抗菌藥物與抗癌藥物課件

抗微生物藥的發(fā)現(xiàn)與醫(yī)學(xué)的發(fā)展(古代埃及木乃伊制作技術(shù)及消毒防腐/無(wú)菌技術(shù))（磺胺與青霉素的發(fā)現(xiàn)）藥物、微生物、機(jī)體相互作用基本概念與一些常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥物作用原理細(xì)菌耐藥性抗菌藥物的合理應(yīng)用抗微生物藥物概論抗微生物藥的發(fā)現(xiàn)與醫(yī)學(xué)的發(fā)展抗微生物藥物概論1

概念

抗微生物藥(antimicrobialdrugs)

抑制或殺滅各種細(xì)菌和其他病原微生物的藥物的總稱包括抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥化學(xué)治療學(xué)(chemotherapy)針對(duì)細(xì)菌和其他微生物以及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療化療藥物

包括抗微生物藥、抗寄生蟲(chóng)藥、抗腫瘤藥

概念抗微生物藥(antimi2

藥物微生物機(jī)體相互作用抗菌藥物

機(jī)體

微生物

藥動(dòng)學(xué)不良反應(yīng)殺滅細(xì)菌耐藥性抗病能力致病作用藥物微生物機(jī)體相互作用抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)不良反應(yīng)殺滅3

常用術(shù)語(yǔ)化療指數(shù)衡量化療藥物價(jià)值

LD50/ED50抗菌藥抑制和殺滅細(xì)菌的藥物包括抗生素和人工合成藥物抗生素(antibiotics)由微生物產(chǎn)生的以及在微生物產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)上加以改造用以抑制或殺滅其他微生物的藥物

抗菌譜各種藥物對(duì)抗細(xì)菌的作用范圍

廣譜磺胺類窄譜青霉素抗菌活性藥物抑制或殺滅微生物的能力

抑菌藥紅霉素殺菌藥青霉素

最小抑菌濃度

最小殺菌濃度

抗菌藥物后效應(yīng)常用術(shù)語(yǔ)化療指數(shù)衡量化療藥物4

抗菌藥物作用機(jī)制

抑制細(xì)菌壁合成

青霉素影響胞漿膜通透性

制霉菌素

抑制DNA合成

喹諾酮

影響葉酸代謝

磺胺類

影響蛋白質(zhì)合成

慶大

紅霉素

..抗菌藥物作用機(jī)制抑制細(xì)菌壁合5

細(xì)菌耐藥性

微生物的耐藥性自然界微生物普遍存在為求生存而產(chǎn)生的自身防御能力增強(qiáng)、相互制約的抗生現(xiàn)象在藥物反復(fù)應(yīng)用后微生物形成對(duì)人為使用藥物的抵抗抗菌藥物的濫用是大量耐藥性產(chǎn)生的重要原因

固有耐藥性微生物對(duì)藥物的天然耐藥由染色體介導(dǎo)獲得耐藥性細(xì)菌與藥物多次接觸后對(duì)藥物敏感性下降多由質(zhì)粒介導(dǎo)也可由染色體介導(dǎo)獲得性耐藥性產(chǎn)生機(jī)制

微生物產(chǎn)生滅活酶

菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)改變

改變胞漿膜通透性

增強(qiáng)細(xì)菌體內(nèi)主動(dòng)流出系統(tǒng)外排藥物

細(xì)菌耐藥性微生物的耐藥性6化學(xué)結(jié)構(gòu)中含β－內(nèi)酰胺環(huán)包括青霉素類及頭孢菌素類、頭霉素類、碳?xì)涿瓜╊惖惹嗝顾仡惸负?－氨基青霉烷酸頭孢菌素類母核7－氨基頭孢烷酸化構(gòu)改造產(chǎn)生了不同抗菌譜的藥物殺菌活性強(qiáng)毒性低適應(yīng)證廣β－內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)中含β－內(nèi)酰胺環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素7

