醫(yī)藥行業(yè)市場分析研究

醫(yī)藥行業(yè)市場分析研究1中國罕見病藥物支持政策持續(xù)完善，罕見病群體存在大量未被滿足的臨床需求1.1國內(nèi)罕見病藥物政策支持持續(xù)完善罕見病通常指發(fā)病率極低的疾病，又稱“孤兒病”。世界各國根據(jù)各自實際情況，在罕見病的定義上略有不同。美國將罕見病定義為患者少于20萬人/年或其治療藥物銷售額預(yù)期難以收回研發(fā)成本的疾??；歐盟將患病率小于0.5‰、能導(dǎo)致衰弱或威脅生命的疾病定義為罕見??；日本將患者少于5萬/年或患病率小于0.5‰作為罕見病定義標準。我國對于罕見病的定義。2010年，中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會公布的“患病率小于1/50萬或新生兒發(fā)病率小于1/萬”是我國首個較權(quán)威的罕見病定義。2018年，國家衛(wèi)健委等五部門發(fā)布《第一批罕見病目錄》，包括了121種罕見病。隨后2021年《中國罕見病定義研究報告2021》中將罕見病定義為“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬且患病人數(shù)小于14萬的疾病”。此外，中國臺灣將1/萬以下的發(fā)病率且具遺傳性、診治困難作為標準定義罕見病。海外罕見病藥物政策支持全面、力度大。梳理國外部分發(fā)達國家的罕見病藥物支持政策，市場獨占期普遍在7-10年，減免部分稅收（研發(fā)費用的一部分），給予優(yōu)先審評審批，部分情況可豁免后期臨床試驗或減小試驗規(guī)模，另有專項補助金支持罕見病藥物研發(fā)，比如美國臨床試驗研究補助金、澳大利亞在國家醫(yī)療保險基礎(chǔ)上配套建立了罕見病特殊藥物計劃，部分藥物補償比例高達95-100%。1982年，美國FDA特開設(shè)孤兒藥開發(fā)辦公室，負責罕見藥物的評估認證等工作；2000年，EMA設(shè)立孤兒藥委員會，負責對申報罕見病藥物認定資格的評估工作。我國尚未設(shè)立罕見病研發(fā)基金、罕見病醫(yī)療保障專項基金。在罕見病藥械監(jiān)管領(lǐng)域，也尚未設(shè)立國家和地方專門的監(jiān)管部門和專職人員。2020年1月2日，國家衛(wèi)健委設(shè)立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)辦公室，加強全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)組織管理。此外，我國僅有幾所非營利性組織如中國罕見病聯(lián)盟、罕見病發(fā)展中心等。我國罕見病的支持政策主要有加速審評審批、減免臨床試驗申請、加長市場獨占期和稅費優(yōu)惠四個方向。臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥可以申請優(yōu)先審評審批，臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥品審評時限為七十日；境外已上市的罕見病藥品滿足要求后可直接批準進口；市場獨占期延長至7年；增值稅優(yōu)惠政策惠及35種罕見病藥品，生產(chǎn)、銷售和批發(fā)、零售罕見病藥品的增值稅一般納稅人可依照3%征收率計算繳納增值稅，對于進口罕見病藥品減按3%征收進口環(huán)節(jié)增值稅。第二批罕見病目錄的遴選工作進行中。2018年5月，《第一批罕見病目錄》確定了121種罕見病，劃定罕見病并規(guī)范診療路徑，提高了藥企對目錄內(nèi)罕見病用藥研發(fā)的積極性。目前第二批罕見病目錄已處于材料審核階段，將探索開展罕見病高危家庭基因篩查，有望推動更多罕見病的規(guī)范化治療，提高企業(yè)對于罕見病用藥研發(fā)的積極性。1.2罕見病全球市場空間廣闊，罕見病用藥大有可為中國是罕見病的單一最大市場，擁有全球最大的罕見病患者群體。據(jù)統(tǒng)計，2022年中國罕見病患者約2000萬，而目前121種罕見病僅影響約300萬患者，且尚未囊括所有罕見病，遠低于美國和歐盟認定的罕見病種類（均多于6000種）。根據(jù)歐盟、美國對罕見病的定義，歐盟中大概有3000萬罕見病患者，美國大概有2500-3000萬罕見病患者，中國患有一種或多種罕見病患者可能超過1億，潛在罕見病患者人數(shù)大概為美國的4倍以上。2020年全球罕見病市場規(guī)模約為4100億元，中國市場約30-50億元，占比約為1%。根據(jù)預(yù)測，2030年全球罕見病市場有望達到1.3萬億元，中國罕見病市場份額有望達到600-900億元，約占全球市場的5%-7%。2018年從孤兒藥中獲得最高營收的三家公司分別是新基、羅氏和諾華，全球銷售額均超過100億美元。新基是2019年孤兒藥市場的領(lǐng)先公司，預(yù)計將在2024年保持這一地位，全球銷售額為137億美元。強生、羅氏、諾華和武田占據(jù)其余前五名，它們的預(yù)計2024年總營收將超過600億美元，占孤兒藥市場總市場份額的26%。罕見病適應(yīng)癥可助力泛適應(yīng)癥藥物拓展市場空間、加速研發(fā)和商業(yè)化放量進程。部分藥物以罕見病適應(yīng)癥申報上市，逐步擴展至患病人群更大的非罕見病適應(yīng)癥，從而加速研發(fā)和商業(yè)化放量進程且拓展了市場空間。比如帕博利珠單抗2014年9月獲批一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的罕見病適應(yīng)癥在美國加速獲批上市。2015年10月才于美國獲批非小細胞肺癌適應(yīng)癥。1.3罕見病存在大量未被滿足的臨床需求，多數(shù)沒有有效治療方法多數(shù)罕見病沒有有效治療方法，存在巨大的未滿足的臨床需求?！兜谝慌币姴∧夸洝返?21種罕見病中，僅有60%有藥可治，2013-2021進行的331項臨床試驗僅覆蓋其中31種。全球已知7000多種罕見病中，僅有不到5%存在有效治療方法。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，第一批罕見病目錄的121種罕見病中，77種罕見病在全球無治療藥物，82種罕見病在中國有治療藥物，存在巨大的未滿足的臨床需求。1.4罕見病用藥的可負擔性逐漸改善，醫(yī)保、商保等多樣的支付模式幫助市場規(guī)模兌現(xiàn)罕見病藥物治療費用普遍高于非罕見病藥物，患者負擔較大。在罕見病的治療中，高昂的治療費用往往給患者帶來巨大的負擔。根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，2014-2018年期間，美國銷售前100藥物的平均花費，罕見病藥物是非罕見病藥物的5倍，因此政策的介入支持成為了促進罕見病藥物市場可持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素。