NSCLC一線化療或TKI爭(zhēng)議

NSCLC選擇一線化療或EGFR-TKI一線治療的爭(zhēng)議

1整理ppt傳統(tǒng)化療和EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中的地位2整理pptNCCNNSCLC2009V.23整理ppt2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC指南推薦IV期患者最有效的一線治療方案是什么？指南推薦A2：對(duì)于PS0-1的患者應(yīng)選擇兩藥聯(lián)合化療含鉑兩藥聯(lián)合化療療效好于非鉑類兩藥聯(lián)合化療（健擇?/順鉑和力比泰?/順鉑均是推薦的一線標(biāo)準(zhǔn)方案）對(duì)不適合鉑類治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合化療注：力比泰?在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤4整理pptECOG1594:健擇?/順鉑方案TTP時(shí)間顯著長(zhǎng)于其他方案試驗(yàn)結(jié)果：TCGCTxCTCb總緩解率(%)21%22%17%17%疾病進(jìn)展時(shí)間(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%3.4月

泰素+順鉑4.2月健擇+順鉑Log-rankp-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.5整理ppt健擇?/順鉑方案

(N=1861)含鉑其他方案

(N=2695)總生存期（OS）T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.9.0月vs.8.2月HR:0.90(0.84-0.96)p<0.001健擇?用于晚期NSCLC一線治療2005年薈萃分析研究結(jié)果：用健擇?/順鉑方案可減少10%的死亡風(fēng)險(xiǎn)6整理ppt健擇?用于晚期NSCLC一線治療匯聚了45項(xiàng)臨床試驗(yàn)，11867例患者的薈萃分析顯示含健擇?方案顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%Grossietal,TheOncologist2009,14(5):497-510.0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-POddsRatioforProgressionG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.00087整理ppt力比泰?用于晚期NSCLC一線治療-JMDB研究所有患者PCGCP值1年生存率43.5%41.9%2年生存率18.9%14.0%ORR30.6%28.2%0.312緩解時(shí)間(月)4.55.090.198注：力比泰?在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤8整理ppt力比泰?用于晚期NSCLC一線治療JMDB研究力比泰?順鉑對(duì)非鱗癌患者的療效更優(yōu)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰?

+順鉑(N=512)健擇?+順鉑(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.00513.5%注：力比泰?在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤9整理pptJMDB東亞亞組不同組織學(xué)類型的OS(韓國(guó)與中國(guó)臺(tái)灣)非鱗癌亞組鱗癌亞組YangCH,etal.JThoracOncol.2010;5(5):1-8注：力比泰?在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤力比泰?順鉑用于東亞人群非鱗癌患者的OS可達(dá)到21.2月10整理ppt健擇?治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣卓越

JMDB研究結(jié)果證明健擇?治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣卓越生存概率—GC非鱗癌10.4個(gè)月—GC鱗癌10.8個(gè)月11整理ppt靶向藥物對(duì)IV期患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、毒性和生活質(zhì)量/癥狀改善的獲益如何？指南推薦A7：不推薦厄洛替尼或吉非替尼聯(lián)合化療一線治療未經(jīng)選擇的患者沒(méi)有充分證據(jù)推薦厄洛替尼或吉非替尼一線單藥治療未經(jīng)選擇的患者對(duì)于EGFR突變的患者，一線使用吉非替尼可能是一種選擇如果患者EGFR突變陰性或狀態(tài)未知，應(yīng)首選化療AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC指南推薦12整理pptEGFR-TKI用于NSCLC一線治療：

兩大重要的III期臨床試驗(yàn)IPASSFirst-signal13整理pptIPASS研究設(shè)計(jì)吉非替尼250mg/day卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2可測(cè)量的IIIB/IV期病灶觀察終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(非劣效性)次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物

EGFR突變

EGFR基因拷貝數(shù)

