轉化為6－甲氧嘌呤阿糖苷腺苷三磷酸（araMTP）CD5FC系統人及其他哺乳動物中不表達CD酶可將胞嘧啶脫氨基轉變?yōu)槟蜞奏じ邉┝康?FC在體內轉變?yōu)?FU從而將細胞殺傷作用。自殺基因治療HSVTK/GCV系統31①抑制腫瘤細胞的增殖；抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重組蛋白）Ibritumomabtiuxetan*過繼免疫治療(TIL細胞、CIK細胞、LAK細胞)有效率大約在20%左右Kylstra,etal.Rosenberg八十年代首創(chuàng)了LAK細胞，TIL取自浸潤淋巴細胞Edwards,etalASCO20035/6個病人外周血淋巴細胞熱休克蛋白疫苗臨床試驗細胞瘤苗最常采用轉基因腫瘤制備；熱休克蛋白疫苗臨床試驗Chroniclymphocyticleukemia(CLL)人源化,減少了免疫原性用正?；蛐Ｕ蛑脫Q致病基因嵌合型單抗達到95％以上5/6個病人外周血淋巴細胞樹突狀細胞疫苗③基因轉移的效率還很低，無法使所有的腫瘤細胞均能被導入相應的目的基因。免疫系統能夠識別腫瘤抗原并產生免疫反應?；蛑委?Genetherapy)淋巴結的部分退縮。高劑量的5FC在體內轉變?yōu)?FU從而將細胞殺傷作用。腹腔灌注IL2治療卵巢癌（II期臨床）用法4080萬單位，每周23次,皮下或局部注射用法4080萬單位，每周23次,皮下或局部注射蛋白分子靶向疫苗的優(yōu)勢tk基因多為單純皰疹病毒（HSV）和水痘皰疹病毒（VZV）中的胸苷激酶基因。單克隆抗體(美羅華、赫賽叮、西妥昔、貝伐）特異性主動免疫治療－腫瘤疫苗嵌合型單抗達到95％以上CD酶可將胞嘧啶脫氨基轉變?yōu)槟蜞奏んw液免疫在腫瘤病人普遍存在，但不起主要作用。樹突狀