利尿劑在心力衰竭中的應用課件

利尿劑在心力衰竭中的應用及利尿劑抵抗石家莊市第三醫(yī)院心內科1.利尿劑在心力衰竭中的應用石家莊市第三醫(yī)院心內科1.目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療中的地位及作用33概述31利尿劑抵抗52.目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療高血壓性心臟病冠心病心肌炎、心肌病糖尿病甲亢性心臟病、心律失常等心臟瓣膜病先天性心臟病心力衰竭是各種心血管病的最后戰(zhàn)場3.高血壓性心臟病冠心病心肌炎、心肌病糖尿病甲亢性心臟病SmithGL,LichtmanJH,BrackenMB,Renalimpairmentandoutcomesinheartfailure:systematicreviewandmeta-analysis.JAmCollCardiol.2006May16;47(10):1987-96.

死亡率腎小球濾過率（GFR）小于60ml/min是入院治療慢性心衰的一個強大的全因死亡率的獨立預測因子15%7%血肌酐GFR0.5mg/dl10ml/min腎功能與心力衰竭死亡率4.SmithGL,LichtmanJH,Bracken預測急性心力衰竭患者住院期間預后不佳的BUN的最佳分界點為27.3mg/dl，其中敏感性為63.9%，特異性為70.3%。與其他腎功能指標相比，基線BUN是急性心力衰竭患者住院期間總死亡率，特別是心源性死亡最有預測價值的預測指標，因此，在急性心力衰竭入院患者管理中應更好的利用BUN水平進行終點事件的預測。

ESC2011血尿素氮比其他腎功能指標能更好預測急性心力衰竭患者的心血管事件ATTEND注冊研究腎功能與心力衰竭死亡率5.預測急性心力衰竭患者住院期間預后不佳的BUN的最佳分界點為2急性心力衰竭血管擴張劑利尿劑正性肌力藥支氣管解痙劑鎮(zhèn)靜劑慢性心力衰竭ACEIARB利尿劑β受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑正性肌力藥利尿劑至今仍是急、慢性心力衰竭標準治療方案中必不可少的藥物，是心力衰竭治療的基石。6.急性心力衰竭血管擴張劑利尿劑正性肌力藥支氣管解痙劑鎮(zhèn)靜劑慢性HF藥物的適應癥重癥難治性心力衰竭重度液體潴留腎功能不全低血壓？？？？？7.HF藥物的適應癥重癥難治性心力衰竭重度液體潴留腎功能不全低血目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療中的地位及作用33概述31利尿劑抵抗58.目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療作用部位代表藥物作用特點髓袢升支粗段呋塞米、托拉塞米利尿效果迅速、強大遠曲小管遠端和集合管阿米洛利、螺內酯、氨苯蝶啶利尿效果溫和、持久遠曲腎小管氫氯噻嗪腎臟集合管的V2受體托伐普坦糾正低鈉血癥ADHV2-Receptor托伐普坦不同利尿劑的作用機制與位點皮質部髓質部9.作用部位代表藥物作用特點髓袢升支粗段呋塞米、托拉塞米利尿效果作用機制增加尿鈉排泄、減輕液體潴留降低靜脈壓、肺淤血、腹水、外周水腫和體重心功能癥狀運動耐量10.作用機制增加尿鈉排泄、減輕液體潴留降低靜脈壓、肺淤血、腹水、作用機制短期改善體液儲留，改善癥狀中期改善心臟功能、癥狀、和運動耐力遠期尚無臨床試驗，利尿劑對心衰的發(fā)病率和死亡率影響未知改善癥狀為主11.作用機制短期改善體液儲留，改善癥狀中期改善心臟功能、癥狀、目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療中的地位及作用33概述31利尿劑抵抗512.目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療2012ESC心力衰竭指南急性心力衰竭處理流程13.2012ESC心力衰竭指南13.2012ESC心力衰竭指南慢性心力衰竭處理流程14.2012ESC心力衰竭指南14.2013ACCF/AHAHeartFailureGuideline15.2013ACCF/AHAHeartFailureGu指南2013ACCF/AHAHeartFailureGuidelineDiureticsarerecommendedinpatientswithHFrEFwithfluidretentionDiureticsshouldbeusedforreliefofsymptomsduetovolumeoverloadHFrEFHFpEFStageCClassILevelofEvidence:C16.指南2013ACCF/AHAHeartFailure利尿劑的臨床應用：利尿劑用于體循環(huán)容量負荷過重的AHF患者給予負荷量后持續(xù)靜脈滴注比單一彈丸式給藥更有效噻嗪類和螺內酯可與袢利尿劑聯(lián)合應用，與單一藥物大劑量相比，小劑量聯(lián)合應用更有效，而且副作用更小。與增加利尿劑劑量相比，多巴酚丁胺、多巴胺或硝酸之類藥物與袢利尿劑聯(lián)合應用，更有效，而且副作用更小。靜脈給予袢利尿劑有強大而快速的利尿作用，在AHF患者應首選應用

