丙肝醫(yī)學知識

2016丙肝醫(yī)學知識更新主要內容123BMS丙肝研發(fā)歷程中國丙肝研究數據HCV常見問題AI447-036study

HCVSocsurveyCCgenosstudy2整理ppt干擾素為基礎的治療DAA+P/R全口服DAA治療20余年來丙肝治療的演變2011~2014~療效SVR在不斷提高療程療程在不斷縮短服用注射到全口服1991~Non-structuralprotein5AEssentialforHCVviralreplicationModulatesvirionmorphogenesisFirsttotargetNS5A1,2NS34BNS5BNS5A198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.1.ChooQl,etal.Science.1989;244(4902):359-362.2.TellinghuisenTL,etal.Nature.2005;435(7040):374-379.4.FreemanJA,etal.Hepatology.201052SUPPL.1(721A).

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件Potent,specificNS5AinhibitorInhibitsmultiplestagesofviralRNAreplicationPangenotypicefficacyDiscoveryofdaclatasvir:potentsmallmoleculeNS5Ainhibitor3198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.3.GaoM,etal.Nature.2010;465(7294):96-100.

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件Addingdaclatasvir+asunaprevir(NS3/4proteaseinhibitor)toPegIFN/RBVimprovedSVR24GT1nullrespondersFirsttodemonstratethatdualDAAscanenhancetheefficacyofPegIFN/RBVregimen4198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.1.ChooQl,etal.Science.1989;244(4902):359-362.2.TellinghuisenTL,etal.Nature.2005;435(7040):374-379.3.GaoM,etal.Nature.2010;465(7294):96-100.4.FreemanJA,etal.Hepatology.201052SUPPL.1(721A).DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.4.LokAS,etal.NEnglJMed.2012;366(3):216-224.

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件SVR12SVR24ThefirstdemonstrationthatHCVcanbecuredusingtwoDAAswithoutPegIFN/RBVDaclatasvir+asunaprevirinGT1bnullrespondersHighSVRrates(90%)FirsttoshowSVRwitha

DAA-onlyregimen5198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.5.ChayamaK,etal.Hepatology.2012;55:742-748.

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件Difficult-to-treatGT1patientswhohadpreviouslyfailedontelaprevirorboceprevirAllwerecuredwith24-weektreatmentwithdaclatasvir+sofosbuvir,withorwithoutRBVFirsttoshow100%SVRinproteaseinhibitorfailures6SVR12(n=21)+RBVSVR12(n=20)198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.6.

SulkowskiM,etal.NEnglJMed.2014;370:211-221.

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件AI447-026:G1b;JapanAI447-031:G1b:JapanAI447-028:G1b:GlobalAI447-036:G1b:China,Korea,TaiwanFirstalloralregimen:DCV+ASV2014.7approvedinJapan198920102011201220132014

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件

Kumadaetal.Hepatol.2014;59:2083.HiromitsuKumada,JGastroenterolHepatol.2015;

Mannsetal.Lancet.2014;384:1597.Weietal.,JGH2016acceptedProteaseInhibitorFailuresDCV+SOF,GT1BMS丙肝研發(fā):

以解決未被滿足的醫(yī)學需求為目標

AllGenotypes,IncludingGT-3DCV-basedregimens:GT1,2,3,4Pre-andPostLiver

TransplantDCV+SOFPegIFN-alfaIntolerantDCV+ASV,GT1bHIVCo-infectionDCV+SOF,GT1-6CirrhosisDCV+ASV+BCV,GT1DCV+SOF,GT1-6AgingPatientsDCV+ASV,GT1bDCV+ASV+BCV,GT110主要內容123BMS丙肝研發(fā)歷程中國丙肝研究數據HCV常見問題AI