青霉素類

歷史

青霉素類歷史8HistoryoftheDiscoveryofPenicillinThehistoryofthebrilliantresearchthatledtothediscoveryanddevelopmentofpenicillinhasbeenrecordedbythechiefparticipants.In1928,whilestudyingStaphylococcusvariantsinthelabatSt.Mary’sHospitalinLondon,AlexanderFlemingobservedthatamoldcontaminatingoneofhisculturescausedthebacteriainitsvicinitytoundergolysis.Brothinwhichthefunguswasgrownwasmarkedlyinhibitoryformanymicroorganisms.BecausethemoldbelongedtothegenusPenicillium,FlemingnamedtheantibacterialsubstancePenicillin.Adecadelater,penicillinwasdevelopedasasystemictherapeuticagentbytheconcertedresearchofagroupofinvestigatorsatOxfordUniversityheadedbyFlorey,Chain,andAbraham.ByMay1940,thecrudematerialthenavailablewasfoundtoproducedramatictherapeuticeffectswhenadministeredparenterally（胃腸外）tomicewithexperimentallyproducedstreptococcalinfections.HistoryoftheDiscoveryofPe9HistoryoftheDiscoveryofPenicillin（cont）Despitegreatobstaclestoitslaboratoryproduction,enoughpenicillinwasaccumulatedby1941toconducttherapeutictrialsinseveralpatientsdesperatelyillwithstaphylococcalandstreptococcalinfectionstoallothertherapy.Atthisstage,thecrude,amorphous(非結(jié)晶型)penicillinwasonlyabout10%pure,anditrequirednearly100litersofthebrothinwhichthemoldhadbeengrowntoobtainenoughoftheantibiotictotreatonepatientfor24hours.Herrell(1945)recordedthatbedpansactuallywereusedbytheOxfordgroupforgrowingculturesofPenicilliumnotatum.Case1inthe1941reportfromOxfordwasthatofapolicemanwhowassufferingfromamixedstaphylococcalandstreptococcalinfection.Hewastreatedwithpenicillin,someofwhichhadbeenrecoveredfromtheurineofotherpatientswhohadbeengiventhedrug.HistoryoftheDiscoveryofPe10HistoryoftheDiscoveryofPenicillin(cont.)AvastresearchprogramsoonwasinitiatedintheUnitedStates.During1942,122millionunitsofpenicillinweremadeavailable,andthefirstclinicaltrialswereconductedatYaleUniversityandtheMayoClinic,withdramaticresults.Bythespringof1943,200patientshadbeentreatedwiththedrug.TheresultsweresoimpressivethatthesurgeongeneraloftheUSarmyauthorizedtrialoftheantibioticinamilitaryhospital.Soonthereafter,penicillinwasadoptedthroughoutthemedicalservicesoftheUSArmedForces.Thedeep-fermentationprocedureforthebiosynthesisofpenicillinmarkedacrucialadvanceinthelarge-scaleproductionoftheantibiotic.Fromatotalproductionofafewhundredmillionunitsamonthintheearlydays,thequantitymanufacturedrosetoover200trillionunits(about150tons)by1950.HistoryoftheDiscoveryofPe11

青霉素類

歷史概況

殺菌力強(qiáng)毒性低價(jià)格低廉

易引起過(guò)敏不耐酸不耐青

霉素酶抗菌譜窄

基本結(jié)構(gòu)

6－氨基青霉烷酸（β－內(nèi)酰胺環(huán)）

結(jié)構(gòu)改造（母核6－氨基青霉烷酸）半合成青霉素類抗菌譜擴(kuò)大16青霉素類歷史概況殺菌力強(qiáng)毒性低價(jià)格低廉1612

*青霉素penicillinG**抗菌作用與抗菌譜*

以抗革蘭氏陽(yáng)性菌為主的殺菌藥

抗菌譜窄以抗革蘭氏陽(yáng)性菌為主

大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性球菌及桿菌（溶血性鏈球菌

肺炎球菌葡萄球菌

白喉?xiàng)U菌

破傷風(fēng)桿菌等）

革蘭氏陰性球菌（腦膜炎雙球菌淋球菌）

少數(shù)革蘭氏陰性桿菌（流感桿菌百日咳桿菌）

梅毒螺旋體及鉤端螺旋體*青霉素penicillinG**抗菌作用與抗13*抗菌機(jī)制*

干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成通過(guò)抑制胞壁轉(zhuǎn)肽酶活性即青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbidingproteins,PBPs)活性，

從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成，胞壁缺損，菌體膨脹裂解；激發(fā)細(xì)菌自溶酶哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁故對(duì)宿主毒性小青霉素（β內(nèi)酰胺類）*抗菌機(jī)制*干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成青霉素（β內(nèi)酰胺類）14β－內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺類抗生素15

*青霉素penicillinG*

體內(nèi)過(guò)程

天然青霉素結(jié)晶粉穩(wěn)定易溶于水水溶液不穩(wěn)定

遇酸易分解肌注吸收快完全半衰期為0.5小時(shí)廣泛分布于細(xì)胞外液不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)房水及腦脊液中少幾乎全部以原形由尿中排出

長(zhǎng)效青霉素混懸劑普魯卡因青霉素一次肌注60萬(wàn)單位維持24hr芐星青霉素一次肌注120萬(wàn)單位維持15天用于預(yù)防感染*青霉素penicillinG*體內(nèi)過(guò)程16

*青霉素臨床應(yīng)用*

溶血性鏈球菌感染所致的蜂窩織炎丹毒猩紅熱咽炎扁桃體炎心內(nèi)膜炎敏感葡萄球菌所致的皮膚感染癤癰敗血癥肺炎球菌所致的大葉性肺炎

腦膜炎球菌所致的流行性腦膜炎

氣性壞疽梅毒鉤端螺旋體病鼠咬熱破傷風(fēng)白喉炭疽(需同時(shí)合用相應(yīng)抗毒素血清以對(duì)抗細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素)

放線菌病

*青霉素臨床應(yīng)用*溶血性鏈球菌感染所致的蜂窩織炎丹毒17

青霉素不良反應(yīng)與用藥注意點(diǎn)毒性低

過(guò)敏反應(yīng)

*過(guò)敏性休克*藥疹血清病樣反應(yīng)（降解物如青霉唑蛋白青霉烯酸6－氨基青霉烷酸）

過(guò)敏史皮試備急救藥腎上腺素

注射局部腫痛大劑量青霉素鉀鹽

治療螺旋體病時(shí)的赫氏反應(yīng)全身不適發(fā)熱肌痛咽痛心跳加快等癥狀加重大量病原體死后釋放的毒性物質(zhì)所致青霉素不良反應(yīng)與用藥注意點(diǎn)毒性低18

