13糖尿病藥品隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)電子版

糖尿病藥品隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的定義

臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。藥品的定義

藥品(PharmaceuticalProduct):指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。(與試驗(yàn)藥品不同)臨床試驗(yàn)的分期

第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評(píng)價(jià)第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第一期是解決藥物對(duì)人的安全問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)一般在志愿者身上進(jìn)行。但有時(shí)，如放射治療等，則必需是在病人身上進(jìn)行。第一期試驗(yàn)的主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗(yàn)。藥物評(píng)價(jià)的第一步是估計(jì)在達(dá)到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（MaximumTolerancedose-MTD）。開(kāi)始劑量可由動(dòng)物試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)推導(dǎo)，然后增加劑量以達(dá)到MTD。二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究，這一期試驗(yàn)需要對(duì)每一個(gè)病人進(jìn)行嚴(yán)密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無(wú)效或毒性過(guò)大的藥物，為第三期試驗(yàn)打基礎(chǔ)。100-200例/每藥。三期：全面的療效評(píng)價(jià)

在證明了藥物有相當(dāng)?shù)男Ч?，就需要與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行比較。這種比較應(yīng)在條件相同的情況下進(jìn)行，并需要較大數(shù)量的病例。第三期試驗(yàn)是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究。有些人把臨床試驗(yàn)作為第三期臨床試驗(yàn)的同義詞。

四期：銷售后的監(jiān)測(cè)

在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)，新藥在市場(chǎng)上銷售后，仍然要進(jìn)行不良反應(yīng)的調(diào)查，以及長(zhǎng)期的病死率和死亡率的研究。主要內(nèi)容選題立題研究對(duì)象研究方法結(jié)果分析選題立題創(chuàng)新是靈魂，實(shí)用是基礎(chǔ)重要應(yīng)先行，可行方可做創(chuàng)新研究少，重復(fù)驗(yàn)證多中間指標(biāo)多，終點(diǎn)指標(biāo)少短期觀察多，長(zhǎng)期研究少格列齊特緩釋片治療2型糖尿病的療效及安全性研究對(duì)象樣本來(lái)源樣本量六個(gè)標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)退出標(biāo)準(zhǔn)中止標(biāo)準(zhǔn)樣本來(lái)源和樣本量來(lái)源不同,質(zhì)也不同,代表性不同A醫(yī)院：貧困地區(qū)，三甲，重癥，醫(yī)療條件B醫(yī)院：富裕地區(qū)，三甲，較重，醫(yī)療條件多中心：中心效應(yīng)樣本量統(tǒng)計(jì)要求,專業(yè)要求,法規(guī)要求診斷標(biāo)準(zhǔn)：身份證糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：金標(biāo)準(zhǔn)－WHO1999糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)：臨床分型多合并癥并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)：冠心、高血壓、腎病、眼病等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)與具體實(shí)際結(jié)合國(guó)際：便于交流國(guó)內(nèi)：符合實(shí)際實(shí)例：肥胖標(biāo)準(zhǔn)

BMIWHO亞洲中國(guó)低體重<18.5<18.5<18.5正常18.5~24.518.5~22.918.5~23.9超重25~29.923~24.924~27.91度肥胖30~34.925~29.9>282度肥胖35~39.9>30