國內(nèi)初步形成了醫(yī)療保險為主體，醫(yī)療救助為托底，補充醫(yī)療保險、商業(yè)健康保險、慈善捐贈、醫(yī)療互助共同發(fā)展的醫(yī)療保障制度體系。醫(yī)保作為支付的主要手段，在罕見病用藥保障中起著至關(guān)重要的作用。2021版全國醫(yī)保目錄包含53個罕見病藥，覆蓋26種罕見病，其中甲類醫(yī)保藥物12個，乙類醫(yī)保藥物41個。在這些藥品中，通過醫(yī)保談判平均降價幅度為40%，其中降價幅度最大的為脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物諾西那生鈉注射液，幅度達到95%。諾西那生鈉是全球首個SMA精準靶向治療藥物，是SMA患者的“救命藥”。但該藥在進入醫(yī)保前的單價為70萬，每年需要6-7次治療，總費用為420萬-490萬，給患者帶來了巨大的經(jīng)濟負擔，2021該藥以3.3萬/支的價格進入醫(yī)保，使其年治療費用從原本的近500萬大幅降至20萬，給患者帶來了希望。又比如多發(fā)硬化癥藥物西尼莫德片，其在進入醫(yī)保前的售價為375/粒，2020年醫(yī)保談判后，其降至49.26元/粒，使患者年治療費用從以往的近40萬降至5萬，降價幅度約為87%。7款罕見病藥物通過2022年醫(yī)保談判納入醫(yī)保。2022年醫(yī)保談判，利司撲蘭口服溶液用散、富馬酸二甲酯腸溶膠囊、拉那利尤單抗注射液、奧法妥木單抗注射液，伊奈利珠單抗注射液、曲前列尼爾注射液、利魯唑口服混懸液7種罕見病藥品通過談判納入醫(yī)保，進一步增強了罕見病患者的用藥保障。自2019年后，通過談判納入醫(yī)保的罕見病用藥增加到了29種。各省市積極探索“1+N”模式，建立多方共付的支付保障體系。為了進一步緩解患者負擔，各省市在國家醫(yī)保的基礎(chǔ)上，相繼出臺不同程度保障措施，以確保罕見病藥物的用藥保障。例如，龐貝氏病特效藥阿糖苷酶α，該藥目前還未納入醫(yī)保范疇，其一年治療費用大約在180萬元，而根據(jù)浙江省罕見病保障政策，該類用藥患者的醫(yī)療保障延伸，年治療費用可降至10萬元。他山之石，可以攻玉。雖然目前國內(nèi)已建立初步的罕見病用藥保障模式，但考慮到罕見病用藥量少，種類多，醫(yī)保覆蓋不全面等問題，罕見病中的“罕見病藥”的用藥保障問題仍需要進一步探索。其他國家地區(qū)不乏有一些值得借鑒參考的政策模式，如商業(yè)健康保險，以美國這個成熟的市場為例，罕見病患者可通過每年支付1000美元的保費，可享受95%的報銷額度?；菝癖！獓鴥?nèi)罕見病商業(yè)健康保險的積極探索。除了國家醫(yī)保和地方基金外，國內(nèi)也開始積極探索罕見病商業(yè)健康保險業(yè)務(wù)。目前，國內(nèi)開展商業(yè)健康保險業(yè)務(wù)的公司已達160余家，開發(fā)的產(chǎn)品超過5000個，其中有200余款產(chǎn)品包含部分罕見病，處于發(fā)展的初期階段。在眾多商業(yè)健康保險中，普惠型商業(yè)健康保險憑借其低門檻，低保費，高保額的特點脫穎而出，受到眾多消費者的青睞。截至2022年2月1日，全國共推出263款惠民保產(chǎn)品，覆蓋29個省級行政區(qū)。部分惠民保產(chǎn)品對罕見病進行了一定的保障，主要包括四種類型：一是對已經(jīng)納入醫(yī)保目錄內(nèi)的藥品，個人自付治療費用部分進行保障；二是將部分罕見病藥品納入特藥清單進行保障，但是大部分惠民保產(chǎn)品存在既往病史限制；三是需要自費治療的醫(yī)保目錄外藥品進行保障；四是有惠民保產(chǎn)品開始探索罕見病高值藥保障，并將此作為保險亮點。我們以法布雷患者為例，其年治療費用大約為100萬元，在醫(yī)保政策下，其需要自費的比例為10%，而惠民?？稍贋槠鋱箐N5.4萬元，最后患者自費僅需4.6萬元。2罕見病藥物研發(fā)正蓬勃發(fā)展，研發(fā)成本低、耗時短2.1罕見病藥物研發(fā)正蓬勃發(fā)展，基因治療等前沿療法備受關(guān)注新藥研發(fā)熱度不斷上升，上市數(shù)量逐年增加且增速穩(wěn)定。國內(nèi)罕見病領(lǐng)域創(chuàng)新藥IND獲批數(shù)從2018年增長至2021年78個，NDA獲批數(shù)從2018年13個增長至2021年達17個，從IND數(shù)量的增長來看，未來罕見病新藥上市數(shù)量仍將持續(xù)走高。國內(nèi)外新藥研發(fā)均集中在CAR-T、雙抗、ADC、基因療法四個方向，占比總和約為17-18%，其中CAR-T細胞均為占比第一。對比其他領(lǐng)域，腫瘤和血液病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)遙遙領(lǐng)先，罕見病創(chuàng)新藥的研發(fā)依然有上升空間。目前III期臨床階段為35個，預(yù)計22年將有多個藥物申請IND；臨床前階段藥物數(shù)量為67，處于中位數(shù)附近，研發(fā)熱度處于不斷升高階段。國內(nèi)整體情況相似，III期臨床數(shù)量雖多但呈斷層現(xiàn)象，預(yù)計未來23或24年IND及NDA數(shù)量會有短暫波動，但整體來看依然熱度不減，如日方中。根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，罕見病領(lǐng)域創(chuàng)新藥的研究靶點主要集中在CD19、BCMA和DNA三個靶點，因為罕見血液癌癥適應(yīng)癥的研發(fā)熱度較高。除了血液瘤適應(yīng)癥外，其他罕見病藥物的靶點相對分散。CD19是一種特異性表達于B淋巴細胞各個分化階段的細胞表面抗原，絕大多數(shù)B系來源的惡性腫瘤包括B細胞急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤細胞會表達CD19。它被認為是CAR-T治療B細胞腫瘤的理想靶點，CD19CAR-T對急性B-淋巴細胞白血病(B-ALL)的治愈率基本在80%以上?；贑D19CAR-T療法的藥物研發(fā)與日俱增，KYMRIAH(tisagenlecleucel)作為第一個CD19CAR-T藥物，用于治療急性前體B細胞白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)，于2017年8月在美國上市。同年10月，YESCARTA(axicabtageneciloleucel)在美國上市，用于治療大B細胞淋巴瘤、DLBCL、原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、FL，2021年該藥在中國上市。