青霉素（β內(nèi)酰胺類）的耐藥性1細(xì)菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶使藥物水解或與藥物結(jié)合使藥物不能達(dá)到靶位發(fā)揮作用2青霉素結(jié)合蛋白PBPs結(jié)構(gòu)變化或產(chǎn)生新的PBPs對(duì)藥物的親和力降低3菌膜通透性改變藥物無(wú)法在細(xì)菌體內(nèi)作用部位達(dá)有效濃度(孔道蛋白缺損或主動(dòng)流出加速)β內(nèi)酰胺酶β內(nèi)酰胺酶

青霉素（β內(nèi)酰胺類）的耐藥性1細(xì)菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶使藥物水19

半合成青霉素廣譜半合成青霉素

氨芐西林對(duì)革蘭氏陰性菌較強(qiáng)iv

阿莫西林（對(duì)羥基氨芐西林）po對(duì)肺炎球菌及變形桿菌強(qiáng)抗銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）類廣譜青霉素

羧芐西林哌拉西林半合成青霉素廣譜半合成青霉素20

頭孢菌素類7－氨基頭孢烷酸（7－ACA）71頭孢菌素類7－氨基頭孢烷酸（7－ACA）7121

頭孢菌素類藥物分類一代頭孢氨芐先鋒IV

頭孢唑啉先鋒V

頭孢啦啶先鋒VI二代頭孢孟多

頭孢呋辛三代頭孢哌酮（先鋒必）

頭孢曲松（頭孢三嗪菌必治）長(zhǎng)效

頭孢他定抗綠膿桿菌強(qiáng)四代頭孢菌素類藥物分類一代頭孢氨芐先鋒I22

頭孢菌素類抗菌作用及機(jī)制

殺菌藥

抗菌譜廣

與青霉素、氨基甙類有協(xié)同作用細(xì)菌對(duì)頭孢與青霉素之間有交叉耐藥性

抗菌機(jī)制似青霉素

與細(xì)胞膜上PBPs結(jié)合妨礙粘肽形成阻止細(xì)

胞壁合成

頭孢菌素類抗菌作用及機(jī)制殺菌藥抗菌譜廣23

頭孢菌素類特點(diǎn)第一代對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用強(qiáng)對(duì)青霉素酶穩(wěn)定有一定的腎毒性第二代對(duì)革蘭氏陰性菌作用增強(qiáng)對(duì)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定腎毒性降低第三代對(duì)革蘭氏陰陽(yáng)性菌綠膿桿菌均有效半衰期長(zhǎng)組織穿透力強(qiáng)對(duì)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定基本無(wú)腎毒性第四代對(duì)1類β內(nèi)酰胺酶(針對(duì)頭孢的酶)穩(wěn)定對(duì)三代耐藥的革蘭氏陰性菌可能有效頭孢菌素類特點(diǎn)第一代對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用強(qiáng)24

頭孢類臨床應(yīng)用

第一代

頭孢唑啉

主要用于敏感菌所致的呼吸道尿道及軟組織感染以及耐藥金葡菌感染

第二代

頭孢呋辛頭孢孟多

主要用于革蘭氏陰性菌感染

第三代頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他定用于革蘭氏陽(yáng)性及陰性菌所致的各種嚴(yán)重的

全身感染(呼吸道泌尿系統(tǒng)膽道中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨髓各種敗血癥)及銅綠假單胞菌感染

第四代用于對(duì)三代耐藥的革蘭氏陰性細(xì)菌感染頭孢類臨床應(yīng)用第一代頭孢唑啉25

頭孢類體內(nèi)過(guò)程大多注射給藥易透入各種組織中頭孢氨芐及羥氨芐、頭孢克洛耐酸（口服藥）多數(shù)半衰期0.5-2hrs頭孢曲松8hrs不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn)但較輕皮疹腹瀉靜脈炎青霉素過(guò)敏者少數(shù)交叉過(guò)敏第一代頭孢大劑量有腎毒性第三代大劑量可致二重感染或腸球菌、銅綠假

單胞菌、念珠菌增殖頭孢類體內(nèi)過(guò)程26抗革蘭氏陽(yáng)性菌為主及抗耐藥金葡菌大環(huán)內(nèi)酯類(如紅霉素)

林可霉素類

多肽類(如萬(wàn)古霉素)大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素紅霉素抗革蘭氏陽(yáng)性菌為主及抗耐藥金葡菌大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素紅霉素27結(jié)構(gòu)中具有14、15、16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)抑菌藥抗菌作用對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌抑菌作用強(qiáng)（金葡菌表皮葡萄球菌各組鏈球菌肺炎球菌白喉?xiàng)U菌百日咳桿菌

破傷風(fēng)桿菌）對(duì)某些陰性菌亦有較強(qiáng)作用（腦膜炎球菌淋球菌流感桿菌）對(duì)肺炎支原體衣原體立克次體有效

大環(huán)內(nèi)酯類共性結(jié)構(gòu)中具有14、15、16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類共性28