ClassI，levelB指南2008ESC17.利尿劑的臨床應用：靜脈給予袢利尿劑有強大而快速的利尿作用，在指南DiureticsinHospitalizedPatients2013ACCF/AHAHeartFailureGuideline(LevelofEvidence:B)PatientswithHFadmittedwithevidenceofsignificantfluidoverloadshouldbepromptlytreatedwithintravenousloopdiureticstoreducemorbidityTheeffectofHFtreatmentshouldbemonitoredwithcarefulmeasurementoffluidintakeandoutput,vitalsigns,bodyweightthatisdeterminedatthesametimeeachday,andclinicalsignsandsymptomsofsystemicperfusionandcongestion.Dailyserumelectrolytes,ureanitrogen,andcreatinineconcentrationsshouldbemeasuredduringtheuseofintravenousdiureticsoractivetitrationofHFmedications.Low-dosedopamineinfusionmaybeconsideredinadditiontoloopdiuretictherapytoimprovediuresisandbetterpreserverenalfunctionandrenalbloodflow(LevelofEvidence:C)(LevelofEvidence:B)18.指南DiureticsinHospitalizedPa2008ESC指南推薦的監(jiān)測指標19.2008ESC指南推薦的監(jiān)測指標19.利尿劑在心衰治療中地位和作用利尿劑緩解心力衰竭急性發(fā)作有效控制液體潴留。顯著影響其他治療心力衰竭藥物的療效首選唯一聯(lián)合緩解癥狀20.利尿劑在心衰治療中地位和作用利尿劑緩解心力衰竭急性發(fā)作有效目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療中的地位及作用33概述31病例分享521.目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療水腫情況評估及利尿劑應達效果22.水腫情況評估及利尿劑應達效果22.即刻開始治療急診室/門診早期干預可改善失代償性心衰住院患者的預后起始劑量平時接受襻利尿劑治療的患者≥每日口服劑量口服改為靜脈EF正常及降低的所有HF住院患者利尿劑臨床應用策略23.即刻開始治療早期干預可改善失代償性心衰住院患者的預后起始劑量利尿劑的選擇噻嗪類（100mg達最大效應）輕度液體潴留而腎功能正常伴有高血壓者襻利尿劑（劑量與效應呈線形關系）明顯液體潴留伴有腎功能受損首選24.利尿劑的選擇噻嗪類輕度液體潴留而腎功能正常伴有高血壓者襻利尿利尿劑的選擇噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑（阿米洛利、螺內酯）襻利尿劑的輔助或替代藥物聯(lián)合用藥呋塞米、托拉塞米、布美他尼靜脈應用在短時間里迅速降低容量負荷首選25.利尿劑的選擇噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑（阿米洛利、螺內酯）襻利歐洲心臟學會（ESC）心力衰竭委員會、歐洲急診治療學會和流行病學急診治療學會2015

RecommendationsonPre-andEarlyHospitalManagementofAcuteHeartFailure|TenPointstoRemember.ACC.Jun17,2015