EGFR蛋白表達(dá)*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療14整理pptIPASS:PFSbyEGFRstatusMoketal2008ASCOIncidenceofEGFRmutation：261/437=59.7%Treatmentbysubgroupinterationtest，p<0.0001EGFRmutation-positiveHR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001Gefitinib(n=132)

Carboplatin/Paclitaxel(n=129)EGFRmutation-negativeHR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001Gefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)No.eventsGefitinib:97(73.5%)No.eventsC/P:111(86.0%)No.eventsgefitinib:88(96.7%)No.eventsC/P:70(82.4%)04812162024(月)0.00.20.40.60.81.004812162024(月)0.00.20.40.60.81.0ITTpopulationCoxanalysiswithcovariatesC/P,carboplatin/paclitaxelProbabilityofprogression-freesurvival15整理pptIPASS:OSbyEGFRstatus0.00.20.40.60.81.0Probabilityofoverallsurvival2824201612840Months2824201612840Months0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofoverallsurvivalHR(95%CI)=0.78(0.50,1.20)No.eventsgefitinib,38(28.8%)

No.eventsC/P,43(33.3%)Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

HR(95%CI)=1.38(0.92,2.09)No.eventsgefitinib,52(57.1%)

No.eventsC/P,42(49.4%)Gefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)

EGFRmutationpositiveEGFRmutationnegativeMoketal2008ASCO16整理ppt17整理pptFirst-SIGNAL：研究設(shè)計(jì)吉西他濱1250mg/m2(D1和D8)順鉑80mg/m2(D1)q3wx9患者沒(méi)有接受過(guò)化療18-75歲腺癌不吸煙ECOGPS0-2IIIB/IV期

吉非替尼250mg/天P.O./dq3wPDPD1:1隨機(jī)分組女性vs.男性PS0,1vs.2Ⅲb期vs.Ⅳ期*吉西他濱+順鉑的劑量與TALENT研究或IDEAL-1研究一致JinS.Lee2009WCLC

18整理pptFirst-SIGNAL：PFSbyEGFRstatusHR(95%CI)=0.613(0.308~1.221)P=0.084(logrank)HR(95%CI)=1.517(0.880~2.615)P=0.071(logrank)無(wú)進(jìn)展概率(月)EGFR+EGFR-組吉非替尼(N=26)GP(N=16)PFS(月)8.46.7組吉非替尼(N=27)GP(N=27)PFS(月)2.16.4JinS.Lee2009WCLC

19整理pptFirst-SIGNAL：OSbyEGFRstatus組吉非替尼(N=26)GP(N=16)MST(月)30.626.5組吉非替尼(N=27)GP(N=27)MST(月)18.423.3HR(95%CI)=0.823(0.352~1.922)P=0.648

(logrank)HR(95%CI)=1.199(0.570~2.521)P=0.632

(logrank)EGFR+EGFR-生存概率(月)JinS.Lee2009WCLC

20整理ppt延長(zhǎng)至腫瘤進(jìn)展時(shí)間更多線的治療一線＋維持治療進(jìn)展維持治療(單藥或聯(lián)合)一線含鉑兩藥化療EGFR-TKI單藥治療二線及更多線治療?EGFR-TKI一線進(jìn)展治療直至進(jìn)展一線含鉑兩藥化療無(wú)進(jìn)展時(shí)間只給予BSC二線及更多線治療化療一線進(jìn)展治療直至進(jìn)展治療間期21整理ppt疑問(wèn)：為什么對(duì)于EGFR突變的患者，使用EGFR-TKI治療后并沒(méi)有獲得生存受益？可能的解釋：也許是因?yàn)榛熃M患者二線接受EGFR-TKI治療的比例高對(duì)于EGFR突變的患者，TKI是否應(yīng)該在一線治療中使用，還是應(yīng)該一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療，二線再使用TKI？22整理ppt一線化療二線TKI一線TKI二線化療考慮因素：活的更長(zhǎng)二線選擇EGFR檢測(cè)手段經(jīng)濟(jì)因素？EGFR突變23整理ppt活得更長(zhǎng)？回顧性研究：IPASS和First-Signal研究的亞組分析顯示，對(duì)于EGFR突變的患者，一線使用化療和一線使用吉非替尼的OS無(wú)顯著差異。日本單中心回顧性研究表明：吉非替尼用于二線或以上，生存獲益優(yōu)于其用于一線的療效前瞻性研究對(duì)于EGFR突變的患者，厄洛替尼用于一線或二線以上，OS分別為28和27個(gè)月(OS從服用厄洛替尼開(kāi)始計(jì)算至死亡或最后一次隨訪)24整理ppt回顧性研究2002-2008;NationalCancerHospitalEast,Japan;720例NSCLC患者190例患者吉非替尼單藥治療有效(26%)