447-036study

HCVSocsurveyCCgenosstudy11整理pptBMS中國丙肝研究數據

PMSstudy

獲批前獲批/上市后Reallife數據產品注冊上市Unmetmedicalneeds

AI

447-036_2014HCVSocsurvey_2014CCgenosstudy_201112整理ppt中國III期注冊研究AI447-0362015

AASLD首次發(fā)表SVR12結果2016

APASL發(fā)表SVR24結果丙肝治療醫(yī)生診療現狀調查報告

（HCVSOCSURVEY）李潤琴BMS醫(yī)學部，三亞SURVEYBMS中國肝炎防治基金會CFHPC肝病/感染學會IMS方案及問卷設計數據分析參與討論協助CFHPC完成項目資金支持組成專家顧問委員會方案制定及數據分析學術支持與指導.項目發(fā)起方方案及問卷定稿參與討論數據分析保證調研的完成.調研的執(zhí)行數據清理及分析完成報告合作項目BMSCFHPCCSH&CSIDIMS新加坡團隊.文章書寫調查調研的概要15整理ppt2014.9-102016.012014.122015.H1執(zhí)行調研總結報告及文章書寫項目啟動及方案討論數據分析及總結2015.01試訪2015.02-04大樣本訪問2015.10.20文章書寫啟動2016.11-12大綱及全文書寫2014.12.03

項目啟動會

方案及問卷討論2015.05-06

數據整理及分析2015.06.24

數據討論及總結會項目溝通及合同準備2016.04

JGH在線發(fā)表2014.09-10項目溝通及方案準備2014.11.18合同簽訂2015.62015.77.25世界肝炎日首次發(fā)布2015.1110.24肝病年會再次發(fā)布2016.01.05文章投稿2016.03.12修稿2016.03.16文章被接受2016.04.08OpenAccesspublishing調研時間表及關鍵事件WeiL,LiJ,YangX,etal.JGastroenterolHepatol.2016Apr.16整理ppt項目背景及調研內容項目背景丙肝病毒感染已經成為一個嚴重的公共醫(yī)療負擔，但在國內不論是普通大眾，還是非專科醫(yī)生，對丙肝的認識都存在嚴重不足希望通過本次調查，來評估醫(yī)生對于丙肝的認知情況，了解他們對HCV治療的觀點，以及評估目前在診療方面遇到的障礙調查內容醫(yī)生對P/R治療的認知水平HCV臨床實踐的特點及病人特點臨床實踐中面臨的挑戰(zhàn)17整理ppt丙肝醫(yī)生特征及分布調查了來自全國二級以上醫(yī)院950名丙肝治療醫(yī)生（主治及主治以上），主要來自肝病科及感染科考慮3個因素分層抽樣全國中心城市（3）HCV高發(fā)病率省份（7）隨機東部、中部和西部醫(yī)生分布

18個省41個城市236家醫(yī)院HighlyReportedProvinceEastNationalMedicalCenterMiddleWestBeijingLiaoningJilinInnerMongoliaXinjiangShandongShanghaiZhejiangQinghaiYunnanGuangxiHunanGuizhouAnhuiHenanGansuHubeiGuangzhou18整理ppt調研醫(yī)生特征N=950醫(yī)院分布N=950職稱分布N=950科室分布N=950從業(yè)年限調研結果—醫(yī)生對于丙肝“治愈”的認知63%的醫(yī)生將SVR1年作為“治愈”調研結果—醫(yī)生對目前標準治療方案的認知低專科醫(yī)生了解RBV用藥及其最佳劑量給藥是達成療效的必要因素；專科醫(yī)生錯誤認為無應答者仍應接受維持治療；錯誤認為療程越長效果越好；而基因型指導的療程方案尚未被很好的接受。平均分(0~10)正確率正確錯誤%1.(Peg)IFN聯合RBV治療可提高SVR率2.在(Peg)IFN+RBV治療過程中，維持最佳劑量RBV對于獲得SVR非常必要

9.HCVRNA水平與肝病嚴重程度無關6.,對治療無應答者（治療24周后，HCV

RNA仍然可測）應給予維持治療3.對于不同的病毒基因型，可采取相同的療程5.對于治療12周時未達到HCVRNA下降2-log的患者，應中止治療

7.療程越長，療效越好(無論治療過程中達到怎樣的病毒學應答)