3度肥胖>40

WC,WHRWHO中國(guó)WC男>94>85女>80>80WHR男>0.9

女>0.85

納入標(biāo)準(zhǔn):入場(chǎng)券診斷標(biāo)準(zhǔn)＋限定條件病程2月～10年，年齡35～75歲，男女均可。體重指數(shù)（BMI）19～28kg/m2。同時(shí)符合下列條件之一：未用過(guò)口服降糖藥，單純飲食控制2月以上，或曾用胰島素促分泌劑但已停藥≥2月；正在使用雙胍類或α糖苷酶抑制劑或格列酮類或胰島素（劑量<20單位/日），劑量穩(wěn)定≥2個(gè)月，同意在試驗(yàn)期間保持原用藥物品種及劑量不變?？崭寡?.8～15.0mmol·L－1。血壓≤160/95mmHg，有高血壓史者使用降壓藥劑量穩(wěn)定≥1個(gè)月。育齡婦女已有效避孕，妊娠試驗(yàn)陰性。自愿參加并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)年齡：適當(dāng)放寬范圍過(guò)小代表性差；過(guò)大安全性差老年低血糖：易發(fā)，嚴(yán)重?zé)o癥狀多，不易恢復(fù)試驗(yàn)要求：倫理血糖高于診斷標(biāo)準(zhǔn)大于7.8，穩(wěn)定，過(guò)高－均數(shù)回歸，極端值初發(fā)與失效的比例知情同意納入標(biāo)準(zhǔn)過(guò)嚴(yán)：外部準(zhǔn)確度下降排除標(biāo)準(zhǔn)：強(qiáng)制保險(xiǎn)

非納入標(biāo)準(zhǔn)的反義詞特殊生理情況：孕婦，哺乳期婦女，已知對(duì)本類藥物過(guò)敏者，有酗酒或吸毒史伴隨嚴(yán)重疾病及治療：精神疾病患者，有嚴(yán)重心、腦血管疾病或嚴(yán)重胃腸道疾病者，合并嚴(yán)重糖尿病急、慢性并發(fā)癥或伴發(fā)病。2月內(nèi)使用過(guò)影響糖代謝的藥物?；?yàn)異常：肝腎功能異常。血白細(xì)胞<3.5×109·L－1、血小板<90×109·L－1或血紅蛋白男性<110g·L－1、女性<100g·L－1。研究者認(rèn)為不適合參加者。排除標(biāo)準(zhǔn)促泌劑：1型低血糖覺(jué)察能力受損（病史）血糖波動(dòng)大（泵）危重急癥（定義）嚴(yán)重臟器病變（定義）特殊人群:兒童、孕婦、乳母、情緒不穩(wěn)、過(guò)敏、禁忌證最近3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn)不易過(guò)多退出標(biāo)準(zhǔn)退出標(biāo)準(zhǔn)：病人自退又稱脫落、自感效差、自感難耐受、失訪、不說(shuō)明原因、醫(yī)師令退、依從性差、ADR、泄盲、轉(zhuǎn)科治療、加雜癥。退出標(biāo)準(zhǔn)病情惡化:血糖不降反升嚴(yán)重不良事件:嚴(yán)重低血糖發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物:激素病人堅(jiān)持退出試驗(yàn)主要研究者認(rèn)為有理由退出其他標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)：誤診、未用藥，無(wú)檢查記錄全面中止標(biāo)準(zhǔn)：申辦者、研究者或SFDA提出全面暫停。隨機(jī)對(duì)照方案病人眾多,病情復(fù)雜：糖尿病本身:輕重類型并發(fā)癥合并癥治療措施多而復(fù)雜：降糖六架馬車(chē)伴隨治療：降壓、調(diào)脂、減重隨機(jī)對(duì)照研究可主動(dòng)控制影響因素：金標(biāo)準(zhǔn)，一級(jí)證據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)分配合格的研究對(duì)象試驗(yàn)組/對(duì)照組接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施同處于一致的條件下或環(huán)境里同步進(jìn)行試驗(yàn)RCT的設(shè)計(jì)模式

試驗(yàn)組 隨機(jī) 對(duì)照組研究對(duì)象合格研究對(duì)象研究結(jié)果隨機(jī)使試驗(yàn)組和對(duì)照組中的某些主要的已知和未知因素，能被測(cè)量和不能測(cè)量的因素在組間達(dá)到基本相似避免研究者或受試者主觀意愿的干擾（選擇性偏倚）。隨機(jī)抽樣：指符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象都具有相同的機(jī)會(huì)被選擇進(jìn)入研究，使抽樣研究的結(jié)果及其結(jié)論能夠代表總體的特性。隨機(jī)分配：指納入研究的合格對(duì)象都有相同的機(jī)會(huì)被分配入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，以避免研究者主觀意愿的干擾。隨機(jī)化分配的隱藏