納入研究一線：46例(23%)二線或后線：146例(77%)H.Kenmotsuetal,2009ASCO,#806825整理ppt患者基本特征：中位年齡(歲)：一線：68(44-82)二線：64(33-82)女性：84/67%非吸煙：80/57%PS0-1：84/74%腺癌：93/97%IV期：43/54%兩組不平衡的因素：腺癌(p=0.0296)

術(shù)后復(fù)發(fā)(p=0.0187)H.Kenmotsuetal,2009ASCO,#806826整理ppt研究結(jié)果：一線接受吉非替尼二線或后線接受吉非替尼PPFS11mos11mosp=0.3085OS23mos33mosp=0.0298接受鉑類為基礎(chǔ)的化療27%64%對(duì)于優(yōu)勢(shì)人群，一線或二線以后接受吉非替尼治療，有效率相似。二線或后線接受吉非替尼治療患者的生存期延長(zhǎng)可能受益于鉑類為基礎(chǔ)的化療27整理ppt2105例患者進(jìn)行EGFR篩查350例患者攜帶EGFR突變(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治療一線：113例(52.1%)二線：104例(47.9%)Rosell,etal.NEnglJMed2009;361epub28整理ppt結(jié)果：Rosell,etal.NEnglJMed2009;361epubITT一線二/三線PFS(m)141413P=0.62OS(m)272827P＝0.67生存期從服用厄洛替尼開(kāi)始計(jì)算至死亡或最后一次隨訪29整理ppt一線失敗后的二線選擇：一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療后，二線的選擇有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持但是一線TKI失敗后的治療選擇，仍少有人研究。至今為止，僅有一篇文獻(xiàn)(單中心)回顧性分析了TKI一線治療后，不同二線治療方案的療效30整理pptEGFR檢測(cè)尚無(wú)簡(jiǎn)單，可行的方法檢測(cè)EGFR突變標(biāo)本獲得率低標(biāo)本檢測(cè)EGFR突變的成功率低缺乏對(duì)眾多檢測(cè)EGFR基因突變的方法之間的差異進(jìn)行敏感性和特異性的評(píng)估雖然可以使用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段進(jìn)行EGFR檢測(cè)，但沒(méi)有一項(xiàng)檢測(cè)方法通過(guò)SFDA認(rèn)證腫瘤組織表達(dá)EGFR的異質(zhì)性原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶腫瘤組織不同部位EGFR不同位點(diǎn)的突變對(duì)EGFR-TKI的療效提示作用存在差異31整理ppt僅根據(jù)臨床特征無(wú)法確定EGFR突變率60%0發(fā)生率(%)255075100突變型野生型高加索裔的EGFR突變率僅10%IPASS研究根據(jù)臨床特征選擇的患者突變率僅60%(亞裔、腺癌、不或少吸煙，并以腺癌患者為主1)EGFR突變檢測(cè)是指導(dǎo)一線NSCLC治療決策的必要步驟Mok,etal.NEJM200932整理ppt取得EGFR突變檢測(cè)可靠結(jié)果的理想模型驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和執(zhí)行的批準(zhǔn)候選標(biāo)志物的臨床驗(yàn)證如：EGFR突變(采用驗(yàn)證性檢測(cè))發(fā)展檢測(cè)和驗(yàn)證的方法與技術(shù)提煉相關(guān)診斷檢測(cè)方法連續(xù)不斷地審核結(jié)果的異質(zhì)性和可靠性在應(yīng)用于日常臨床實(shí)踐前，任何方法都必須標(biāo)化并接受驗(yàn)證33整理ppt獲得肺癌腫瘤標(biāo)本：面臨的挑戰(zhàn)腫瘤部位肺癌腫瘤標(biāo)本難以獲得需要足夠大小和質(zhì)量的標(biāo)本以分離DNA分析前的階段必須標(biāo)化由于很難得到足夠樣本，小標(biāo)本的診斷幫助我們?nèi)〉靡欢ǖ倪M(jìn)展34整理pptNSCLC組織標(biāo)本的獲取方法主要的三種方法保存DNA是關(guān)鍵(如：福爾馬林固定，植入石蠟)最好使用原發(fā)腫瘤組織如不可行，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移組織，胸水或血液開(kāi)胸探查活檢支氣管鏡活檢(中央病灶)針刺活檢(周圍病灶)35整理pptEGFR突變檢測(cè)的DNA測(cè)序方法顯微切割，富集腫瘤細(xì)胞DNA提取直接測(cè)序突變分析(分析后)收集標(biāo)本36整理pptDNA測(cè)序的替代方法實(shí)驗(yàn)室顯像分析實(shí)時(shí)PCR(如：Scorpions-ARMS方法)高分辨率熔化分析SSCP-DHPLC下一代測(cè)序單克隆抗體免疫組織化學(xué)