2021年2月，BREYANZI(lisocabtagenemaraleucel)在美國上市，用于治療大B細胞淋巴瘤、DLBCL、PMBCL、FL。而國內(nèi)首個該療法藥物則是2021年9月上市的由藥明巨諾研發(fā)的倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）。2.2罕見病藥物研發(fā)用時短、成本低、成功率高2.2.1臨床前研發(fā)耗時罕見病藥物研發(fā)策略多樣，基因療法和小分子療法是目前主流。目前已臨床已確認的罕見病大約有7000多種，其中有超過80%的疾病是由于基因突變（單基因）所引起，這些突變基因往往導(dǎo)致部分酶功能受損，從而導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。因此，酶替療法成為了早期治療孤兒藥的主流手段。但由于酶替療法本身存在諸多問題，如血腦屏障透過率差，給藥形式不方便，治療費用較高等，因此在后續(xù)開發(fā)孤兒藥的過程中，形成了以突變基因為靶點的基因治療策略，以蛋白特征為靶點的小分子治療策略以及研究疾病發(fā)展過程的自然史策略?；虔煼ū旧砭唧w一定優(yōu)勢。與非孤兒藥相比，孤兒藥的臨床前研發(fā)存在一些特有的優(yōu)勢，這里以目前主流的基因藥物和小分子藥物為例?；蛑委熤饕譃槿齻€步驟：目標基因核酸序列設(shè)計與合成，核酸序列遞送以及工業(yè)化生產(chǎn)。由于大部分罕見病屬于基因突變引起，因此屬于典型的“生物標記物”明確疾病，在臨床前的藥物設(shè)計上相比于靶點不明確或是靶點復(fù)雜的非罕見病更容易設(shè)計出合理的藥物分子；其次，由于基因藥物本身的特性，大部分基因治療藥物所需的基因序列即為未發(fā)生突變前的基因序列，而這部分序列往往為已知序列，又進一步降低了藥物設(shè)計的難度；最后，核酸類藥物目前生產(chǎn)合成手段成熟，工業(yè)化程度高。小分子療法策略多樣，與基因療法形成互補。再觀小分子治療領(lǐng)域，目前就孤兒藥小分子藥物設(shè)計主要有三條策略：“老藥新用”，“分子伴侶”以及“表型藥物篩選。老藥新用指的是開發(fā)以獲批上市藥物的第二適應(yīng)癥，相比于“從頭設(shè)計”，老藥新用在藥物安全性，成藥性上更有保障，目前據(jù)統(tǒng)計顯示，獲批的孤兒藥中有236款藥物屬于“老藥新用”范疇；分子伴侶指的是通過小分子藥物改變功能受損蛋白的空間結(jié)構(gòu)，從而恢復(fù)其全部或部分功能。從定義上可知，該策略也屬于典型的有“生物標記物”類藥物設(shè)計，根據(jù)統(tǒng)計顯示，“生物標記物”類藥物的成功率是行業(yè)平均水平的近2倍。最后是表型篩選策略，該策略指的是在不明確疾病發(fā)生原因的情況下，通過病癥為靶點，緩解癥狀維持治療，提高患者的生存質(zhì)量。因為該策略的目的并不是治療疾病，而是簡單的緩解癥狀，與基因治療形成互補。2.2.2臨床試驗耗時罕見病藥臨床試驗與非罕見病藥差異較大。在臨床試驗領(lǐng)域，孤兒藥往往面臨兩個挑戰(zhàn)：1.如何設(shè)計科學合理的臨床實驗；2.如何招募臨床患者，尤其是后者，由于罕見病患者較低比例的特點，與非罕見病臨床招募相比，罕見病的臨床招募往往需要更長的入組時間。但是，相較于非罕見病的臨床招募，罕見病臨床招募也有一些優(yōu)點，如患者更愿意接受臨床試驗，較低的出組率以及患者更愿意接受新的治療方式，這些特點有利于降低孤兒藥的臨床費用。政策加持，縮短罕見病藥IND時間。因受到政策的青睞和加持，孤兒藥項目的IND申請時間普遍偏短。從部分統(tǒng)計結(jié)果來看，2019-2022年，國內(nèi)孤兒藥項目最初IND獲批時間為9個月，最短為1個月，平均時長為2.5個月，而非罕見病藥的平均時長為2.9個月。較短的IND獲批時間，有助于加速孤兒藥臨床開展。為了加速罕見病藥物的發(fā)展，各國相繼出臺相應(yīng)政策。1983年，美國國會通過了第一個針對罕見病的法律《孤兒藥法案》，在隨后的時間里，越來越多的國家相繼效仿，通過立法支持孤兒藥的發(fā)展。就藥物審批角度而言，各國的政策基本大同小異，主要圍繞縮短孤兒藥審批時間來展開，如FDA設(shè)立罕見藥優(yōu)先審批加速審批通道，相較于標準審批，該通道可縮短7.7個月。2020年7月，中國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定罕見病等疾病的創(chuàng)新藥品上市許可申請時，可以申請適用優(yōu)先審評審批程序。對納入優(yōu)先審評審批程序的藥物上市許可申請，給予政策支持；臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥品，審評時限為七十日。各國罕見病藥審評時間短于非罕見病藥。根據(jù)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示，2017-2021年全球六大國家或地區(qū)（歐盟，美國，日本，加拿大，瑞士，澳大利亞）孤兒藥審評中位數(shù)時間基本低于非孤兒藥審評所需時間。2021年，美國孤兒藥審評時長中位數(shù)為243天，低于非孤兒藥審評時間近30%。國內(nèi)罕見病藥NDA時間短，優(yōu)先審評率高。隨著國內(nèi)罕見病政策的不斷落地，近3年國內(nèi)批準罕見病藥物數(shù)量逐年攀升，目前，首批《目錄》121個病重已有48個病種在國內(nèi)有明確注冊適應(yīng)癥共99種治療藥物，可以說國內(nèi)孤兒藥已步入快車道。從審評情況來看，2019-2021年期間，孤兒藥平均審評時長為12個月，其中優(yōu)先審評占比大約為70%，而根據(jù)統(tǒng)計顯示，非罕見病藥的平均NDA時長為16個月。罕見病藥研發(fā)成功率高于非罕見病藥物。據(jù)統(tǒng)計顯示，孤兒藥的研發(fā)總體成功率為17%，高于行業(yè)平均值7.9%。不僅如此，細分臨床研究的各個階段，即1期到2期，2期到3期，3期到NDA/BLA以及NDA/BLA到獲批上市，孤兒藥的轉(zhuǎn)化成功率也高于非孤兒藥，其中差異最顯著的為臨床2期到臨床3期的轉(zhuǎn)化成功率（44.6%vs28.9%）。不僅如此，在腫瘤領(lǐng)域，罕見病腫瘤適應(yīng)癥的研發(fā)成功率為6.8%，高于非罕見病腫瘤適應(yīng)癥（4.4%）。這主要是因為大部分罕見病致病基因相對明確，且單基因突變所導(dǎo)致的遺傳性罕見病在罕見病種占比又較高（70%），因此相較于致病機理并不明確的其他疾病而言，罕見病領(lǐng)域更容易發(fā)現(xiàn)突破口。2.2.3研發(fā)成本罕見病藥研發(fā)成本低于非罕見病藥?？