采用隨機(jī)方法產(chǎn)生隨機(jī)分配方案隨機(jī)分配方案的隱藏隨機(jī)分配受試對(duì)象的過(guò)程中，受試對(duì)象和選擇合格受試對(duì)象的研究人員不能預(yù)先知道隨后的分配方案，目的在于防止選擇性偏倚未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完全的試驗(yàn)，常?？浯笾委熜Ч?0％－41％）隨機(jī)分配方案的隱藏分配方案的完善隱藏 －中心控制分配方案 －藥房控制分配方案 －采用按順序編號(hào)、密封、不透光的信封 －編號(hào)的容器未采用完善方法隱藏分配方案－－偏倚原因 －交替分配研究對(duì)象 －公開(kāi)列出隨機(jī)分配順序 －未密封、透光的信封隨機(jī)要點(diǎn)隨機(jī)抽樣：偶爾使用隨機(jī)分配或分組：總是使用小樣本：分層隨機(jī)（最少）大樣本：簡(jiǎn)單隨機(jī)保證基線平衡隨機(jī)隱藏：一定做到取決于盲的質(zhì)量防止選擇性偏倚對(duì)照治療的總效應(yīng)：

自然緩解

非特異性反應(yīng)

特異性效果對(duì)照組：除干預(yù)措施外，其它條件與試驗(yàn)組一致的一組研究對(duì)象，目的是消除非干預(yù)措施的影響，有效地評(píng)價(jià)試驗(yàn)措施的真實(shí)效果。對(duì)照組的類別同期對(duì)照

試驗(yàn)組和對(duì)照組的研究同步進(jìn)行，病人從同一時(shí)間、同一地點(diǎn)選擇，診斷方法、試驗(yàn)條件和觀察期限一致。自身對(duì)照試驗(yàn)對(duì)象在試驗(yàn)的前后兩個(gè)階段，分別接受兩種不同的干預(yù)措施，最后比較兩種措施的效果。歷史對(duì)照將現(xiàn)在的干預(yù)措施的結(jié)果與過(guò)去研究的結(jié)果作比較。由于內(nèi)外環(huán)境及醫(yī)療條件的變化，歷史性對(duì)照的可比性差。對(duì)照的措施觀察對(duì)對(duì)照組實(shí)行觀察，如果試驗(yàn)組與對(duì)照組接受相同的觀察方法，所得治療效果可排除霍桑效應(yīng)的影響。安慰劑對(duì)照安慰劑為不具有特異性治療或致病效應(yīng)的制劑，與有效藥物在外形、顏色、味道、氣味上難以區(qū)別；常用的安慰劑有淀粉或葡萄糖粉制作的片劑或膠囊、生理鹽水等。藥物對(duì)照給予對(duì)照組某種治療藥物，如：過(guò)去的“老藥”或傳統(tǒng)的治療方法或標(biāo)準(zhǔn)方法，以驗(yàn)證兩種藥物的療效差異?；羯Ｐ?yīng)由于成為受注意的目標(biāo)，研究對(duì)象因此而改變其行為并產(chǎn)生一定的效應(yīng)，這些效應(yīng)與接受的干預(yù)措施無(wú)關(guān)。安慰劑效應(yīng)由于安慰劑的使用，產(chǎn)生一些非特異性的效應(yīng)，可類似于治療措施的作用（治療效應(yīng)或副作用）。對(duì)照要點(diǎn)對(duì)照－比較－鑒別同期平行對(duì)照自身前后比較：A組HbA1c下降1%兩組比較：A組HbA1c下降1%vsB組下降1%陽(yáng)性對(duì)照：多用同質(zhì)：瑞格列奈vs那格列奈近似：列奈vs格列吡嗪等短效磺脲不全同質(zhì)：列奈vs優(yōu)降糖等長(zhǎng)效磺脲安慰劑對(duì)照：少用（破盲，倫理，依從）盲法 在臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)的研究者或受試者，都不知道試驗(yàn)對(duì)象的分配情況，即不知道受試對(duì)象在試驗(yàn)組還是對(duì)照組，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施。主要用于結(jié)果測(cè)量時(shí)。盲法的分類單盲只是受試對(duì)象不知道他們是在試驗(yàn)組或?qū)φ战M。檢驗(yàn)人員、病理醫(yī)師等不知道受試對(duì)象的診斷情況也屬于單盲。雙盲受試對(duì)象、研究者和資料分析或報(bào)告者都不知道受試對(duì)象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。盲法要點(diǎn)單盲雙盲：防止測(cè)量性偏倚試驗(yàn)前應(yīng)急預(yù)案停藥指證換藥指證破盲（安慰劑組高糖、陽(yáng)性藥低糖）雙盲雙模擬緩釋片或控釋片（1/日）vs速釋片（2/日）A=緩藥，B=安慰劑；A=速藥，B=速藥格列奇特試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲雙模擬平行對(duì)照240例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為二組對(duì)照組120例，口服普通片，每次80mg，每日2次試驗(yàn)組120例，口服緩釋片，每次60mg，每日1次經(jīng)兩周導(dǎo)入后進(jìn)入治療期，療程12周。試驗(yàn)用藥品以及治療方法

