GMP變更控制專題知識專家講座

新版GMP變更控制GMP變更控制專題知識專家講座第1頁變更控制概述變更定義變更控制目標變更控制基本要求變更分類變更控制范圍變更處理流程變更文件管理案例GMP變更控制專題知識專家講座第2頁概述

實施GMP目標是最大程度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混同、差錯等風險，確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求藥品。那么怎樣使整個生產(chǎn)質(zhì)量體系各方面處于受控狀態(tài)，一直保持企業(yè)GMP實施水平不下滑，能夠到達最大限

度地降低藥品質(zhì)量風險目標呢?建立、執(zhí)行有效變更控制制度是主要伎倆之一。GMP變更控制專題知識專家講座第3頁變更定義

變更是指即將準備上市或已獲準上市藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等很多方面提出包括起源、方法、控制條件等方面改變。

這些改變可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

GMP變更控制專題知識專家講座第4頁變更定義變更控制包括方面如圖所表示。

GMP變更控制專題知識專家講座第5頁變更控制目標確保標準權(quán)威性，預(yù)防隨意改變。確保連續(xù)改進得到了及時有效執(zhí)行，并高度

確保變更不會引發(fā)不期望后果。從法規(guī)角度需要進行必要變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進行質(zhì)量跟蹤。為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。

GMP變更控制專題知識專家講座第6頁變更控制基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對全部影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品驗證狀態(tài)變更進行評定和管理。2.應(yīng)建立書面規(guī)程要求原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件等變更申請、評定、審核、同意和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專員負責變更控制。3.任何申請變更都應(yīng)評定其對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)潛在影響。依據(jù)變更性質(zhì)、范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)潛在影響程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需驗證、額外檢驗以及穩(wěn)定性考查應(yīng)有科學依據(jù)。GMP變更控制專題知識專家講座第7頁變更控制基本要求

4.任何與藥品質(zhì)量或藥品驗證狀態(tài)相關(guān)變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門及受變更影響部門(如生產(chǎn)部、采購部、研發(fā)部、注冊部、技術(shù)部、市場部等)評定、審核，申請部門制訂變更實施計劃，明確實施職責分工，由受權(quán)人同意。各部門負責依據(jù)受權(quán)人同意實施計劃和時限執(zhí)行相關(guān)任務(wù)。質(zhì)量管理部門負責監(jiān)督實施情況。變更實施應(yīng)有對應(yīng)完整統(tǒng)計。

GMP變更控制專題知識專家講座第8頁變更分類

I類:次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。

這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門立案或同意。如文件變更、中間產(chǎn)品檢驗標準或方法變更、關(guān)鍵監(jiān)控點變更、試驗室樣品常規(guī)處理方法交換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)交換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件改變(不包含直接接觸藥品部件材質(zhì))、生產(chǎn)用容器規(guī)格改變以及不影響藥品質(zhì)量包裝材料，如打包帶供給商改變等。GMP變更控制專題知識專家講座第9頁變更分類

Ⅱ類:中度變更，需要經(jīng)過對應(yīng)研究工作證實變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。

這類變更企業(yè)要依據(jù)《藥品注冊管理方法》和其它相關(guān)要求，報藥品監(jiān)督管理部門立案，如關(guān)鍵生產(chǎn)條件變更、印刷類包裝材料樣式變更等。GMP變更控制專題知識專家講座第10頁變更分類

Ⅲ類:較大變更，需要經(jīng)過系列研究工作證實對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。

這類變更必須按攝影關(guān)法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門同意。如原料藥或制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質(zhì)量標準、藥品使用期變更，直接接觸藥品包裝材料、許可范圍內(nèi)變更(如生產(chǎn)場地變更)，新增藥品規(guī)格變更等。GMP變更控制專題知識專家講座第11頁變更控制范圍

1.廠房變更

包含廠房原設(shè)計功效改變，間隔改變，潔凈裝修材料或形式改變，對墻體或地面造成破壞性改變等。GMP變更控制專題知識專家講座第12頁變更控制范圍2.設(shè)備、設(shè)施變更

包含改變送回風管路和送、回、排風口尺寸、位置，空氣處理機組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設(shè)備、貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管管路及用水點改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過濾器型號改變，高效、亞高效過濾器供給商改變，直接接觸藥品氣體過濾器改變，生產(chǎn)設(shè)備改變(包含新增和報廢)，直接接觸藥品容器材質(zhì)改變，潔凈區(qū)內(nèi)運輸形式改變等。GMP變更控制專題知識專家講座第13頁變更控制范圍