紤]到腫瘤和非腫瘤適應(yīng)癥在研發(fā)成功率和各地區(qū)政策上的區(qū)別，我們分別估算了這兩者在孤兒藥和非孤兒藥研發(fā)中臨床階段的試驗費用。根據(jù)報告，我們估算出2017年美國各臨床階段每位患者所需花費，其中臨床I期為4.5萬美元，臨床II期為7.8萬美元，臨床III期為2.8萬美元以及臨床IV期為11.8萬美元。根據(jù)OrphanDrugReport2015所示，孤兒藥的III期臨床費用大約為非孤兒藥的2.5倍，考慮到I期臨床的特點，我們假設(shè)I期臨床孤兒藥與非孤兒藥的臨床花費大體相當，II，III及IV期的臨床花費是非孤兒藥的2.5倍。同時考慮到孤兒藥的臨床規(guī)模普遍小于非孤兒藥，根據(jù)已有數(shù)據(jù)，我們假設(shè)孤兒藥各期臨床人數(shù)均為非孤兒藥的30%。基于上述兩個假設(shè)以及孤兒藥研發(fā)成功率數(shù)據(jù)，我們估算出孤兒藥（非腫瘤適應(yīng)癥）的臨床評價花費大約為4.8億美元，而非孤兒藥的臨床花費大約在18.5億美元，可以看出孤兒藥的研發(fā)成本大約是非孤兒藥的30%?；谏鲜黾僭O(shè)模型，我們同樣估算了腫瘤適應(yīng)癥中孤兒藥和非孤兒藥的臨床費用，其中孤兒藥約為4億美元，而非孤兒藥為8.1億美元，其中孤兒藥的花費約是非孤兒藥的50%?？梢钥闯?，無論是非腫瘤適應(yīng)癥還是腫瘤適應(yīng)癥，孤兒藥的臨床費用均低于非孤兒藥，加之政策優(yōu)惠，例如減免稅費抵扣研發(fā)費用，將進一步釋放孤兒藥的利潤空間。3罕見病也有大市值、大品種，關(guān)注罕見病藥企的投資機會3.1罕見病百億美元并購交易頻發(fā)，罕見病藥物已是多家MNC重要收入來源全球罕見病相關(guān)交易在2017年后步入高峰，MNC紛紛開始布局罕見病。根據(jù)歷年全球罕見病相關(guān)交易總交易金額和交易量（交易金額統(tǒng)計僅包括公開披露交易金額的deal），全球罕見病相關(guān)交易總交易金額和交易量從2017年開始快速增長達到高峰，大多MNC通過收并購布局罕見病的交易時間也在2017年后。罕見病biotech有望成長為百億美金市值的biopharma。從國外案例的罕見病企業(yè)發(fā)展歷程來看，專注于罕見病的Biotech也可以成長為百億美金市值的上市公司，甚至成長為biopharma。但從結(jié)局來看，歐美大型罕見病企業(yè)大多被MNC收購。MNC布局罕見病的方式眾多，收并購是最主要的布局方式。從適應(yīng)癥來看，罕見腫瘤適應(yīng)癥受到眾多MNC青睞；從技術(shù)類型來看，基因治療是目前罕見病領(lǐng)域新治療方法的研發(fā)熱點；從布局方式來看，收購兼并是MNC布局罕見病的主要形式。罕見病藥物也有大品種，是MNC業(yè)績增長的重要力量。罕見病藥物收入已成為多家MNC收入結(jié)構(gòu)的重要部分。根據(jù)統(tǒng)計顯示，截至2022年2月，百時美施貴寶在罕見病藥物領(lǐng)域取得220億美元的銷售額，占公司總銷售額的48%。諾華，強生，羅氏在罕見病領(lǐng)域也取得百億美元銷售額的佳績，占公司總銷售額的20%以上，可以看出罕見病藥物已然成為公司業(yè)績增長的重要動力之一。同時，根據(jù)預(yù)測，強生，阿斯利康等公司的罕見病銷售額將維持10%以上的年增長率，預(yù)計2026年，將達到200億美元，屆時其罕見病銷售額占比可達到30%-40%。二級市場對MNC布局罕見病反饋積極。隨著罕見病藥物銷售額的逐年提升，頭部藥企公司紛紛通過收購兼并擴展自身在罕見病賽道的管線。市場往往對于這類收購給予積極的反饋，如2019年4月，輝瑞宣布以8.1億美元收購罕見病臨床公司Therachon，其股價在事件前后一個月的振幅達到15.27%，又比如2020年12月，諾華宣布以2.1億美元和未來可能的5.6億美元里程碑付款收購專注于神經(jīng)領(lǐng)域的Cadent，其股價在收購事件前后一月振幅達到25.33%，一定程度上體現(xiàn)了市場對于布局罕見病呈積極樂觀態(tài)度。3.2從全球暢銷藥品TOP100看罕見病大品種的核心邏輯罕見病大品種的核心邏輯：Bestinclass、首款特效藥、向罕見病大適應(yīng)癥/非罕見病適應(yīng)癥拓展。以2021年全球暢銷藥品TOP100為例，其中26款都是罕見病用藥或有罕見病適應(yīng)癥，年銷售額均超18億美元，其中專用于囊性纖維化的Trikafta2021年全球銷售57億美元。罕見病既可憑借自身市場或拓展非罕見病適應(yīng)癥成為百億品種，還可助力泛適應(yīng)癥藥物加速研發(fā)和商業(yè)化放量進程。Bestinclass和無藥可治罕見病的首款特效藥也有望快速兌現(xiàn)自身價值。達雷妥尤單抗作為全球首個靶向CD38的全人源單克隆抗體，標志著多發(fā)性骨髓瘤一線治療正式進入免疫靶向時代。2015年11月在美國獲批上市用于治療末線多發(fā)性骨髓瘤，后陸續(xù)通過聯(lián)合用藥拓展至一線適應(yīng)癥，2021年1月，美國FDA又批準達雷妥尤單抗皮下制劑聯(lián)合硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松用于治療新確診的輕鏈（AL）淀粉樣變性的成年患者，是唯一獲批治療AL淀粉樣變性的藥物。達雷妥尤單抗在國內(nèi)于2019年7月、2021年4月、2021年11月先后獲批三線至一線多發(fā)性骨髓瘤。達雷妥尤單抗優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)革新多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療格局。硼替佐米和來那度胺作為NDMM一線治療的基石藥物，使MM的完全緩解率提高到40-50%的水平，而達雷妥尤單抗完全緩解率達到60%甚至更高，生存期也從傳統(tǒng)化療時代的3年提升到目前的8年以上。達雷妥尤單抗一線治療方案D-Rd/D-VMP獲批是基于兩項全球III期臨床研究（MAIA和ALCYONE）以及一項亞太III期臨床研究（OCTANS）數(shù)據(jù)。ALCYONE與OCTANS研究合并分析顯示，在意向治療（ITT）人群中，D-VMP組與VMP組的18個月PFS率分別為73.3%和50.3%（P<0.0001）?；颊咴诮邮?8周治療后，與VMP組相比，D-VMP組患者達到≥CR（10.2%vs5.6%）和≥VGPR（58.5%vs38.1%）的比例顯著更高，且隨治療時間的延長緩解率繼續(xù)提高?