（處理因素）藥物治療試驗(yàn)用藥隨機(jī)編盲、分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理：飲食治療等導(dǎo)入期采用單盲法在此期間服安慰劑導(dǎo)入期的長(zhǎng)短取決于所用藥物的半衰期，一般為2周，必要時(shí)4周。膳食處理膳食的改變對(duì)血糖水平有明顯的影響降糖藥的應(yīng)用應(yīng)先要求患者采取改善膳食的措施。建議選入降糖藥療效觀察的病人應(yīng)先采取膳食處理最好1個(gè)月，至少2周，而且在整個(gè)服藥觀察期間應(yīng)保持生活和飲食習(xí)慣不變。降糖藥劑量調(diào)整對(duì)長(zhǎng)期用藥的試驗(yàn)，要考慮修改劑量甚至終止用藥：療效不明顯的病人應(yīng)考慮增加劑量低血糖病人應(yīng)減少劑量甚至終止用藥應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量前半程調(diào)量,后半程固定合并用藥在治療過(guò)程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥?？赡軐?duì)研究療效有干擾應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用病人反應(yīng)的評(píng)定基線評(píng)定：排除不合格的病例、比較病人的均衡性、作為分析的協(xié)變量反應(yīng)的主要和次要療效指標(biāo)輔助指標(biāo)病人監(jiān)控的其他方面資料事實(shí)資料測(cè)定資料臨床評(píng)定病人主訴臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)