8.伴1期纖維化患者的治療預后較4期纖維化患者更差4.對于治療4周時HCVRNA仍然可測的患者應中止治療0完全不贊同10強烈贊同5既不贊同也不反對

正確闡述不正確闡述21整理ppt調研結果—醫(yī)生及公眾對丙肝的認識10分為認知最好，這里計算了分數超過6分的比例1.目前身邊的專科醫(yī)生對丙肝很了解，診治很規(guī)范2.我周圍的醫(yī)生對丙肝（HCV）篩查意識很強8.我認為丙肝政策制定者（包括對丙肝醫(yī)保政策的制定者)對于丙肝診療指南很了解6.大多數接受抗病毒治療的丙肝患者能按規(guī)定的訪視定期回訪7.確診的丙肝患者能在當地得到妥善的治療與管理4.我接觸的丙肝患者能準確理解該病如果不治療的后果3.公眾對丙肝病毒和疾病認知度很高9.我認為國內丙肝治療藥物未來5年不會發(fā)生太大的變化5.

大多數病人知道丙肝是可治愈的%N=950平均分(0~10)超過6分的人數整體來看，?？漆t(yī)生對目前丙肝認知及診治自我感覺分值是高的，但公眾對于丙肝認知度較低，醫(yī)生判斷有40%的病人并不知道丙肝是可治愈的；66%的醫(yī)生不認為丙肝治療藥物在未來5年會發(fā)生重大的變化；Source:950PhysicianFTFQ15,16,17總體（N=950）全國中心城市（N=230）高發(fā)病率省份（N=126）其他隨機省份（N=594）東部（N=523）中部（N=193）西部（N=234）3類障礙患者相關醫(yī)療人員相關醫(yī)保相關0不是障礙10非常顯著的障礙根據城市來源分類根據所在地區(qū)分類總體而言，丙肝的治療障礙處于中等水平；患者相關障礙通常更為明顯；西部地區(qū)治療障礙更為明顯；調研結果—治療障礙調研結果—醫(yī)生對未來治療方案的期望1.療程縮短2.用藥便利，例如可以口服

(無需進行注射)3.改善患者服藥的依從性4.改善臨床療效5.改善安全性，減少副作用6.降低臨床監(jiān)測頻率7.降低給藥頻率均值8.58.48.18.68.57.97.8>=7?？漆t(yī)生對未來治療的預期高，尤其是療程短、療效高、安全性好且用藥方便的藥物討論及結論HCV是一個嚴重性被低估的公共衛(wèi)生問題

丙肝治療醫(yī)生及公眾對丙肝的認知不足對未來HCV治療方案的期望更優(yōu)化的治療方案更優(yōu)化的轉診制度更優(yōu)化的藥物可及性結論及呼吁應在患者和醫(yī)療人員中開展重點突出的丙肝知識教育，提高認知水平中國應盡早上市臨床上方便、有效且患者可負擔的DAA藥物25整理pptWhoareyouworkingfor?KnowHepatitis,ActionNow!HCVElimination!Nohep!Patients26整理pptCCgenos研究

魏嵐（醫(yī)學部）2016.08POA三亞多種基因型1b2b6cHCV基因型1a3b3a2aor2c6aor6b亞型無法確認Overall

中國HCV病毒基因型分布的情況56.8%為GT1b型3a28整理pptCCgenos研究CCgenos研究的全稱：ChinaHCVgenotypingstudy此項研究是對HCV抗病毒治療的真實世界觀察性研究；由北京大學人民醫(yī)院牽頭，中國五大地區(qū)的28家教學醫(yī)院參與研究。醫(yī)院河南省人民醫(yī)院浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

北京大學人民醫(yī)院華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

蘭州大學第一醫(yī)院中南大學湘雅二院

南京醫(yī)科大學第一醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）鄭州大學附屬第一醫(yī)院上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院寧夏人民醫(yī)院中山大學第三醫(yī)院

第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）

山東大學第二醫(yī)院四川大學華西醫(yī)院昆明醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院

武漢大學人民醫(yī)院（湖北省人民醫(yī)院）

福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

南昌大學第一附屬醫(yī)院上海交通大學第一附屬人民醫(yī)院山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院

