武漢工程大學(xué)科技成果

武漢工程大學(xué)科技成果一一磁共振成像造影劑項(xiàng)目背景磁共振成像技術(shù)（MRI）是八十年代發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)先進(jìn)醫(yī)學(xué)成像診斷技術(shù)，其性能比已有的其他成像診斷技術(shù)如X射線CT優(yōu)越。它普遍應(yīng)用于組織壞死，局部缺血和各種惡性病變（如腫瘤）的檢測(cè)與早期診斷，可以提高疾病早期診斷準(zhǔn)確度，以便患者在早期得到及時(shí)治療。磁共振成像造影劑是這一技術(shù)的重要組成部分，可用來(lái)縮短成像時(shí)間，提高成像對(duì)比度和清晰度。自80年代初以來(lái)，國(guó)外造影劑的研究十分活躍，已有釓噴酸葡胺（Magnevist，Gd-DTPA）等幾種造影劑進(jìn)入了臨床應(yīng)用，主要生產(chǎn)國(guó)只有德國(guó)、美國(guó)、法國(guó)、瑞典、意大利等西歐國(guó)家，而我國(guó)只有復(fù)制的釓噴酸葡胺一種造影劑投入生產(chǎn)。整個(gè)亞洲、非洲、大洋洲、南美洲、東歐國(guó)家都沒(méi)有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品。項(xiàng)目簡(jiǎn)介（一）腫瘤靶向性磁共振成像造影劑腫瘤靶向性磁共振成像造影劑對(duì)腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)的親和性，能主動(dòng)地改變?cè)隗w內(nèi)的自然分布，導(dǎo)向并富集至腫瘤組織或細(xì)胞內(nèi)，可被腫瘤攝取，實(shí)現(xiàn)靶向成像，提高成像對(duì)比度和清晰度，造影效果好，用量低，毒性小。已經(jīng)完成了造影劑的合成工藝和制劑研究，結(jié)構(gòu)表征，毒性試驗(yàn)，小白鼠體內(nèi)H22肝癌、艾氏腹水癌的腫瘤磁共振成像實(shí)驗(yàn)，小白鼠體內(nèi)藥物分布試驗(yàn)。結(jié)果表明，這類(lèi)腫瘤靶向性造影劑能有效地檢測(cè)腫瘤病變。屬西藥新藥第一類(lèi)。與臨床應(yīng)用的Gd-DTPA相比，腫瘤靶向性磁共振成像造影劑對(duì)L-02肝細(xì)胞的體外毒性較低。從照片看出，注射腫瘤靶向性磁共振成像造影劑后，昆明小白鼠后腿腫瘤（艾氏腹水癌與H22肝癌）的圖像信號(hào)（四倍以上）明顯優(yōu)于注射Gd-DTPA后所得的圖像信號(hào)，清晰度和對(duì)比度也明顯提高，同時(shí)后腿其他組織如肌肉的圖像信號(hào)并沒(méi)有明顯變化。而且這類(lèi)腫瘤靶向性造影劑在腫瘤（艾氏腹水癌與H22肝癌）具有較長(zhǎng)的停留時(shí)間，便于較長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤造影成像。（二） 肝靶向性磁共振成像造影劑與Gd-DTPA相比，這類(lèi)肝靶向性造影劑弛豫率高，滲透壓較低，毒性小，可主動(dòng)地富集于肝臟，從而實(shí)現(xiàn)靶向成像，增強(qiáng)成像對(duì)比度和清晰度，提高檢查肝臟病變的靈敏性。這類(lèi)造影劑主要用于肝癌、肝炎、肝硬化、肝變性、肝移植排異反應(yīng)等各種肝臟疾病的檢測(cè)和診斷，造影效果好，用藥量低。我們完成了這類(lèi)造影劑的合成工藝和制劑研究，進(jìn)行了弛豫率、毒性試驗(yàn)和動(dòng)物成像造影研究，并進(jìn)行了造影劑的在體內(nèi)器官分布以及靶向機(jī)理研究。屬西藥新藥第一類(lèi)。與臨床應(yīng)用的Gd-DTPA相比，肝靶向性造影劑對(duì)L-02肝細(xì)胞的體外毒性較低。從照片看出，注射肝靶向性造影劑后，大白鼠肝臟的圖像信號(hào)（六倍以上）明顯優(yōu)于注射Gd-DTPA所得的圖像信號(hào)，清晰度和對(duì)比度也明顯提高。另外，這類(lèi)肝靶向性造影劑在肝臟具有較長(zhǎng)的血管停留時(shí)間（約2小時(shí)），可以便于較長(zhǎng)時(shí)間的肝臟造影成像。（三） 心血管系統(tǒng)磁共振成像造影劑與Gd-DTPA等小分子造影劑相比，這類(lèi)心血管系統(tǒng)造影劑的分子尺寸較大，透過(guò)毛細(xì)血管速率較慢，分子的旋轉(zhuǎn)速率較低，能提高弛豫率，并且可在血管中較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度，有利于血管造影，從而有效提高檢查心血管系統(tǒng)病變的靈敏性。