；贕EN501（單臂，1/2期）和SIRIUS（單臂，2期）兩項臨床試驗，達雷妥尤單抗獲批單藥治療至少接受過三種治療方案（包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）或?qū)Φ鞍酌阁w抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑雙重耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。兩項研究的混合分析顯示，入組148例患者，87%患者對蛋白酶體抑制和免疫調(diào)節(jié)劑雙重難治。單藥治療后SD以上療效比例為83.8%，ORR30.4%，VGPR以上療效13.5%。達雷妥尤單抗快速放量，2022年全球銷售額約79.8億美元。達雷妥尤單抗的銷售額從2016年5.72億美元攀升至2022年79.77億美元，CAGR為55.15%，已成為強生在售藥物中的第二大單品。Trikafta是第一種可以從根本上治療囊性纖維化的藥物，可適用于90%的CF患者。Trikafta于2019年10月獲FDA批準用于12歲及以上的囊性纖維化患者（CFTR基因中至少有一個F508del突變），審批時間僅3個月。這類患者在囊性纖維化患者人群中約占90%。Trikafta后于2021年6月獲FDA批準擴大適用人群，可用于治療6-11歲兒童。囊性纖維化是單基因遺傳的罕見病，囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變引起蛋白功能異常，導(dǎo)致粘液在肺部和其他器官中積累，引發(fā)感染，損傷和呼吸衰竭。根據(jù)福泰制藥，北美、歐洲和澳大利亞有7.5萬人患有CF，全球約10萬人患有CF。美國每年新增約1000例CF患者。CF只有靶向CFTR基因突變這一種有效“對因”療法，其他藥物為“對癥”療法。靶向CFTR基因突變的藥物經(jīng)歷從單藥（Ivacaftor）到2聯(lián)（lumacaftor/ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor）再到3聯(lián)療法（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor，即Trikafta），適用的CF患者比例從4-5%到50%再到90%，所以Trikafta的銷售額上市第三年即達到56.97億美元，遠超前兩代藥物。Trikafta由三種有效成分組成，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復(fù)攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉(zhuǎn)運到細胞表面的水平來增強CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通過延長細胞表面CFTR蛋白的開放時間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。艾美賽珠單抗是羅氏/Chugai聯(lián)合開發(fā)的一款重組人源化的IgG4雙特異性抗體，2017年在美國獲批，成為血友病領(lǐng)域的首個雙特異性抗體藥物，用于存在Ⅷ因子抑制物的血友病的常規(guī)預(yù)防，并于2018年在歐盟、日本和中國獲得批準。艾美賽珠單抗的獲批預(yù)示著血友病的治療不再局限于傳統(tǒng)的凝血因子替代療法。艾美賽珠單抗2021年全球銷售額為30.2億瑞士法郎，是首個銷售額進入全球TOP100的雙特異性抗體藥物。A型血友病占所有血友病病例的80%，是一種由先天性凝血因子VIII（FVIII）活性缺乏引起的出血性疾病，F(xiàn)VIII是活化凝血因子IX（FIXa）激活凝血因子X（FX）的酶促反應(yīng)中一個重要的輔因子。生理條件下，凝血因子VIII與激活的凝血因子IX形成復(fù)合物，在鈣離子的存在下，激活的凝血因子IX進而激活下游的凝血因子X，從而啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)。在活產(chǎn)男性嬰兒中，A型血友病的發(fā)生率約為1/5000，估計全球范圍內(nèi)400000人患病。重度、中度和輕度患者分別約占A型血友病患者的40%、25%和35%。FVIII替代療法和旁路療法是A型血友病治療的基礎(chǔ)，但頻繁的靜脈注射嚴重影響患者的社會功能和生活質(zhì)量；接受FVIII治療后大約30%的重度患者伴發(fā)抑制物，導(dǎo)致無法繼續(xù)使用此類藥物。HAVEN1-4系列研究長期隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果顯示艾美賽珠單抗可長期有效控制出血。HAVEN5研究結(jié)果則證實了在亞太人群中該藥預(yù)防治療的有效性和安全性。與未接受預(yù)防治療的血友病患者相比，接受艾美賽珠單抗預(yù)防治療的患者年化出血率降低96%，不同給藥方案的患者年化出血率均為1.0，零出血率達到55.6%。HAVEN5中國研究各隨機治療組中有3例患者共報告4起SAE：A組2例患者（6.9%）和B組1例患者（3.7%）。A組1例患者發(fā)生腹內(nèi)出血和胰腺炎2起SAE，另1例患者發(fā)生關(guān)節(jié)痛SAE，B組1例患者發(fā)生支氣管擴張癥感染加重SAE。C對照組無SAE發(fā)生。這些SAE均未報告為與研究治療相關(guān)。3.3從罕見病領(lǐng)域開拓者——健贊看罕見病大市值大品種的誕生30年創(chuàng)造罕見病領(lǐng)域神話，現(xiàn)成為賽諾菲“掌上明珠”。健贊成立于1981年，于1986掛牌上市，是全球第一家上市罕見病創(chuàng)新藥物公司，致力于罕見病、多發(fā)性硬化癥、癌癥和免疫等領(lǐng)域。由于發(fā)現(xiàn)Allston工廠存有病毒污染而停產(chǎn)以及公司的五種藥品里有少量鋼絲和橡膠等經(jīng)營事故，最終于2011年以201億美金現(xiàn)金被賽諾菲收購，成為當年金額最大的生物藥企收購案。在收購前，公司規(guī)模飛速成長擴大，員工近1.3萬名，年營業(yè)收入超30億美元，收購公司近20家，成為全球最大的生物技術(shù)集團之一。健贊的高定價策略平衡了罕見病藥物研發(fā)的成本和收益，也使罕見病藥物市場進入大眾視野。健贊首款主打產(chǎn)品治療戈謝病的首款藥物——阿糖苷酶（Ceredase）的上市具有里程碑意義，該產(chǎn)品需克服的困難不止在于研發(fā)難度，同時在于新藥的性價比，存在無法回本的可能性。健贊CEO亨利·特米爾將藥物治療費用定價到每年15萬美元，成為當年最昂貴的藥物，平衡了企業(yè)經(jīng)營和患者治療之間的天平。獨特的定價策略不僅讓健贊健康運作，也讓其他公司看到罕見病領(lǐng)域的市場空間。通過收購交易快速拓展產(chǎn)品管線，并向上游診斷延伸。