吉林大學第一醫(yī)院

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院北京友誼醫(yī)院

29整理pptHYRaoetal;JournalofGastroenterologyandHepatology2014;29:545-553中國僅存在少量的小規(guī)?；蛘咝〉貐^(qū)的HCV基因型研究在中國，以干擾素為基礎的長期、真實世界臨床研究較少。PR治療方案是我國目前主要治療方案，中國以GT1b為主要基因型，PR治療GT1b的SVR率為44-83%不等此研究旨分析中國漢族HCV初治患者的長期真實世界治療方案選擇和結局研究背景與目的30整理pptCCgenos橫斷面研究CCgenos隨訪研究治療未治療初治橫斷面研究(AI452-009:n=997，中國的28家醫(yī)院)HCV初治患者的特征

(年齡,性別,收入,RNA,肝硬化/HCC,等)HCV基因型

(病毒基因型分布,地理差異,IL28b,等)2011年完成5年隨訪研究(AI452-018:n=512，中國的25家醫(yī)院)HCV真實治療模式和相關臨床結局(目前的治療方式,EVR,RVR,SVR,等)長期并發(fā)癥(肝硬化,HCC,死亡,等)中期分析報告的截止日期（2015年5月31日），中位數隨訪時間為4.1（1.2-4.3）年；研究設計&發(fā)表文獻2011201220132014201520162017JGH(2014)2011AASLD發(fā)表文獻

全文

大會報道

2012APASL2014APASL2014AASLD2017.02APASL2016.10中國肝病年會JGH2016Jun11.[Epubaheadofprint]31整理ppt多種基因型1b2b6cHCV基因型1a3b3a2aor2c6aor6b亞型無法確認Overall研究結果1

中國HCV病毒基因型分布的情況56.8%為GT1b型3a32整理ppt研究結果2患者真實世界流向進入CCgenos橫斷面研究N=997進入CCgenos長期隨訪研究N=512未治療N=178(34.8%)治療N=334(65.2%)治療中退出N=10還在治療N=11完成治療N=313完成治療后24周隨訪N=308完成治療后12周隨訪N=312SVR24(ITT)N=318(308+10)達到SVR24N=226(71.1%)失敗N=92(28.9%)未達到SVR24N=77(24.2%)退出N=10(3.1%)數據丟失*N=5(1.6%)數據丟失*:患者進入治療組但缺失評估SVR24的數據。

未治療原因占比患者暫時不同意接受治療30.3%（54/178）其他治療禁忌癥19.7%（35/178）失代償期肝硬化9.6%（17/178）經濟原因7.9%（14/178）其他32%（57/178）

參數未治療組(N=178)治療組(N=334)差異

(P值)*平均年齡,年

(SD)52.8(12.19)43.2(12.94)<0.0001≥65歲27(15.2)12(3.6)<0.0001HCV基因型/亞型,n(%)

1125(70.2)193(57.8)0.01802/343(24.2)120(35.9)

610(5.6)21(6.3)

1b121(68.0)190(56.9)0.0016226(14.6)96(28.7)

317(9.6)24(7.2)

IL28BSNPrs12979860CC,n(%)143(80.3)281(84.1)0.2784肝硬化,n(%)26(14.6)20(6.0)0.0012肝硬化中基因亞型，n（%）

118(10.1)14(4.2)0.57262/36(3.4)6(1.8)

62(1.1)0(0.0)

1b18(10.1)14(4.2)0.878624(2.2)5(1.5)

32(1.1)1(0.3)

HCVRNA,平均數

Log10IU/mL(SD)5.9(0.9)5.9(0.9)0.3606

參數未治療組(N=178)治療組(N=334)差異

(P值)*干擾素不耐受標準§

符合1標準56(31.5)89(26.6)0.2496

符合≥1標準101(56.7)120(35.9)<0.0001

符合

≥2標準45(25.3)31(9.3)<0.000133整理ppt研究結果3

延長療程對于G1b患者并不能增加SVR率對IFN方案不耐受或無應答獲得SVR12(%)療程1/56/257/1235/3958/826/10113/17334整理ppt研究結論目前中國HCV患者中有很大的未被滿足的臨床需求未治療組的基線特征：