3.檢驗方法變更包含取樣方法、條件改變，樣品制備和處理方法改變，對照品配置方法改變，檢驗儀器型號改變等。 在法定檢驗方法(如藥典檢驗方法)變更后，按照企業(yè)內(nèi)部立案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后檢驗方法。GMP變更控制專題知識專家講座第14頁變更控制范圍

4.質(zhì)量標準變更

包含原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標準項目標改變，使用期或貯存期改變，貯藏條件改變，中間產(chǎn)品項目監(jiān)控點改變等。在法定標準(如藥典中質(zhì)量標準)變更后，按照企業(yè)內(nèi)部立案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后質(zhì)量標準。GMP變更控制專題知識專家講座第15頁變更控制范圍5.生產(chǎn)處方工藝變更

包含輔料品種或數(shù)量(數(shù)量范圍)、溶媒濃度、用量改變，生產(chǎn)方法改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法改變等。

依據(jù)《藥品注冊管理方法?，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門立案或同意。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門同意后(取得批件后)，在實施變更前按照立案流程落實變更后生產(chǎn)處方工藝。GMP變更控制專題知識專家講座第16頁變更控制范圍6.物料供給商變更

包含化學原料藥生產(chǎn)商，化學合成輔料、中藥飲片生產(chǎn)商以及其它原料、輔料和包裝材料供給商。7.直接接觸藥品包裝材料變更

依據(jù)《藥品注冊管理方法?，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門同意。GMP變更控制專題知識專家講座第17頁變更控制范圍8.文件、統(tǒng)計變更

因文件較多，包括面較大，適宜另外制訂文件變更管理方法進行管理，主要是對每份文件變更制訂文件變更明細表，統(tǒng)計每次變更原因、時間、內(nèi)容等，變更實施前對相關(guān)人員進行必要培訓。GMP變更控制專題知識專家講座第18頁變更控制范圍9.其它可能影響產(chǎn)品質(zhì)量變更

包含使用于直接接觸藥品設(shè)備、工器具、手消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境消毒劑改變，工作服材質(zhì)和款式重大改變，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點或監(jiān)控方法改變，生產(chǎn)地點改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)計算機軟件變更，包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容變更，產(chǎn)品外觀改變等。GMP變更控制專題知識專家講座第19頁變更控制流程1變更申請2變更評定3變更審批4變更執(zhí)行5變更執(zhí)行確認GMP變更控制專題知識專家講座第20頁步驟1：變更申請變更發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防辦法過程控制審計結(jié)果風險管理創(chuàng)新。。。GMP變更控制專題知識專家講座第21頁步驟1：變更申請變更申請內(nèi)容：變更申請部門、變更申請日期、變更項目、變更描述變更項目標描述現(xiàn)實狀況變更理由變更實施方案介紹風險評定匯報、財務(wù)評定匯報（必要時）附件：變更項目標詳細方案必要技術(shù)匯報GMP變更控制專題知識專家講座第22頁步驟1：變更申請變更級別微小變更：與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗證或僅需試車微小變更。中度變更：與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗證/確認變更。重大變更：與注冊法規(guī)相關(guān)變更。GMP變更控制專題知識專家講座第23頁步驟2：變更評定

普通由提出變更申請部門責任人負責召集受影響各部門責任人，進行評定、審核，質(zhì)量管理部門必須派人參加評定和審核。評定、審核內(nèi)容最少應(yīng)包含:(1)對申請客觀評價，包含同意或不一樣意變更申請;(2)本部門實施計劃;(3)因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生費用、產(chǎn)品成本增加或降低;(4)注冊部門尤其要說明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門立案或同意。GMP變更控制專題知識專家講座第24頁步驟2：變更評定

必要時由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)教授和部門責任人對變更項目標必要性和可能造成風險、效果進行評定，對評定無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量項目進行否決，并由質(zhì)量管理部把否決意見反饋到申請部門;對于有必要變更項目依據(jù)變更類型、范圍和內(nèi)容提出詳細要求，如變更屬于主要變更應(yīng)按攝影關(guān)法規(guī)和對應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)標準要求進行變更前研究、準備工作，制訂實施計劃，包含分工、責任人和完成時間。GMP變更控制專題知識專家講座第25頁步驟3：變更審批