自1989年起健贊共收購約17家公司，快速拓展產(chǎn)品管線，向抗腫瘤等方向拓展。罕見病涉及血液、骨科、神經(jīng)、腎臟、呼吸、皮膚及重癥等多個學科，臨床診斷是世界難題。在我國，30%以上的罕見病患者需要5位至10位醫(yī)生診治才能確診。根據(jù)《中國罕見病綜合社會調(diào)查》2020-2021數(shù)據(jù)，我國罕見病平均確診需要4.26年，誤診率高達42%。健贊通過收購相關(guān)公司進一步向下游診斷延伸。健贊在罕見病領(lǐng)域的在研和商業(yè)化產(chǎn)品約27個。截至2022年8月，健贊公司罕見病領(lǐng)域已上市藥物15款，III期臨床3款，II期臨床8個，I期臨床1個，適應(yīng)癥布局在實體瘤和血癌領(lǐng)域較多。2021年健贊罕見病領(lǐng)域主要產(chǎn)品收入超過50億歐元，占比最大的為特立氟胺。2021年健贊在罕見病領(lǐng)域收入超過50億歐元，占賽諾菲收入超15%，其中特立氟胺收入近20億歐元，阿糖苷酶α收入過10億歐元。2014年到2021年8年復(fù)合增長率達10.2%，健贊在罕見病領(lǐng)域的收入穩(wěn)定增長。特立氟胺（Aubagio）是口服多發(fā)性硬化癥治療藥物，2020年收入超20億歐元。特立氟胺主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成,可減低炎癥及免疫細胞的作用，以降低免疫細胞攻擊神經(jīng)纖維而造成損傷。由于其在復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時間推遲及安全性上具有良好的臨床價值，因此自上市之后占據(jù)健贊罕見病領(lǐng)域收入主體。特立氟胺的市場獨占期將于2024年過期，預(yù)計其銷售收入隨著仿制藥上市銷售而逐步下降。特立氟胺于2012年9月、2013年8月、2018年7月分別在美國、歐盟和中國獲批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥(MS)，2021年特立氟胺又在歐盟獲批治療10-17歲患有復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)的兒科患者，進一步擴大適應(yīng)癥人群。其是中國獲批的首個治療多發(fā)性硬化的口服劑型疾病修正治療藥物，從獲批到上市只用了58日，創(chuàng)下了國內(nèi)罕見病藥物上市速度之最。多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等?；颊呒杏谇鄩涯辏?0-40歲），女性居多，在西北歐、北美洲發(fā)病率為0.05-0.1%，亞洲屬于低發(fā)區(qū)，預(yù)計2022年全球MS患者約298.87萬人，國內(nèi)MS患者5.09萬人。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，2016-2022年全球MS藥品市場規(guī)模維持于240億美元左右，干擾素β占比逐漸減小至11%，特立氟胺占比小幅增長至8%。根據(jù)《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)》，多發(fā)性硬化癥臨床分型可分為復(fù)發(fā)緩解型、繼發(fā)進展型、原發(fā)進展型和其他四類。a)復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）：此型疾病表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。MS患者80％-85％最初病程中表現(xiàn)為本類型。b)繼發(fā)進展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）：約50％的RRMS患者在患病10-15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進行性加重過程。c)原發(fā)進展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）：此型病程大于1年，疾病呈緩慢進行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程。約10％的MS患者表現(xiàn)為本類型。d)其他類型：根據(jù)MS的發(fā)病及預(yù)后情況，有以下2種少見臨床類型作為補充，其與前面國際通用臨床病程分型存在一定交叉。良性型MS（benignMS）：少部分MS患者在發(fā)病15年內(nèi)幾乎不留任何神經(jīng)系統(tǒng)殘留癥狀及體征，日常生活和工作無明顯影響。目前對良性型MS無法做出早期預(yù)測。惡性型MS（malignantMS）：又名爆發(fā)型MS（fulminantMS）或Marburg變異型MS（MarburgvariantMS），疾病呈爆發(fā)起病，短時間內(nèi)迅速達到高峰，神經(jīng)功能嚴重受損甚至死亡。MS的治療分為：（1）急性期治療；（2）緩解期治療：即疾病修正治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）；（3）對癥治療；（4）康復(fù)治療。特立氟胺是三種口服DMT藥物之一。阿糖苷酶α收入破10億歐元，新藥艾夫糖苷酶α上市將促進健贊/賽諾菲在龐貝氏病藥物市場的滲透率持續(xù)提高。阿糖苷酶α（Lumizyme）是治療龐貝氏癥的酶替代藥物，通過取代有缺陷的酸性-α-葡萄糖苷酶(acidα-glucosidase，GAA)，降低糖原在心臟和骨骼肌中的積累。該藥于2006年上市后憑借單價高，競品少、具有臨床優(yōu)勢霸占龐貝氏癥市場多年。隨著2014年擴大適應(yīng)人群至8歲以下的嬰兒后為阿糖苷酶α市場進行進一步的擴大，近幾年增速也保持相對平穩(wěn)。健贊另一款治療龐貝氏癥的新藥艾夫糖苷酶α2021年8月在美國獲批上市，2022年實現(xiàn)1.96億歐元的收入，彌補了阿糖苷酶α的增長乏力。阿糖苷酶α定價5645元/50mg，用量20mg/kg，每兩周用一次藥?；颊弑仨毥K生用藥，而年用藥費用高達200至300萬元，終生用藥的費用甚至高達上億元。龐貝病的新生兒發(fā)病率約為1/40000。龐貝病是由第17對染色體出現(xiàn)病變導(dǎo)致體內(nèi)缺乏酸性α-葡萄糖苷酶這種酵素而引發(fā)的常染色體隱性遺傳病，因1932年荷蘭病理學家Pompe首次報道而得名。這是目前所知唯一屬于溶酶體貯積病的糖原貯積病，患者會由于無法分解糖原，使得糖原貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細胞溶酶體內(nèi)，導(dǎo)致細胞破壞和臟器損傷。