世界第一次靜脈給藥制劑AB型流感病毒治療藥物帕拉米韋水合物 (Peramivir hydrae)

世界第一次靜脈給藥制劑AB型流感病毒治療藥物帕拉米韋水合物(Peramivirhydrae)

帕米林顆粒是由美國bioshinti致動器開發(fā)的一種新型環(huán)戊烷抗流感病毒藥物，用于儲存糖蛋白酶。這是世界上第一個靜脈藥物。日本鹽義制藥公司從美國bioshinti致動器廠購買了該產(chǎn)品，并將其用作流感病毒感染的治療藥物。日本商品名:RAPIACTA1本品的生產(chǎn)與銷售情況本品是美國BioCryst公司開發(fā)的以流感病毒表面糖蛋白神經(jīng)氨酸酶為作用靶點的新型環(huán)戊烷類抗流感病毒制劑,能抑制流感神經(jīng)氨酸酶(NA)間相互作用,阻止子代的病毒顆粒在宿主細胞的釋放和增殖,達到防治A型、B型流感的作用。日本鹽野義制藥株式會社自美國BioCryst公司引進本品(擁有在日本及臺灣生產(chǎn)和銷售本品的權(quán)利,BioCryst則保留在美國生產(chǎn)本品的權(quán)利)后將其作為流感病毒感染癥治療藥物于2007年在日本國內(nèi)進行開發(fā)。隨著新型流感病毒(H1N1)在全球肆虐,對治療藥物的需求迫在眉睫。在這種形勢下,日本厚生省將鹽野義公司2009年10月提交的本品生產(chǎn)銷售申請案認定為優(yōu)先審批項目,并于2010年1月13日在全球率先批準本品在日本生產(chǎn)銷售,從申請到批準,僅僅用了3個月時間,表明本品對新型流感的療效值得期待,也反映出市場對新型流感病毒感染癥治療藥物的迫切需求。2010年1月27日,本品在日本上市銷售。此次本品獲批適用范圍為成人流感病毒感染時單劑給藥,高?；颊邌蝿┙o藥及多劑給藥。另外,針對本品兒童用藥,以兒童為對象進行的臨床試驗業(yè)已結(jié)束,鹽野義公司正在為年內(nèi)本品兒童用藥的追加申請而努力。截至2010年1月,本品在美國作為藥品尚未獲得FDA正式批準,故日本鹽野義制藥獲批的本品仍屬世界首個靜脈途徑用藥的流感治療藥物,被認為對日本的流感治療貢獻巨大。該公司預(yù)計本品將產(chǎn)生的年銷售額至少有50億日元。應(yīng)美國疾病預(yù)防控制中心(CentersforDiseaseControl,CDC)的要求,2009年10月23日,美國FDA給予BioCryst公司研發(fā)中的本品緊急使用授權(quán)(EmergencyUseAuthorization,EUA),特別指出2009年度H1N1流感確診病例或疑似病例(包括某些成人及兒科患者)住院后可接受NA抑制劑帕拉米韋靜脈用藥治療。美國FDA僅授權(quán)帕拉米韋靜脈注射用于認為靜脈注射用藥有“臨床合理性”的住院患者,臨床合理性的判定標(biāo)準為:口服或吸入性抗病毒療法對患者病情無效;除靜脈途徑用藥外,醫(yī)生認為使用其他任何用藥途徑均不可靠或不可行;鑒于其他情況,根據(jù)臨床判斷,適宜靜脈用藥治療——僅針對成人患者。在帕拉米韋靜脈用藥之前,必須至少滿足上述3項標(biāo)準之一方可在緊急使用授權(quán)下用藥。醫(yī)護人員必須將不良事件和各種與帕拉米韋關(guān)聯(lián)的用藥失誤在出現(xiàn)不良反應(yīng)的7d內(nèi)報告至FDA的醫(yī)學(xué)監(jiān)視系統(tǒng),這也是緊急使用授權(quán)的一部分內(nèi)容。2藥物合成(-)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(Ⅰ)用鹽酸甲醇溶液開環(huán)制備甲酯(Ⅱ),用Boc3有效配伍3.1iiiirphosph東南角活性物質(zhì)本品選擇性抑制人A型及B型流感病毒的NA,與磷酸奧塞米韋(oseltamivirphosphate)的活性物質(zhì)奧塞米韋羧酸、扎那米韋(Zanamivir)相比顯示出同等以上的抑制作用。本品通過抑制NA切斷子代病毒顆粒從受感染細胞表面游離的進程,防止病毒向其他細胞擴散,達到抑制病毒細胞增殖作用。3.2療效藥理試驗結(jié)果3.2.1除了活著的人，它還抑制作用對流感病毒的na本品對人A型及B型流感病毒的顯示出抑制活性,其IC3.2.2流感病毒小鼠的愈合效果3.2.2.1.流感病毒對大鼠的影響人A型流感病毒感染小鼠致死模型中,確認小鼠存活數(shù)量的增加與本品單次靜脈給藥呈用量依存關(guān)系,其ED3.2.2.2.b流感病毒感染大鼠的愈合效果人B型流感病毒感染小鼠致死模型中,確認小鼠存活數(shù)量的增加與本品單次靜脈給藥呈用量依存關(guān)系,其ED3.2.2.