26.歐洲心臟學會（ESC）心力衰竭委員會、歐洲急診治療學會和流行利尿劑合理使用血容量不足低血壓腎功能不全液體潴留，降低ACEI反應增加使用β-受體阻滯劑的危險大劑量用量不足合理使用利尿劑治療心力衰竭藥物取得成功的關鍵因素之一27.利尿劑合理使用血容量不足液體潴留，降低ACEI反應大劑量用量監(jiān)測血漿K+,Na+和腎功能（每1-2天一次）補充K+和Mg2+的損失每日體重的變化利尿劑臨床應用起始劑量個體化增加劑量臨床反應減少劑量液體潴留控制最小有效劑量病情控制28.監(jiān)測血漿K+,Na+和腎功能（每1-2天一次）利尿劑臨床應利尿劑不良作用電解質丟失鉀、鎂、鈉與ACEI螺內酯聯(lián)合、補鎂神經(jīng)內分泌激活ACEI以及β受體阻滯劑聯(lián)合應用低血壓和氮質血癥29.利尿劑不良作用電解質丟失鉀、鎂、鈉與ACEI螺內酯聯(lián)合、缺鈉性稀釋性低鈉血癥心衰進行性惡化鈉水均有潴留，水潴留多于鈉潴留高容量性尿少而比重低治療應嚴格限制入水量，并按利尿劑抵抗處理。大量利尿后容量減少性體位性低血壓，尿少而比重高治療應予補充鈉鹽利尿劑不良作用30.缺鈉性稀釋性低鈉血癥心衰進行性惡化大量利尿后利尿劑不良作用3理想利尿劑31.理想利尿劑31.托伐普坦適應癥治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（血鈉濃度＜125mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH)的患者作用機理有效性與腎臟的V2受體結合，阻止水的重吸收，增加不含電解質的自由水排出能有效糾正血鈉，無論是短期（7天）和長期（2年）的試驗都是有效的，能減輕患者的高容量（水腫）狀況口服后2~4小時開始起效，排水能力超過呋塞米（速尿）新型利尿劑下丘腦垂體激素及其類似物血管加壓素II型受體拮抗劑（V2受體拮抗劑）32.托伐普坦適應癥治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（METEOR研究的死亡及因心衰住院綜合終點33.METEOR研究的死亡及因心衰住院綜合終點33.EVEREST：提高心衰伴低鈉血癥患者生存率34.EVEREST：提高心衰伴低鈉血癥患者生存率34.VICTOR研究35.VICTOR研究35.EVEREST：對長期生存無影響36.EVEREST：對長期生存無影響36.ACC/AHA推薦37.ACC/AHA推薦37.目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療中的地位及作用33概述31利尿劑抵抗538.目錄利尿劑的作用特點2臨床應用方案注意事項4利尿劑在心衰治療利尿劑抵抗的定義急、慢性心衰患者應用利尿劑治療時，盡管利尿劑劑量遞增，但仍無法充分控制水鈉潴留的現(xiàn)象被稱為利尿劑抵抗。--呋塞米單次注射＞80mg/d、或持續(xù)輸注＞200mg/d，托拉塞米大于40mg/d利尿劑抵抗常出現(xiàn)在有高死亡風險的急性失代償性心衰(ADHF)患者中。心衰患者利尿劑抵抗的機制多種多樣，治療方案也有不同。朱丁季，等：中華心血管病雜志2015，43（3）：200-239.利尿劑抵抗的定義急、慢性心衰患者應用利尿劑治療時，盡管利尿劑袢利尿劑與病死率40.袢利尿劑與病死率40.利尿劑抵抗發(fā)生有關因素41.利尿劑抵抗發(fā)生有關因素41.遠曲小管上皮細胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機制利尿劑的藥代動力學及藥效學變化腎功能不全42.遠曲小管上皮細胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機制利尿劑的藥代動力利尿劑抵抗的發(fā)生機制—藥動學變化襻利尿劑劑效曲線呈S形，由三部分組成利尿閾值、有效利尿、最大利尿效應。43.利尿劑抵抗的發(fā)生機制—藥動學變化襻利尿劑劑效曲線呈S形，由三由于襻利尿劑抑制鈉重吸收，導致大量鈉轉運至遠曲小管并刺激遠曲小管及集合小管上皮細胞鈉攝入增加而引起細胞超微結構的變化。動物實驗表明速尿可使遠曲小管上皮細胞、集合小管上皮細胞、主細胞體積增大，基底膜面積增大和使上述幾種細胞的線粒體體積增大。利尿劑抵抗的發(fā)生機制-超微結構變化44.由于襻利尿劑抑制鈉重吸收，導致大量鈉轉運至遠曲小管并刺激遠曲合并腎功能不全時，由于腎血流量下降和腎小管分泌利尿劑能力減低，使小管液中利尿劑濃度降低，從而導致利尿劑抵抗。利尿劑抵抗的發(fā)生機制—腎功能45.合并腎功能不全時，由于腎血流量下降和腎小管分泌利尿劑能力減低利尿劑抵抗的發(fā)生機制—其他代償性鈉潴留：小管液中的呋塞米濃度低于利尿閾值約6h后，小管各段代償性鈉重吸收增加。