1 10 20 30 40DeletionassayControlassay?Ct=2.75<12(cut-off)CyclenumberDeltaRxReal-timePCR:

EGFRE746-A750del1600e+0051400e+0051200e+0051000e+0057000e+0056000e+0054000e+0052000e+0050000e+005–2000e+00537整理ppt以血清為基礎(chǔ)檢測(cè)EGFR突變的方法已有一些研究評(píng)價(jià)了外周血漿DNA檢測(cè)EGFR突變的方法是否與檢測(cè)腫瘤標(biāo)本有足夠的敏感性和一致性血清檢測(cè)與腫瘤標(biāo)本檢測(cè)的相關(guān)性為80–90%血清檢測(cè)到突變的概率可能與腫瘤負(fù)擔(dān)相關(guān)需要使用敏感性檢測(cè)方法(直接測(cè)序是不足夠的)正在計(jì)劃和開(kāi)展一系列的前瞻性研究Kimura,etal.ClinCancerRes2006

Kimura,etal.BrJCancer2007;Wang,etal.JCO2009;

Cohen,etal.Cancer200638整理pptEGFR檢測(cè)方法小結(jié)EGFR突變檢測(cè)已成為一線NSCLC治療決策的重要步驟分析前的階段：取得標(biāo)本是關(guān)鍵針刺活組織檢測(cè)是核心預(yù)測(cè)性的手術(shù)需為侵襲性的標(biāo)本的處理必須標(biāo)化分析階段：前瞻性地驗(yàn)證與確認(rèn)共識(shí)指南的指定QA/QC方法39整理pptNSCLC患者的治療選擇以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)：現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療，考慮患者的基本特征和體力情況以分子為基礎(chǔ)：依據(jù)肺癌生物學(xué)特征（腫瘤分子情況和宿主遺傳學(xué)特征）2010經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)分子為基礎(chǔ)2012分子為基礎(chǔ)經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)40整理pptNSCLC個(gè)體化治療的選擇因素GandaraDRetal,ClinLungCancer,2009,10(3):148-150藥物分類因素臨床水平EGFRTKIs女性，不吸煙，亞裔貝伐單抗無(wú)咯血或腦轉(zhuǎn)移，年齡<70(?)組織學(xué)類型