大環(huán)內(nèi)酯類共性

速效抑菌藥與靜止期殺菌藥合用

抗菌機(jī)制

與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合阻斷t-RNA結(jié)合

至供位（P位）上同時(shí)也阻斷多肽鏈自受位（A位）的位移從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成

大環(huán)內(nèi)酯類共性速效抑菌藥與靜止期殺菌藥合用29結(jié)構(gòu)中具有14、15、16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)抑菌藥本類各藥間通常有交叉耐藥胃酸破壞腸衣片血藥濃度低但組織及痰膽汁中濃度高主要經(jīng)膽汁排泄

大環(huán)內(nèi)酯類共性結(jié)構(gòu)中具有14、15、16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類共性30

大環(huán)內(nèi)酯類共性臨床應(yīng)用主要用于由金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌及支原體等引起的輕癥呼吸

道感染或作為對(duì)青霉素類過(guò)敏者的替代藥物（作用較青霉素弱易產(chǎn)生耐藥性但停藥數(shù)月

后可恢復(fù)敏感性）可做為白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體性嬰兒肺炎等的首選藥

不良反應(yīng)毒性低胃腸道反應(yīng)肝損害耳毒性二重感染大環(huán)內(nèi)酯類共性臨床應(yīng)用31

紅霉素體內(nèi)過(guò)程口服劑經(jīng)胃腸道吸收廣泛分布于全身各組織

及體液中肝及膽汁中濃度最高主要經(jīng)肝臟代謝從膽汁中排泄進(jìn)行腸肝循環(huán)臨床應(yīng)用軍團(tuán)菌病、百日咳，空腸彎曲菌腸炎、支原體肺炎首選不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)可致肝臟腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤積性黃疸停藥后可恢復(fù)偶可出現(xiàn)偽膜性腸炎紅霉素體內(nèi)過(guò)程32

阿奇霉素克拉霉素抗菌活性增強(qiáng)后者對(duì)革蘭氏陰性菌亦有效

其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物33

林可霉素及克林霉素

抗菌作用

對(duì)金葡菌（包括耐藥金葡菌）、溶血性鏈球菌、肺炎球菌及大多數(shù)厭氧菌有效對(duì)革蘭氏陰性菌大多無(wú)效

抗菌作用機(jī)制與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶使肽鏈延伸受阻從而抑制蛋白質(zhì)合成（與紅霉素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)）

林可霉素及克林霉素抗菌作用34

林可霉素類應(yīng)用

用于敏感菌引起的呼吸道感染、

急慢性骨及關(guān)節(jié)感染等不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)多見(jiàn)難辨梭狀芽孢桿菌引起的偽膜性腸炎變態(tài)反應(yīng)肝毒性偶見(jiàn)神經(jīng)肌肉阻斷作用

林可霉素類應(yīng)用35

萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素為糖肽類化合物僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有強(qiáng)大殺菌作用抗菌機(jī)制為阻礙細(xì)胞壁合成細(xì)菌對(duì)本品不產(chǎn)生耐藥性主要用于耐藥金葡菌引起的嚴(yán)重感染

耐藥腸球菌、鏈球菌心內(nèi)膜炎及其他抗生素引起的偽膜性腸炎

毒性大（變態(tài)反應(yīng)、耳毒性、腎毒性、胃腸道等）萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素為糖肽類化合物36殺菌性細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑對(duì)革蘭氏陰性菌高效歷史鏈霉素1944土壤鏈絲菌抗革蘭氏陰性菌抗結(jié)核桿菌新霉素1949毒性大慶大霉素1963抗革蘭氏陰性菌抗菌譜廣阿米卡星（丁胺卡那霉素）半合成抗菌譜廣耐革蘭氏陰性菌的鈍化酶*氨基甙類抗生素*殺菌性細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑*氨基甙類抗生素*37殺菌劑對(duì)靜止期細(xì)菌作用較強(qiáng)吸附于細(xì)菌體表面造成胞膜缺損細(xì)菌體內(nèi)離子、核苷酸、酶等外漏阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的多個(gè)環(huán)節(jié)起始階段抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成與30S結(jié)合使mRNA上的密碼錯(cuò)譯合成異常蛋白質(zhì)阻礙已合成的肽鏈釋放阻止70S核蛋白體解離耗竭核蛋白體氨基甙類抗菌機(jī)制殺菌劑對(duì)靜止期細(xì)菌作用較強(qiáng)氨基甙類抗菌機(jī)制38*體內(nèi)過(guò)程*

口服難吸收注射吸收迅速主要分布于細(xì)胞外液

不易透過(guò)血腦屏障耳腎濃度高大部以原形從尿排出臨床應(yīng)用革蘭氏陰性菌所致全身感染聯(lián)合用藥治療革蘭氏陽(yáng)性菌結(jié)核氨基甙類*體內(nèi)過(guò)程*氨基甙類39*不良反應(yīng)*耳毒性