（效應(yīng)指標(biāo)）血糖相關(guān)指標(biāo)：質(zhì)&量

中間指標(biāo)空腹血糖餐后血糖血糖譜（七次以上）&AUC動(dòng)態(tài)血糖：開(kāi)始應(yīng)用糖化血紅蛋白高血糖下降水平血糖波動(dòng)性達(dá)標(biāo)率動(dòng)態(tài)血糖評(píng)價(jià)新抗高血糖藥的手段，與偶測(cè)血糖相比，它更能反映日?；顒?dòng)時(shí)血糖的動(dòng)態(tài)變化。有助于無(wú)癥狀低血糖的發(fā)現(xiàn)。有助于血糖波動(dòng)的研究靶器官損害指標(biāo)心臟：心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖，超聲心動(dòng)圖腎臟：尿常規(guī),尿微量蛋白,血清肌酐濃度、肌酐清除率眼底大血管超聲可測(cè)量?jī)?nèi)膜中膜的厚度，或血管造影可發(fā)現(xiàn)有無(wú)動(dòng)脈狹窄、阻塞或粥樣硬化斑塊。心血管并發(fā)癥的發(fā)病與死亡糖尿病對(duì)某些人群（如老年患者，合并病如高血壓的患者）的影響。心血管發(fā)病的評(píng)價(jià)應(yīng)考慮到嚴(yán)重靶器官損害的并發(fā)癥（如腦卒中、心肌梗塞、心力衰竭、腎功能不全等）。對(duì)所有死因進(jìn)行核實(shí)與分析。生命質(zhì)量：病人關(guān)心的指標(biāo)總體評(píng)估行動(dòng)自理能力日常活動(dòng)疼痛/不適焦慮/抑郁特殊：認(rèn)知功能老年人其他指標(biāo)病理生理中間指標(biāo)炎癥因子等臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)多種干預(yù)：降糖、降壓、調(diào)脂、減重、抗凝療效指標(biāo)要點(diǎn)動(dòng)態(tài)血糖微血管病變視網(wǎng)膜病變進(jìn)展程度、致盲腎透析、移植腎功、蛋白尿大中血管病變心腦血管事件發(fā)生、死亡冠脈搭橋、支架、內(nèi)皮超聲、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度下肢：血管重建、截肢、血管超聲神經(jīng)傳導(dǎo)速度生活質(zhì)量安全性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)內(nèi)容：臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等嚴(yán)重程度與試驗(yàn)藥物的關(guān)系嚴(yán)重不良事件的定義和報(bào)告制度處理和隨訪實(shí)例：低血糖低血糖癥、低血糖、低血糖反應(yīng)糖尿病患者低血糖的特殊性相對(duì)：低血糖閾值提高未察覺(jué)：低血糖閾值降低（部分與完全）多種因素：飲食運(yùn)動(dòng)藥物及其配合；合并疾病，伴隨用藥定義明確：癥狀，血糖水平，處理預(yù)案心血管安全癥狀心電圖動(dòng)態(tài)心電圖超聲心動(dòng)圖核素顯象冠脈CTA檢查療程降糖：三個(gè)月足夠并發(fā)癥：長(zhǎng)期高危者：相對(duì)較短低危者：相對(duì)較長(zhǎng)以年計(jì)算測(cè)量方法標(biāo)準(zhǔn)化舉例指標(biāo)舉例體重：空腹，餐后，隨機(jī)腰圍：血壓：波動(dòng)，二次均值血糖：波動(dòng)，二次均值（間隔短）質(zhì)控SOP：FFA療效標(biāo)準(zhǔn)糖代謝標(biāo)準(zhǔn)：血糖：顯效、有效、無(wú)效（點(diǎn)變化）HbA1c：平均變化動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)：量和質(zhì)其他標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)低血糖低血糖相關(guān)表現(xiàn)低血糖閾值：正常低限－3.0；3.0-2.2；2.2-1.7；<1.7；死亡臨床表現(xiàn)與血糖值的關(guān)聯(lián)低血糖對(duì)補(bǔ)糖的反應(yīng)及持續(xù)時(shí)間低血糖的嚴(yán)重程度（自我救治，他人幫助，完全恢復(fù)，后遺癥）低血糖救治指證其他因果關(guān)系確定高血糖術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)正常高限－8.98.9-13.913.9-27.8高于27.8或酸中毒死亡依從性治療方案：飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、監(jiān)測(cè)等藥物不依從：療效差，不良反應(yīng)，合并癥伴隨用藥飲食不依從：饑餓感，低血糖反應(yīng)監(jiān)測(cè)不依從：怕痛，麻煩降糖藥：高血糖加服非試驗(yàn)降糖藥低血糖減停試驗(yàn)降糖藥措施：前6周調(diào)量，后6周固定劑量無(wú)應(yīng)答<20%，失訪<10%結(jié)果分析和解釋由有資格的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員具體負(fù)責(zé)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員必須自始至終地參與整個(gè)臨床試驗(yàn)重視臨床專家的重大作用完善的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃臨床和統(tǒng)計(jì)專家合作三種數(shù)據(jù)集全分析集：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄符合方案集：按方案完成全部隨訪觀察，無(wú)違背方案的情況的病例（有效病例）安全分析集：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，不論有無(wú)療效記錄四種檢驗(yàn)差異性檢驗(yàn)（雙側(cè)）：T＞R或R＞T。即以前常用的ｔ檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)等。T試驗(yàn)組、R對(duì)照組等效性檢驗(yàn)（雙向單側(cè)）：T在R±δ范圍內(nèi)非劣性檢驗(yàn)（單向單側(cè)）：T＞R－δ優(yōu)效性檢驗(yàn)（