主要用于心血管系統(tǒng)等各種疾病如心肌梗塞、心肌缺血等的檢測(cè)和診斷，造影效果好，用藥量低。屬西藥新藥第一類(lèi)。（四）全身廣譜造影劑與Gd-DTPA等相比，這類(lèi)造影劑具有較低的毒性，在體內(nèi)穩(wěn)定性高，可以大劑量注射，提高成像對(duì)比度和清晰度，造影效果好。我們已經(jīng)完成了原藥的合線、分離和純化的工藝，并對(duì)一些原藥的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)，新工藝已申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，并完成了造影劑的制劑研究。對(duì)原藥及成品的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，用元素分析，1H、13C一核磁共振、紅外光譜、紫外光譜，質(zhì)譜、液相色譜和熱譜確證了其化學(xué)結(jié)構(gòu)和純度，測(cè)定了該造影劑的弛豫率，掌握了該造影劑的制劑工藝，測(cè)定了動(dòng)物（小鼠）造影性能與動(dòng)物（小鼠）的急性毒性。藥品的純度已達(dá)98%以上，質(zhì)子弛豫率R1=4.7mmol-i?s-i，小鼠靜脈注射急性毒性LD50=8.489g/kg（11.28mmol/kg）。各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均達(dá)到國(guó)際水平。市場(chǎng)分析以其中一個(gè)磁共振成像造影劑產(chǎn)品為例，其在小試規(guī)模的成本價(jià)約為每支30元（15毫升），而目前釓噴酸葡胺（Gd-DTPA，15毫升）的市場(chǎng)最低投標(biāo)批發(fā)價(jià)為167元/支，而從德國(guó)進(jìn)口的釓噴酸葡胺最低投標(biāo)批發(fā)價(jià)為245元/支。以年產(chǎn)量為10萬(wàn)支為計(jì)，則年利潤(rùn)為1300萬(wàn)元。第一期預(yù)計(jì)投資100萬(wàn)元，主要用于中試車(chē)間基建、設(shè)備購(gòu)置、產(chǎn)品的中試開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)、臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并申請(qǐng)進(jìn)入臨床。本項(xiàng)目需要建設(shè)原藥合成、產(chǎn)品分析、制劑、原料回收與污水處理車(chē)間各一個(gè)。其生產(chǎn)與檢測(cè)設(shè)備建議可購(gòu)買(mǎi)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的設(shè)備。產(chǎn)品制備所需的原材料均是國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的普通化工原料，而且在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上極易得到。國(guó)外磁共振成像技術(shù)進(jìn)行臨床診斷已達(dá)到了一定規(guī)模，在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家已作為常規(guī)檢測(cè)手段普及用于體檢，其他國(guó)家在幾年內(nèi)可望作為一種新型的常規(guī)檢測(cè)手段得到更為普遍的應(yīng)用，同時(shí)對(duì)造影劑的需求量也將不斷迅速增加。因此，新型造影劑的研制與開(kāi)發(fā)也將得到更大的發(fā)展。目前我國(guó)磁共振成像已經(jīng)廣泛用于臨床診斷，而且發(fā)展迅速。近年我國(guó)磁共振成像裝置發(fā)展很快，如深圳安科公司已生產(chǎn)了國(guó)產(chǎn)磁共振成像儀投入市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)縣級(jí)以上的醫(yī)院已擁有了磁共振成像儀，2004年底全國(guó)成像儀裝機(jī)量已超過(guò)1300臺(tái)，從而帶動(dòng)了磁共振造影劑需求的迅速增長(zhǎng)。近三年全國(guó)磁共振造影劑用量平均增長(zhǎng)率20%以上，現(xiàn)階段內(nèi)（2004-2005年間）國(guó)內(nèi)磁共振造影劑年使用規(guī)模約為145-150萬(wàn)支。年銷(xiāo)售市場(chǎng)規(guī)模為4-5億元。預(yù)計(jì)在2