前庭損害：眩暈惡心嘔吐

耳蝸神經(jīng)損害：聽(tīng)力下降耳聾不可逆腎毒性

蛋白尿血尿氮質(zhì)血癥

腎功能衰竭多為可逆神經(jīng)肌肉阻斷

抑制Ach釋放絡(luò)合Ca2+離子

表現(xiàn)為肌無(wú)力呼吸肌麻痹

對(duì)抗劑：鈣劑新斯的明其他

過(guò)敏周?chē)窠?jīng)炎氨基甙類*不良反應(yīng)*氨基甙類40藥物相互作用與下列藥物合用可能增加毒性有耳毒性的藥物：速尿有腎毒性的藥物：第一代頭孢菌素類有肌松作用的藥物：肌松劑安定林可霉素類堿性藥物：碳酸氫鈉氨茶堿氨基甙類藥物相互作用氨基甙類41鏈霉素對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性菌有殺菌作用抗結(jié)核桿菌目前耐藥菌日益增多主要用于抗結(jié)核治療不良反應(yīng)過(guò)敏耳腎毒性

神經(jīng)肌肉阻斷氨基甙類各藥特點(diǎn)鏈霉素氨基甙類各藥特點(diǎn)42*慶大霉素*抗革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)大（包括銅綠假單胞菌）對(duì)金葡菌及腸球菌亦有效耐藥性形成慢敏感性恢復(fù)快毒性相對(duì)較小價(jià)廉氨基甙類各藥特點(diǎn)*慶大霉素*氨基甙類各藥特點(diǎn)43慶大霉素主要用于革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的感染（泌尿道呼吸道腹部等）銅綠假單胞菌感染口服可用于腸道準(zhǔn)備及感染妥布霉素與慶大霉素相似可作二線藥氨基甙類各藥特點(diǎn)慶大霉素氨基甙類各藥特點(diǎn)44阿米卡星（丁胺卡那霉素）作用與慶大霉素相似對(duì)細(xì)菌鈍化酶穩(wěn)定用于對(duì)其他氨基甙類耐藥菌的感染（目前耐藥菌亦日益增多）對(duì)結(jié)核桿菌有效

氨基甙類各藥特點(diǎn)阿米卡星（丁胺卡那霉素）氨基甙類各藥特點(diǎn)45多粘菌素B多粘菌素E對(duì)革蘭氏陰性菌有強(qiáng)大抗菌活性作用于細(xì)菌細(xì)胞膜使細(xì)菌體內(nèi)重要物質(zhì)外漏死亡口服不吸收注射給藥主要用于對(duì)其他藥物耐藥的革蘭氏陰性菌如銅綠假單胞菌及其他革蘭氏陰性菌的感染毒性大(腎神經(jīng)血液肝臟等毒性變態(tài)反應(yīng))多粘菌素類多粘菌素B多粘菌素E多粘菌素類46

四環(huán)素類（自習(xí)）抗菌作用特點(diǎn)

廣譜抑菌藥對(duì)革蘭氏陽(yáng)性及陰性菌均有抑菌效果耐藥多見(jiàn)對(duì)立克次體支原體衣原體有較強(qiáng)抑制作用抗菌活性米諾環(huán)素>多西環(huán)素>四環(huán)素作用機(jī)制進(jìn)入細(xì)菌胞漿與核糖體30S亞基結(jié)合阻止肽鏈延長(zhǎng)及蛋白質(zhì)合成臨床應(yīng)用細(xì)菌感染已較少應(yīng)用四環(huán)素類立克次體感染(斑疹傷寒Q熱恙蟲(chóng)病等)首選支原體肺炎或支原體致泌尿系感染衣原體感染(鸚鵡熱沙眼性病性淋巴肉芽腫)四環(huán)素類（自習(xí)）抗菌作用特點(diǎn)47

四環(huán)素類不良反應(yīng)多且較嚴(yán)重胃腸道惡心嘔吐

二重感染皮膚粘膜正常菌群被抗菌藥抑制后原來(lái)不敏感菌群大量繁殖變?yōu)閮?yōu)勢(shì)菌群造成新的感染如真菌感染性鵝口瘡腸炎及難辨梭狀芽孢菌感染致偽膜性腸炎影響骨骼及牙齒發(fā)育與骨牙中的鈣結(jié)合常用外用藥

四環(huán)素及金霉素眼膏用于治療結(jié)膜炎及沙眼等

四環(huán)素類不良反應(yīng)多且較嚴(yán)重48

氯霉素(自習(xí))廣譜抑菌藥嚴(yán)重不良反應(yīng)為骨髓抑制目前已很少用主要用于其他藥耐藥菌感染的備選藥價(jià)格低廉也用于傷寒立克次體嚴(yán)重等感染眼科局部用藥(氯霉素眼藥水)氯霉素(自習(xí))廣譜抑菌藥49結(jié)核病

tuberculosis

結(jié)核分枝桿菌感染肺結(jié)核皮膚結(jié)核骨結(jié)核脊椎結(jié)核腎結(jié)核淋巴結(jié)核全身播散性粟粒樣結(jié)核腦膜結(jié)核

抗結(jié)核病藥結(jié)核病tuberculosis抗結(jié)核病藥50結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)緩慢結(jié)核病多為慢性增生性病灶結(jié)核病藥物治療的特殊性患者對(duì)藥物的耐受性藥物毒性藥物穿透力細(xì)菌的耐藥性