GT1b型占68%；肝硬化患者占14.6%；

干擾素不適合占31.5%，其中≥1個標準占56.7%。真實世界治療選擇：截止2016年5月31日，仍有34.8%未治療，主要原因為不愿意治療和PR治療禁忌。治療療效：在所有完成治療的318位患者中，總體的SVR率是71.1%，基因1b型的的SVR率更低（62.4%）。35整理ppt主要內容123BMS丙肝研發(fā)歷程中國丙肝研究數據HCV常見問題丙肝與耐藥DUAL與肝功能不全DUAL與腎功能不全36整理ppt中國Ⅲ期研究(AI447-036)：耐藥相關數據1.Weietal.,2016APASLoralpresentation.JGH2016accepted.2.McPheeFetal..2016APASL.

PosterP-010237整理pptHCV與HBV復制與耐藥特點HCVHBV病毒復制&

RAVs持續(xù)性肝細胞質內復制無潛伏病毒池

-可治愈

-RAVs通常不會永久保存

不同RAVs持續(xù)時間有差異

NS5A相關RAV可持續(xù)數年肝細胞核內以cccDNA為模版進行復制存在潛伏病毒池

-多數患者無法治愈

-RAVs可儲存保留耐藥短期影響基線RAV可能會對SVR產生一定的影響

-不同的HCV基因型或亞型有所不同

-不同的DAA方案產生的影響有所不同目前尚無出現肝臟失代償、肝衰竭等嚴重后果的報道，HBVDNA/ALT復燃肝臟炎癥活動增加肝功能失代償風險耐藥長期影響目前研究顯示耐藥對于丙肝長期臨床結局無明顯影響

-尚有待更多臨床證據肝臟疾病進展

增加HCC發(fā)生風險耐藥對公共衛(wèi)生的影響可能產生免疫逃逸突變株莊輝等，中國病毒病雜志，2013，1~13;2..Margeridon-ThermetandShafer.Viruses.2010;2:2696.3.Sorianoetal.JAntimicrobChemother.2008;62:

4.

JMPawlotsky.Gastroenterology2016

5、Pawlotsky.TherapAdvGastroenterol.2009;2:205;38整理pptDCV+ASV臨床研究中特定3-4級實驗室檢查異常參數(發(fā)生率

%)中國036研究b（Ⅲ期研究）全球臨床研究（Ⅱ/Ⅲ期研究）DCV+

ASVn=159DCV

+ASVn=918aALT升高（

5.1×ULN）1%4%AST升高（

5.1×ULN）2%3%TBIL升高（≥2.6xULN）<1%<1%a:

HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447017和AI447011研究的匯總數據。b：036研究總體安全性信息：療程中的嚴重不良事件少見（3%），且均被認為與研究藥物無關；不良事件導致中止治療也少見（1%）；療程中發(fā)生1例患者死亡，被認為與研究藥物無關。DCVlabel;ASVlabel39DCV+ASV聯合治療：肝臟安全性如何？臨床研究數據：-918例丙肝患者（全球及日本Ⅱ/Ⅲ期研究）的安全性匯總分析顯示：

3/4級實驗室檢查異常：ALT

4%，AST

3%

-中國Ⅲ期研究：3/4級實驗室檢查異常：ALT

1%，AST

2%；整體安全性與耐受性良好。肝功能異常的發(fā)生與轉歸：-肝酶升高的具體機制不明，現有研究提示可能與ASV相關

-發(fā)生ALT/AST升高的中位時間為治療開始后13周（范圍：4~24周）

-多數情況下繼續(xù)用藥治療仍恢復至正常范圍，終止治療肝酶升高可逆

-84.2%（16/19）因肝酶升高而終止治療的患者獲得了SVR肝功能的監(jiān)測：

-最初12周，至少每2周監(jiān)測一次肝酶，之后每4周一次，直至治療完成

-ALT和AST水平升高的趨勢都需要更頻繁的監(jiān)測

-如果治療中ALT水平升高≥10倍ULN，則應該立即終止治療且不再使用40DCV和ASV的藥代動力學1.Gaoetal.Nature.2010;