藥物相互作用：非甾體類消炎藥，如阿司匹林，抑制前列腺素的腎動脈擴張作用，腎血流減少。46.利尿劑抵抗的發(fā)生機制—其他代償性鈉潴留：小管液中的呋塞米濃度阿司匹林325mg/d與氯吡格雷75mg/d對BNP的影響MeuneC,etal.EuropeanJournalofHeartFailure9(2007)197–20147.阿司匹林325mg/d與氯吡格雷75mg/d對BNP的影響M小劑量阿司匹林（75mg)在心衰中的作用病死率心衰再住院率實線：非阿司匹林組點線：阿司匹林組BerminghamM,etal.CircHeartFail.2014;7:243-250.48.小劑量阿司匹林（75mg)在心衰中的作用病死率長期反復應用利尿劑（主要為襻利尿劑）后利尿效果下降。呋塞米應用1天后即可出現(xiàn)，1個月時利尿效果下降18%機制：流經(jīng)藥物作用部位的NaCl減少，抑制重吸收的作用下降。不同于利尿劑抵抗利尿劑制動(diureticbraking)現(xiàn)象ShahSU,etal.PostgradMedJ2004;80:201–20549.長期反復應用利尿劑（主要為襻利尿劑）后利尿效果下降。呋塞米應利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺50.利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolu由于襻利尿劑作用時間短，間歇性給藥會導致鈉潴留反射性增強，持續(xù)靜脈內給予襻利尿劑是糾正利尿劑抵抗的有效方法。增大靜脈利尿劑用量51.由于襻利尿劑作用時間短，間歇性給藥會導致鈉潴留反射性增強，持JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.52.JAmCollCardiol,1996,28(2)Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.53.Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardBolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.54.Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCard靜脈利尿劑用量持續(xù)靜脈用利尿劑的劑量尚無循證醫(yī)學證據(jù)。但有的臨床試驗劑量從20mg/h逐步增加到160mg/h。（Continuousinfusionoffurosemideinthetreatmentofpatientswithcongestiveheartfailureanddiureticresistance.JInternMed.1994,235(4):329-34）55.靜脈利尿劑用量55.利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺56.利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolu利尿劑種類57.利尿劑種類57.最常用的聯(lián)合用藥方案包括：襻利尿劑+雙氫克尿噻、襻利尿劑+螺內酯、襻利尿劑+美托拉宗。這種協(xié)同作用的產(chǎn)生源于遠曲小管利尿劑可抑制襻利尿劑作用后的潴鈉效應，以及拮抗因長期使用襻利尿劑所導致的遠曲小管上皮細胞增生肥大。利尿劑聯(lián)合應用58.最常用的聯(lián)合用藥方案包括：襻利尿劑+雙氫克尿噻、襻利尿劑+螺Jentzer等分析有關聯(lián)合使用襻利尿劑和噻嗪類利尿劑的文獻后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用利尿劑能明顯改善利尿劑抵抗，減輕水腫，改善癥狀，減少襻利尿劑使用量，并能縮短住院天數(shù)，減少再入院率。JAmCollCardiol,2010,56:1527-1534.利尿劑聯(lián)合應用59.Jentzer等分析有關聯(lián)合使用襻利尿劑和噻嗪類利尿劑的文獻2008ESC急慢性心衰診療指南推薦急性心衰患者襻利尿劑抵抗時聯(lián)用氫氯噻嗪50-100mg，或美托拉宗2.5-10mg(肌酐清除率<30ml/min時作用更明顯)，或聯(lián)用螺內酯25-50mg(在無腎功能損害且血鉀正?；蚪档蜁r使用)。EuropeanJournalofHeartFailure(2008),933–989.60.2008ESC急慢性心衰診療指南推薦急性心衰患者襻2009年ACCF/AHA成人心衰診療指南推薦聯(lián)用時的劑量為：美托拉宗2.5-10mg/d或2.5-5mg1-2次/d口服，或口服氫氯噻嗪25-100mg