抗結(jié)核病藥結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)緩慢抗結(jié)核病藥51一線藥作用強(qiáng)毒性尚能接受異煙肼利福平鏈霉素乙胺丁醇吡嗪酰胺二線藥用于耐藥菌氧氟沙星環(huán)丙沙星對(duì)氨基水楊酸卡那霉素丁胺卡那霉素乙硫異煙胺抗結(jié)核病藥一線藥作用強(qiáng)毒性尚能接受抗結(jié)核病藥52異煙肼（isoniazid雷米封）抗結(jié)核菌作用強(qiáng)抑制分枝菌酸合成使結(jié)核菌喪失耐酸性、

疏水性及增殖力而死亡穿透力強(qiáng)全身分布各型結(jié)核的首選藥

不良反應(yīng)

肝損害神經(jīng)炎過(guò)敏抗結(jié)核病藥異煙肼（isoniazid雷米封）抗結(jié)核病藥53利福平（rifampicin）廣譜抗菌藥抑制依賴于DNA的RNA多聚酶阻礙mRNA合成對(duì)結(jié)核菌、麻風(fēng)菌、革蘭氏陽(yáng)性菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭氏陰性菌、衣原體有抑制作用穿透力強(qiáng)用于各型結(jié)核病麻風(fēng)金葡菌感染

不良反應(yīng)胃腸道肝損過(guò)敏白細(xì)胞減少抗結(jié)核病藥利福平（rifampicin）抗結(jié)核病藥54

鏈霉素

第一個(gè)有效的抗結(jié)核病藥

作用次于異煙肼及利福平穿透力弱各型結(jié)核早期聯(lián)合用藥之一抗結(jié)核病藥鏈霉素抗結(jié)核病藥55乙胺丁醇

對(duì)繁殖期結(jié)核菌抑制作用強(qiáng)不良反應(yīng)視神經(jīng)炎胃腸道肝損過(guò)敏各型結(jié)核聯(lián)合用藥之一吡嗪酰胺酸性環(huán)境中抗結(jié)核菌作用強(qiáng)結(jié)核菌對(duì)其易產(chǎn)生耐藥性無(wú)交叉耐藥抗結(jié)核早期聯(lián)合用藥之一不良反應(yīng)

肝毒性關(guān)節(jié)痛抗結(jié)核病藥乙胺丁醇抗結(jié)核病藥56

早期聯(lián)合足療程

早期用藥聯(lián)合用藥至少2藥聯(lián)合堅(jiān)持療程及規(guī)律性用藥6月療程：異＋利＋吡2月9月療程：異＋利聯(lián)合方案4藥聯(lián)合：異＋利＋吡＋乙或鏈5、6藥聯(lián)合：用于HIV感染者耐藥菌感染抗結(jié)核病用藥原則早期聯(lián)合足療程抗結(jié)核病用藥原則57磺胺類及磺胺增效劑硝基呋喃類硝基咪唑類喹諾酮類人工合成類抗菌藥物磺胺類及磺胺增效劑人工合成類抗菌藥物58概況30年代發(fā)現(xiàn)的第一類能有效治療全身感染的化學(xué)治療藥物使用方便價(jià)廉性質(zhì)穩(wěn)定抑菌藥與磺胺增效劑合用療效增強(qiáng)抗菌譜增大

磺胺類及磺胺增效劑概況磺胺類及磺胺增效劑59

HistoryofsulfonamidesInvestigationsattheIGFarbenindustrieresulted,in1932,inaGermanpatenttoKlarerandMietzsch,coveringPRONTOSILandseveralotherazo(偶氮)dyescontainingasulfonamidegroup.Domagk,aresearchdirectoroftheIGworkingwithKlarerandMietzsch,wasawareofthefactthatsyntheticazodyeshadbeenstudiedfortheiractionagainststreptococci,whichpromptedhimtotestthenewcompounds.HequicklyobservedthatmicewithstreptococcalandotherinfectionscouldbeprotectedbyPRONTOSIL(Domagk,1935).ThecreditforthediscoveryofthechemotherapeuticvalueofPRONTOSILbelongstoDomagk,whowasawardedtheNobelPrizeinMedicinefor1938.

Historyofsulfonamides60

Historyofsulfonamides

In1933,thefirstclinicalcasestudywasreportedbyFoerster,whogavePRONTOSILtoa10-month-oldinfantwithstaphylococcalsepticemia(葡萄球菌敗血癥)andobtainedadramaticcure.However,nogreatattentionwaspaidelsewheretotheseepochmarking(apogee,最高點(diǎn)，最遠(yuǎn)點(diǎn)，極點(diǎn))advancesinchemotherapyuntiltheinterestofEnglishinvestigatorswasaroused.ColebrookandKennyaswellasButtleandcoworkers(1936)reportedtheirfavorableclinicalresultswithPRONTOSILanditsactivemetabolite,sulfanilamide,inpu’erperal(產(chǎn)婦)sepsisandmeningococcalinfection(腦膜炎球菌).Thesetworeportsawakenedthemedicalprofessiontothenewfieldofantibacterialchemotherapy,andexperimentalandclinicalarticlessoonappearedingreatprofusion.Historyofsulfonamides61

抗菌作用機(jī)制(細(xì)菌不能利用外源性葉酸,須自身合成)對(duì)氨基苯甲酸(PABA)

磺胺(結(jié)構(gòu)與PABA相似)