大部分的病人會因為呼吸逐漸惡化而縮短壽命，并且發(fā)病時間越早，癥狀與疾病惡化會越嚴重。全球僅兩款龐貝氏癥藥物獲批上市，均來自健贊/賽諾菲。目前龐貝氏癥上市藥品共兩款：艾夫糖苷酶α和阿糖苷酶α，均來自健贊/賽諾菲。與阿糖苷酶α相比，第二代酶替代療法艾夫糖苷酶α經(jīng)過專門設(shè)計，通過對肌肉細胞上M6P受體更大的親和力，增強受體靶向性和酶吸收，以增強糖原清除并提高阿糖苷酶α的臨床療效。臨床前研究顯示，艾夫糖苷酶α在降低組織糖原方面表現(xiàn)出約阿糖苷酶α5倍的功效。在龐貝氏癥小鼠模型中，艾夫糖苷酶α在五分之一劑量阿糖苷酶α時，即表現(xiàn)出相似的底物降低水平。針對晚發(fā)型龐貝病(LOPD)患者，賽諾菲曾披露一項頭對頭III期COMET研究數(shù)據(jù)。COMET是一項隨機、多中心、雙盲研究（NCT02782741），旨在對比在首次接受治療LOPD患者中每兩周靜脈輸注一次（20mg/kg）艾夫糖苷酶α或阿糖苷酶α的有效性和安全性。治療第49周，艾夫糖苷酶α組患者預(yù)測的用力肺活量（FVC）百分比與基線檢查時相比提高了2.9分（SE=0.9）、與阿糖苷酶α組相比有2.4分的更大改善，達到了非劣效性標準（p=0.0074；95%CI:-0.13，4.99）。該試驗的一個關(guān)鍵次要終點通過6分鐘步行試驗（6MWT）測定功能耐力，在治療第49周，艾夫糖苷酶α組患者與基線檢查時相比步行距離增加了32.21米（SE=9.9）、與艾夫糖苷酶α組相比多走了30米（95%CI:1.33,58.69）。伊米苷酶收入穩(wěn)定于7億歐元，唯一一線口服療法依利格魯司他快速放量。健贊第一個針對戈謝病的藥物是阿糖腦苷酶（Ceredase），用來改善患者相應(yīng)酶缺陷而導(dǎo)致的病癥，也是健贊第一個主打的新藥（現(xiàn)已停用）。1994年伊米苷酶（Cerezyme）上市替代阿糖腦苷酶成為戈謝病的主要用藥，并于2008年成為中國第一個獲批治療戈謝病的特效藥，通過靜脈滴注，給患者提供外源的葡糖腦苷脂酶（acidβ-glucosidase，GBA），讓溶酶體吸收該酶并降解溶酶體中的葡萄糖腦苷脂，從而達到治療的效果。依利格魯司他在2014年上市成為了全球首個口服戈謝病治療藥物，有望扭轉(zhuǎn)注射型藥物主導(dǎo)的戈謝病市場格局。全球及中國戈謝病(GD)各種適應(yīng)癥的患病人數(shù)穩(wěn)步增長。根據(jù)相關(guān)招股書數(shù)據(jù)，2016-2020年，中國戈謝病潛在診斷患病人數(shù)維持穩(wěn)定增長，由2765例增至2812例，預(yù)期到2030年達到2872例。2016-2020年，全球其他地方的戈謝病患病人數(shù)亦經(jīng)歷大幅增長，由68200例增至71400例，預(yù)期到2025年達到75100例及到2030年達到78700例。全球已有6款戈謝病藥物獲批上市，其中已有2款在中國上市。目前全球獲批治療戈謝病的藥物共6款：taliglucerasealfa、伊米苷酶、依利格魯司他、維拉西酶α、麥格司他、阿糖腦苷酶（已停用），其中麥格司他治療效果不明顯且會引起不良反應(yīng)，僅作為成人二線用藥。健贊/賽諾菲的依利格魯司他在2014年上市成為全球首個口服戈謝病治療藥物，有望扭轉(zhuǎn)注射型藥物主導(dǎo)的戈謝病市場格局。4國內(nèi)部分代表性罕見病藥企4.1北海康成北?？党裳邪l(fā)管線共14款新藥，從適應(yīng)癥看包括11款非腫瘤適應(yīng)癥罕見病和1款罕見腫瘤適應(yīng)癥，從研發(fā)階段看包括3款上市產(chǎn)品、1款產(chǎn)品已提交上市申請、3款臨床階段候選藥物。已上市產(chǎn)品分別為治療亨特式綜合癥/II型黏多糖貯積癥的海芮思、治療口腔黏膜炎的康普舒（Caphosol）和治療HER2+乳腺癌的奈拉替尼。在研核心產(chǎn)品用于治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤的CAN008，是一種糖基化融合蛋白，目前在國內(nèi)處于Ⅱ期臨床階段。CAN008可通過與CD95配體結(jié)合來阻止CD95受體與其同源配體CD95L之間的相互作用。亞洲患者I期臨床研究已完成，6-monthPFS:為57.1%，顯示了良好的安全性和初步療效。膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種快速生長的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，由膠質(zhì)細胞（星形膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞）或其支持大腦內(nèi)神經(jīng)細胞健康的前體細胞惡變而來，約45%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤是多形性膠質(zhì)母細胞瘤，最具侵襲性、惡性度高，估計全球五年存活率達5.5%，而中國則低于5%。GBM表達CD95L，CD95L是GBM細胞侵襲和遷移的關(guān)鍵性觸發(fā)因子，對CD95L的中和可以阻斷其與受體的結(jié)合，抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞的遷移和浸潤，減少CD95L引起的T細胞凋亡，增強其抗GBM腫瘤的免疫功能。GBM占中國腦癌總發(fā)病率的46.6%，且于2020年已達54700例，2016-2020年的復(fù)合年增長率為2%。根據(jù)相關(guān)資料，考慮到中國老齡化人口增加、電離輻射及空氣污染等因素，GBM新發(fā)病例數(shù)預(yù)計將穩(wěn)步增至2025年的59800例，復(fù)合年增長率為1.8%。估計于2020年中國接受一線及二線治療的GBM患者病例數(shù)分別約為50,600例及36,400例。由于診斷過程復(fù)雜且缺乏有效的診斷方法，中國GBM的診斷率仍然較低。4.2恒瑞醫(yī)藥恒瑞醫(yī)藥龐大研發(fā)管線中包含多款腫瘤、血液系統(tǒng)、自身免疫疾病等領(lǐng)域的罕見病藥物。海曲泊帕乙醇胺片于2021年6月獲批正式上市，是我國首個自主研發(fā)且具有ITP和SAA雙適應(yīng)癥的口服小分子非肽類促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）。林普利塞是恒瑞醫(yī)藥引進的1類新藥，2022年11月通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準上市，適用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。