在各相關(guān)部門評定、審核后，受權(quán)人給出審核評定意見，對無異議變更申請進行同意。對有異議變更申請綜合評定，必要時再次召開評定、審核會議，最終由受權(quán)人作出是否同意結(jié)論，不同意變更申請由變更控制專員歸檔，同時將不同意意見反饋給申請部門或申請人。GMP變更控制專題知識專家講座第26頁步驟4：變更執(zhí)行

標準：未經(jīng)同意禁止對已經(jīng)同意各種標準、要求、條件等進行進行變更

GMP變更控制專題知識專家講座第27頁步驟4：變更執(zhí)行

對于受權(quán)人同意變更項目，各相關(guān)部門按照實施計劃進行準備工作。經(jīng)典準備、研究工作包含:(1)對變更前、后產(chǎn)品進行研究，證實變更后產(chǎn)品主要理化性質(zhì)和指標是否與變更前一致;(2)工藝驗證研究;(3)進行變更后產(chǎn)品加速穩(wěn)定性試驗研究，包含與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較;GMP變更控制專題知識專家講座第28頁步驟4：變更執(zhí)行(4)進行變更后產(chǎn)品長久穩(wěn)定性考查;(5)制訂新管理制度;(6)修訂現(xiàn)有管理制度;(7)對員工進行培訓。GMP變更控制專題知識專家講座第29頁步驟5：變更執(zhí)行確認

(1)變更控制專員對各部門實施計劃完成情況進行追蹤，各部門實施計劃完成后應(yīng)書面匯報質(zhì)量管理部。

(2)實施計劃完成后由質(zhì)量管理部責任人評價是否到達預(yù)期效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生影響。GMP變更控制專題知識專家講座第30頁步驟5：變更執(zhí)行確認

(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門立案或同意對藥品質(zhì)量有影響變更，在實施計劃完成后由質(zhì)量管理部評價是否到達預(yù)期效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生影響。受權(quán)人依據(jù)質(zhì)量管理部對實施效果評價，同意或否決變更。在得到該受權(quán)人同意后，在企業(yè)內(nèi)部才能夠?qū)嵤┳兏?/p>

GMP變更控制專題知識專家講座第31頁步驟5：變更執(zhí)行確認

(4)對于需要到藥品監(jiān)督管理部門立案，要由其事先同意變更申請(補充申請)，在企業(yè)完成對應(yīng)研究工作，并在立案完成或得到藥品監(jiān)督管理部門同意后，報受權(quán)人立案。在得到該授權(quán)人確實認后，在企業(yè)內(nèi)部才能夠?qū)嵤┳兏?/p>

。GMP變更控制專題知識專家講座第32頁變更文件管理

全部被同意實施變更或被否決變更文件，以及相關(guān)資料均由變更控制專員歸檔。GMP變更控制專題知識專家講座第33頁案例1：檢驗方法改進

，某制藥企業(yè)ABC產(chǎn)品成品檢驗方法，QC在用分光光度計方法法測定產(chǎn)品濃度檢驗項目時，QC人員，為了便于檢驗操作將稀釋液由原先吐溫和氯化鈉稀釋液改為注射水。隨即在產(chǎn)品檢驗時，經(jīng)常出現(xiàn)產(chǎn)品含量不合格情況。檢驗方法改變注冊標準復(fù)核SOP更新方法驗證GMP變更控制專題知識專家講座第34頁案例2：新供給商變更

3月，某企業(yè)現(xiàn)在使用膠囊在穩(wěn)定性考查中出現(xiàn)溶出檢驗不合格情況，決定更換膠囊供給商，采購部門隨即依據(jù)企業(yè)管理層要求，向已取消供給商資格另一家供給商采購。供給商評定（資質(zhì)、小試、中試、現(xiàn)場審計）穩(wěn)定性試驗考查合格供給商評定工藝驗證GMP變更控制專題知識專家講座第35頁案例3：生產(chǎn)場地調(diào)整

4月，某生產(chǎn)車間，在進行現(xiàn)場管理改進活動中，為了簡化工作流程，提升生產(chǎn)效率，決定將對當前，現(xiàn)有生產(chǎn)布局進行局部調(diào)整。尤其是將包裝工