＋二氫喋啶二氫喋酸合成酶

二氫喋酸谷氨酸＋

二氫葉酸二氫葉酸還原酶甲氧芐啶

四氫葉酸參與核酸代謝磺胺類及磺胺增效劑抗菌作用機(jī)制磺胺類及磺胺增效劑62*抗菌譜廣*對(duì)金葡菌、鏈球菌、志賀菌屬(如痢疾桿菌)、大腸及變形桿菌等有良好抗菌作用對(duì)少數(shù)真菌、衣原體、原蟲(chóng)有效細(xì)菌對(duì)各種磺胺間有交叉耐藥口服及局部用藥制劑均有磺胺嘧啶等在腦脊液中濃度高磺胺類特點(diǎn)*抗菌譜廣*磺胺類特點(diǎn)63*不良反應(yīng)*

較多

胃腸道惡心嘔吐

過(guò)敏發(fā)熱溶血皮疹剝脫性皮炎

腎損害在尿中形成結(jié)晶造成血尿及

腎功能損害

肝損害

粒細(xì)胞減少磺胺類特點(diǎn)*不良反應(yīng)*較多磺胺類特點(diǎn)64*復(fù)方新諾明*：磺胺甲口惡唑＋甲氧芐啶

聯(lián)合應(yīng)用抗菌譜增加療效增加耐藥產(chǎn)生減慢

用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道

感染；中耳炎；傷寒；瘧疾；淋病等*外用磺胺*

磺胺嘧啶銀鹽燒傷創(chuàng)面

磺胺米隆燒傷創(chuàng)面滲透性強(qiáng)

磺胺醋酰鈉眼科感染因較多的不良反應(yīng)(尤其是長(zhǎng)效磺胺)及耐藥問(wèn)題，其他多數(shù)曾經(jīng)廣泛使用的磺胺類藥物目前多已不用磺胺類藥理學(xué)特點(diǎn)*復(fù)方新諾明*：磺胺甲口惡唑＋甲氧芐啶磺胺類藥理學(xué)特點(diǎn)65呋喃妥因（呋喃坦啶）抗菌譜廣殺菌作用尿中濃度高

主要用于尿路感染不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)神經(jīng)炎等長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變肺纖維化等呋喃唑酮對(duì)沙門(mén)菌屬、大腸桿菌等作用較好主要用于消化道感染硝基呋喃類呋喃妥因（呋喃坦啶）硝基呋喃類66甲硝唑（滅滴靈）分子中的硝基在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基抑制DNA合成而發(fā)揮抗厭氧菌作用主要用于治療厭氧菌感染所致的口腔腹腔盆腔下呼吸道骨關(guān)節(jié)等部位的感染硝基咪唑類甲硝唑（滅滴靈）硝基咪唑類67簡(jiǎn)史萘啶酸1962年口服吸收差抗菌譜窄吡哌酸

20世紀(jì)70年代

口服吸收少抗菌活性強(qiáng)于萘啶酸多用于尿路及腸道感染*氟喹諾酮類*20世紀(jì)70年代末期開(kāi)始諾氟沙星1979年

含氟抗菌譜及抗菌活性明顯提高4－喹諾酮母核結(jié)構(gòu)改造與構(gòu)效20世紀(jì)90年代后研制的第3、4代喹諾酮類喹諾酮類簡(jiǎn)史喹諾酮類68與細(xì)菌DNA雙鏈中非配對(duì)堿基結(jié)合抑制DNA螺旋酶的A亞單位使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡氟喹諾酮類對(duì)哺乳類動(dòng)物細(xì)胞中與細(xì)菌DNA螺旋酶生物活性相似的拓樸異構(gòu)酶II影響較小*喹諾酮類作用機(jī)制*與細(xì)菌DNA雙鏈中非配對(duì)堿基結(jié)合*喹諾酮類作用機(jī)制*69喹諾酮類作用機(jī)制喹諾酮類作用機(jī)制70殺菌作用抗菌譜廣對(duì)革蘭氏陰性菌有強(qiáng)大殺菌作用對(duì)多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌及金葡菌亦有良好抗

菌作用其他有效菌：結(jié)核桿菌

厭氧菌支原體

衣原體*氟喹諾酮類共同特點(diǎn)*殺菌作用*氟喹諾酮類共同特點(diǎn)*71

耐藥性耐藥性產(chǎn)生慢細(xì)菌對(duì)本類藥與其他抗菌藥之間通常無(wú)交叉耐藥性體內(nèi)過(guò)程口服吸收良好體內(nèi)分布廣血漿半衰期相對(duì)較長(zhǎng)多數(shù)從尿中排泄尿中濃度高

氟喹諾酮類共同特點(diǎn)耐藥性氟喹諾酮類共同特點(diǎn)72

*適用范圍*廣用于敏感菌所致感染呼吸道、尿路感染

前列腺炎、淋病革蘭氏陰性菌所致的皮膚、骨關(guān)節(jié)、盆

腔及軟組織感染

氟喹諾酮類共同特點(diǎn)*適用范圍*廣氟喹諾酮類共同特點(diǎn)73

*不良反應(yīng)*相對(duì)較少可引起幼年動(dòng)物軟骨組織損害兒童及妊娠、哺乳期婦女不宜用

中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)