口服型TPO-RA如能夠用于腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT），將使CTIT的治療和二級預(yù)防更為高效可行。CTIT是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產(chǎn)生抑制作用，是腫瘤治療過程中最常見的副作用之一，可增加出血風險、延長住院時間、嚴重時可導(dǎo)致死亡。根據(jù)CIT指南共識，國內(nèi)目前用于治療CIT的藥物主要有rhTPO、rhIL-11，但這兩種藥物均為注射劑型，一旦患者出院、繼續(xù)用藥就不甚方便。全球尚未有口服型TPO-RA藥物獲批用于CTIT，海曲泊帕等四款口服型TPO-RA的CTIT適應(yīng)癥正處于Ⅲ期臨床階段。2022年1月，海曲泊帕乙醇胺片治療惡性腫瘤化療所致血小板減少癥的III期臨床研究獲批在美國開展臨床試驗。6月中旬，獲得FDA授予的孤兒藥資格認定。罕見病也有大市場，國產(chǎn)新藥國內(nèi)放量優(yōu)勢明顯。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，2021年4個海外TPO-RA類藥物的全球銷售額約為32.4億美元。海曲泊帕作為唯一國產(chǎn)新藥，樣本醫(yī)院銷售額從2021年269萬元增長至2022年Q1-3的1.25億元，趨近于較早上市的進口新藥。4.3神州細胞神州細胞長期堅持自主研發(fā)和自行掌握核心技術(shù)，已建立生物藥和疫苗上下游全套技術(shù)平臺，并獨立自主開發(fā)了有競爭力的豐富產(chǎn)品管線，覆蓋惡性腫瘤、自身免疫性疾病、遺傳病和疾病預(yù)防等多個領(lǐng)域。2021年7月，用于罕見病甲型血友病治療的首個國產(chǎn)重組凝血八因子產(chǎn)品（安佳因?）獲批上市，適應(yīng)癥為青少年及成人血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏癥）患者出血的控制和預(yù)防。血友病主要分為甲型血友病和乙型血友病。前者表現(xiàn)為凝血因子Ⅷ缺乏，后者表現(xiàn)為凝血因子Ⅸ缺乏。甲型血友病最初的治療藥物為血源性凝血八因子藥物，我國已獲批8種國產(chǎn)血源性凝血八因子藥品。自上世紀90年代初以來，第一代重組凝血八因子產(chǎn)品（工藝和制劑中均含有白蛋白）、第二代重組凝血八因子蛋白（無白蛋白制劑，但工藝含有白蛋白）、第三代重組凝血八因子蛋白產(chǎn)品（工藝和制劑均不含白蛋白）、長效凝血八因子以及模擬凝血八因子生物活性的雙特異性抗體相繼問世。我國已批準上市5款進口重組凝血八因子藥品，分別為拜耳公司的拜科奇和科躍奇、百特公司的百因止、輝瑞公司的任捷和諾和諾德公司的諾易。神州細胞首個國產(chǎn)重組凝血八因子產(chǎn)品（安佳因?）上市解決國內(nèi)長久存在的重組凝血八因子供應(yīng)不足的問題。根據(jù)工藝驗證批次實際產(chǎn)量情況推算，神州細胞現(xiàn)有的細胞培養(yǎng)規(guī)模生產(chǎn)線的設(shè)計產(chǎn)能最高每年可達100億IU。其重組凝血八因子在2022年（首個完整銷售年度）即成為銷售金額10億量級的市場重磅產(chǎn)品。2023年1月，安佳因?兒童適應(yīng)癥順利通過審評上市，正式進入血友病治療最關(guān)鍵的兒童時期。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，使用安佳因進行預(yù)防治療，患者年化中位關(guān)節(jié)出血率（AJBR）為0次3，遠低于指南推薦AJBR小于3次的目標。4.4邁威生物邁威生物是一家全產(chǎn)業(yè)鏈布局的創(chuàng)新型生物制藥公司，專注于腫瘤和年齡相關(guān)疾病，涉及自身免疫、腫瘤、代謝、眼科、感染等治療領(lǐng)域，憑借國際領(lǐng)先的五項特色技術(shù)平臺和研發(fā)創(chuàng)新能力，建立了豐富且具有競爭力的管線。現(xiàn)有17個品種處于不同階段，包括13個創(chuàng)新品種和4個生物類似藥，其中1個產(chǎn)品上市，2個品種已提交上市申請，3個品種處于關(guān)鍵注冊臨床試驗階段。并獨立承擔1項國家“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項、2項國家重點研發(fā)計劃和多個省市級科技創(chuàng)新項目。9MW3011有望全球范圍內(nèi)首個調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的大分子藥物。9MW3011是邁威生物位于美國的SanDiego創(chuàng)新研發(fā)中心自主研發(fā)的創(chuàng)新靶點單克隆抗體，為治療用生物制品1類。其靶點主要表達在肝細胞膜表面，9MW3011可通過特異性結(jié)合，上調(diào)肝細胞表達鐵調(diào)素(Hepcidin)的水平，抑制鐵的吸收和釋放，降低血清鐵水平，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)。9MW3011的臨床試驗申請已獲NMPA和FDA批準。適應(yīng)癥擬包括多種在全球不同地區(qū)被列為罕見病的疾病，如β-地中海貧血、真性紅細胞增多癥等與鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)的疾病。目前，相關(guān)適應(yīng)癥領(lǐng)域尚無成熟有效的大分子治療藥物。2023年1月，邁威生物與DISCMEDICINE,INC（NASDAQ：IRON）達成獨家許可協(xié)議。Disc獲得除大中華區(qū)和東南亞以外所有區(qū)域內(nèi)獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化以及以其他方式開發(fā)9MW3011的權(quán)利。邁威（美國）可獲得合計最高達4.125億美元的首付款及里程碑付款，另外可獲得許可產(chǎn)品凈銷售額最高近兩位數(shù)百分比的特許權(quán)使用費，其中Disc將向邁威（美國）支付一次性不可退還的首付款1000萬美元。此前，9MW3011已分別獲NMPA和FDA批準在中國和美國開展臨床試驗。4.5曙方醫(yī)藥曙方醫(yī)藥是一家專注于中國罕見病新藥研發(fā)和商業(yè)化的創(chuàng)新型企業(yè)，致力于為中國罕見病患者提供具有臨床可及性的產(chǎn)品，為罕見病治療藥物提供具有成功前景的商業(yè)解決方案。成立于2019年，獲禮來亞洲基金和晨興創(chuàng)