1-2次/d，或靜脈用氯噻嗪500-1000mg

1-2次/d。Circulation,2009,119:1977-2016.61.2009年ACCF/AHA成人心衰診療指南推薦聯(lián)利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺62.利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolu利尿劑聯(lián)合小劑量多巴胺小劑量多巴胺主要刺激多巴胺受體，擴張腎動脈，增加腎血流量和腎小球濾過率，增加尿量。對腎動脈血流量減少的患者，可短期應用小劑量多巴胺(<3ug/kg/min)。63.利尿劑聯(lián)合小劑量多巴胺小劑量多巴胺主要刺激多巴胺受體，擴張腎利尿劑抵抗原因、機制及處理策略原因：飲食依從性差機制：當飲食不當(如高鹽飲食)時，可導致大最鈉鹽在利尿后被重吸收，利尿效果也因鈉鹽攝入過多而減弱。處理策略：（1）限鈉限水

（2）加強宣教

鈉鹽攝入量在輕度心衰患者應控制在2-3g/d，在中至重度心衰患者應<2g/d；嚴重低鈉血癥(血鈉<130mmoL/L)者，液體攝入量應<2L/d。64.利尿劑抵抗原因、機制及處理策略原因：飲食依從性差64.原因：用藥不當機制：（1）未能堅持用藥或劑量不足；（2）對于中重度心衰患者，泵功能衰竭可導致腸管水腫或小腸的低灌注。與健康志愿者比較，其利尿劑的吸收明顯延遲、吸收率下降和達閾劑量時間延長，從而導致利尿作用下降。處理策略：（1）加強宣教（2）靜脈應用利尿劑利尿劑抵抗原因、機制及處理策略65.原因：用藥不當利尿劑抵抗原因、機制及處理策略65.原因：藥物間相互作用機制：如非類固醇類抗炎藥Aspirin拮抗螺內酯的作用；苯妥英鈉降低速尿在腸道內的吸收；鎮(zhèn)靜催眠藥刺激抗利尿激素的釋放。處理策略：盡量避免或減少使用有相互作用的藥物。對于那些必須抗血小板治療的心衰患者，如缺血件心肌病、心肌梗死后心衰、合并缺血性卒中的心衰等，應盡量減少阿司匹林用量，或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治療。利尿劑抵抗原因、機制及處理策略66.原因：藥物間相互作用利尿劑抵抗原因、機制及處理策略66.原因：嚴重電解質紊亂，如低K、Na、CL機制：在慢性心衰患者，低鈉血癥可導致遠曲小管的鈉鹽轉運減弱和產(chǎn)生繼發(fā)性高醛固酮血癥，后者有明顯的鈉潴留作用。處理策略：及時糾正電解質紊亂利尿劑抵抗原因、機制及處理策略67.原因：嚴重電解質紊亂，如低K、Na、CL利尿劑抵抗原因、機制原因：嚴重低蛋白血癥機制：袢利尿劑在體內需要和清蛋白結合才能發(fā)揮生物學作用。當心力衰竭患者出現(xiàn)低白蛋白血癥時，結合的利尿劑減少，利尿作用會相應減弱，從而出現(xiàn)利尿劑抵抗。處理策略：及時糾正低蛋白血癥利尿劑抵抗原因、機制及處理策略68.原因：嚴重低蛋白血癥利尿劑抵抗原因、機制及處理策略68.原因：低血壓機制：部分慢性心衰患者因每搏量顯著下降而使血壓下降。低血壓可導致腎臟灌注不足、有效濾過壓下降，并使利尿劑向腎小管排泌減少，從而促進利尿劑抵抗的產(chǎn)生。處理策略：及時糾正低血壓狀態(tài)利尿劑抵抗原因、機制及處理策略69.原因：低血壓利尿劑抵抗原因、機制及處理策略69.利尿劑抵抗的其它處理策略高滲鹽水聯(lián)合大劑最呋塞米:furosemide500-1000mg)plus150mLofHSS(1.4%-4.6%NaCl)twicedailyin30-minuteperiods.糖皮質激素聯(lián)合呋塞米

以上觀點仍有待進一步臨床試驗來驗證70.利尿劑抵抗的其它處理策略70.Furosemideandsmall-volumehypertonicsalinesolutioninfusionincomparisonwitha

highdoseoffurosemideasabolusinrefractorycongestiveheartfailurePaternaS,DiPasqualeP,ParrinelloG,etal.EurJHeartFail.2000;2:305-313.71.Furosemideandsmall-volumehyGlucocorticoidsinDiureticResistanceLiuC.JCardiacFail2014;20:625-62972.GlucocorticoidsinDiureticRe利尿劑抵抗的替代療法—超濾對于所有的利尿劑治療均無效的頑固性心衰患者，目前指南建議超濾或腎臟替代治療。73.利尿劑抵抗的替代療法—超濾對于所有的利尿劑治療均無效的頑固性臨床研究發(fā)現(xiàn)大劑量使用利尿劑、聯(lián)合應用利尿劑及血液超濾等治療方法雖能改善充血癥狀，但能導致電解質紊亂、低血壓、低血容量、腎功能損害(短期內肌酐增高