精神癥狀頭暈抽搐

胃腸道不良反應(yīng)惡心嘔吐食欲減退

藥物相互作用

可抑制口服抗凝藥在肝臟的代謝不宜與抗酸藥合用以免形成絡(luò)合物氟喹諾酮類共同特點(diǎn)*不良反應(yīng)*相對(duì)較少氟喹諾酮類共同特點(diǎn)74

諾氟沙星（氟哌酸）抗菌譜廣抗菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)對(duì)陽(yáng)性菌亦有效對(duì)銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)有效口服吸收易受食物影響體內(nèi)分布廣半衰期3～4小時(shí)主要用于尿路及腸道感染氟喹諾酮類藥各藥特點(diǎn)諾氟沙星（氟哌酸）氟喹諾酮類藥各藥特點(diǎn)75

氧氟沙星（氟嗪酸）抗菌譜廣抗菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性及陰性菌均有效對(duì)綠膿桿菌及甲氧西林耐藥金葡菌有效對(duì)結(jié)核桿菌、厭氧菌、肺炎支原體有效口服吸收快而完全體內(nèi)分布廣痰、膽汁、尿中濃度高血藥濃度高半衰期長(zhǎng)5～7小時(shí)廣泛用于各類敏感菌所致的感染氟喹諾酮類藥各藥特點(diǎn)氧氟沙星（氟嗪酸）氟喹諾酮類藥各藥特點(diǎn)76

環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）抗菌譜廣抗菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性及陰性菌均有效對(duì)耐藥綠膿桿菌及甲氧西林耐藥金葡菌、耐藥淋球菌及流感桿菌有效對(duì)氨基甙類及三代頭孢等耐藥菌仍有效口服吸收生物利用度30％～60％體內(nèi)分布廣泛用于各類敏感菌所致的感染氟喹諾酮類藥各藥特點(diǎn)環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）氟喹諾酮類藥各藥特點(diǎn)77惡性腫瘤與治療方法手術(shù)放射線化學(xué)療法免疫療法等抗惡性腫瘤藥的主要適應(yīng)證某些全身性腫瘤如白血病、絨癌首選多數(shù)常見(jiàn)腫瘤如肺癌、胃癌作為手術(shù)等療法等輔助及鞏固治療方法一些晚期腫瘤姑息性治療

抗惡性腫瘤藥惡性腫瘤與治療方法抗惡性腫瘤藥78

按結(jié)構(gòu)及來(lái)源分烷化劑如氮芥

抗代謝藥如嘧啶類似物

抗生素類如絲裂霉素

激素類如皮質(zhì)激素

植物類如長(zhǎng)春新堿其他鉑類配合物按作用類型分直接殺傷腫瘤細(xì)胞藥

促分化藥

免疫調(diào)節(jié)劑抗惡性腫瘤藥物分類按結(jié)構(gòu)及來(lái)源分抗惡性腫瘤藥物分類79按對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)影響分細(xì)胞周期特異性如烷化劑細(xì)胞周期非特異性抗癌藥如抗代謝藥按對(duì)生物大分子作用分影響核酸生物合成的藥物直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物影響蛋白質(zhì)合成的藥物影響激素平衡的藥物抗惡性腫瘤藥物分類按對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)影響分抗惡性腫瘤藥物分類80*共性*

骨髓抑制：WBC、Pl、RBC減少

消化道反應(yīng)：惡心嘔吐食欲下降

口腔粘膜反應(yīng)：口炎潰瘍

脫發(fā)其他肝腎損害神經(jīng)炎出血性膀胱炎心肌損害免疫抑制抗惡性腫瘤藥的不良反應(yīng)*共性*抗惡性腫瘤藥的不良反應(yīng)81抗惡性腫瘤藥的耐藥問(wèn)題天然耐藥性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物一開(kāi)始就耐藥如處于非增殖G0期的瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)抗癌藥不敏感獲得性耐藥性原來(lái)敏感的腫瘤細(xì)胞在多次接觸抗癌藥后產(chǎn)生的不敏感性多藥耐藥性腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤細(xì)胞后產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同且作用機(jī)制各異的抗癌藥的耐藥根據(jù)藥物的不同作用及腫瘤類型設(shè)計(jì)聯(lián)合化療方案，可提高療效延緩耐藥性的產(chǎn)生抗惡性腫瘤藥的耐藥問(wèn)題天然耐藥性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物一開(kāi)始821、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝藥）5－氟尿嘧啶（5－FU）阻止脫氧尿苷酸脫氧胸苷酸對(duì)多數(shù)腫瘤有效，尤其是消化道癌及乳癌口服吸收不規(guī)則靜脈給藥全身分布不良反應(yīng)共性＋共濟(jì)失調(diào)、肝腎損害常用抗腫瘤藥1、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝831、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝藥）6－巰基嘌呤阻止肌苷酸腺苷酸＋鳥(niǎo)苷酸對(duì)兒童急淋及絨癌效果好口服吸收良好全身分布不良反應(yīng)共性＋肝損害、高尿酸血癥常用抗腫瘤藥1、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝841、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝藥）阿糖胞苷抑制DNA多聚酶對(duì)成人急粒、急單有效不良反應(yīng)共性＋肝損害常用抗腫瘤藥1、影響