克氏原螯蝦對材料中nd活性的恢復(fù)單獨的NA,加入底物(Munana)1h后顯示100%的活性;而與帕拉米韋結(jié)合后的NA,恢復(fù)其酶活性的速度遲緩,加入底物4h后顯示的活性為單獨時的10%以下,即使是24h后也停留在單獨時的30%左右。表明帕拉米韋與NA結(jié)合后不易分離,可能長時間抑制NA活性。3.2.3對a型、b型病毒的ec帕拉米韋濃度依賴性減少病毒由感染細胞釋放,其對A型、B型臨床分離病毒株的IC帕拉米韋濃度依賴性抑制蝕斑形成,其對A型、B型病毒的EC對A型、B型病毒實驗室分離株,帕拉米韋具有減輕MDCK(Madin-Darbycaninekidney)細胞的細胞病變作用,其EC3.2.4本品單次靜脈給藥劑量對小鼠的影響對臨床分離獲得的磷酸奧塞米韋耐藥性病毒株H274Y的變異NA,帕拉米韋的ICH274Y變異A/PR/8/34株感染小鼠致死模型中,確認小鼠存活數(shù)量的增加與本品單次靜脈給藥呈用量依存關(guān)系,其ED與奧塞米韋羧酸、扎那米韋相比,帕拉米韋對N1型的N294S、N2型的E119V和N294S、B型的S250G的變異NA具有較高的抑制作用。3.2.5免疫抑制治療對患者療效的影響未經(jīng)免疫抑制處理A/WS/33株感染小鼠致死模型中,本品單次靜脈內(nèi)給藥的ED3.2.6高抗病性舊城的影響對有死亡病例報告、含A/HongKong/483/97株(實驗室株)的5株H1N1型高致病性禽流感病毒的NA,帕拉米韋的IC3.2.7生活空間對新流感病毒的抑制作用對于2009年墨西哥爆發(fā)的新型流感病毒(A/H1N1型),帕拉米韋對該病毒的NA活性的IC3.2.8同型病毒株a型日本國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗確認,帕拉米韋給藥前后,對帕拉米韋敏感性降低3倍以下的病毒株只存在于少數(shù)A型病例。國際共同Ⅲ期臨床試驗證實了帕拉米韋對于感染與這類低敏感性下病毒株同型且敏感度相同病毒的患者的治療效果。而且,活體外耐藥性病毒分離試驗,有與這類藥物呈交叉耐藥性病毒株出現(xiàn)的報告,未見單獨對帕拉米韋呈耐藥性的病毒株4藥房與動態(tài)研究4.1血液中藥物的濃度4.1.1健康的成年人。男性健康成年男性分為100、200、400、800mg組,各6例接受15min單次/連續(xù)靜脈滴注給藥時的藥動學(xué)參數(shù)如表4所示;C4.1.2腎功能受損患者臨床試驗表明,與年齡因素相比,腎功能損傷情況(Ccr)對藥物動態(tài)的影響更大,有必要根據(jù)腎功能受損情況調(diào)整給藥劑量。海外數(shù)據(jù)顯示,包括腎功能損傷者在內(nèi)的患者接受15min、靜脈滴注帕拉米韋2mg/kg(非批準用量)時,伴隨腎功能降低,帕拉米韋從血液中消失時間延遲,AUC增大。4.1.3降血藥濃度海外數(shù)據(jù)顯示,血液透析患者接受15min、單次靜脈滴注帕拉米韋2mg/kg(非批準用量),從開始滴注2h后至4h,血液透析導(dǎo)致血中濃度約降低至1/4。4.1.4單次靜脈滴注拉米韋c海外數(shù)據(jù)顯示,健康高齡者接受15min、單次靜脈滴注帕拉米韋4mg/kg(非批準用量),其AUC約為非高齡者的1.3倍,C4.2單次給藥后48h的尿中泄漏率以下注表1健康成年男性分為100、200、400、800mg(非批準用量)4組,各6例接受單次靜脈滴注時,至開始給藥后48h的尿中排泄率(均值)為86.3%~95.4%;接受6d反復(fù)靜脈滴注時,其總給藥量的尿中排泄率(均值)為77.2%~92.6%。5glp評價標(biāo)準為了從藥理學(xué)觀點評價本品的安全性,用鼠、豚鼠、猴子、土撥鼠乳頭肌、hERG通道表達HEK293細胞,采用GLP標(biāo)準進行了安全性藥理試驗,結(jié)果表明本品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)無影響。6非臨床毒性試驗6.1單次給藥毒性試驗SD大鼠單次靜脈內(nèi)給藥毒性試驗、食蟹猴單次靜脈內(nèi)給藥及單次持續(xù)靜脈內(nèi)給藥毒性試驗,最高給藥量分別達到400、120、720mg/kg時均無死亡,未見明顯毒性。推斷致死量分別超過400、120、720mg/kg。6.2反復(fù)給藥毒性試驗連續(xù)1個月大鼠反復(fù)靜脈內(nèi)給藥毒性試驗(給藥量:15、40、120mg/(kg·d))、食蟹猴反復(fù)靜脈內(nèi)給藥毒性試驗(給藥量:10、30、90mg/(kg·d)),并無特別毒性變化,推斷大鼠和食蟹猴的無毒性藥量分別為120、90mg/(kg·d)。6.3遺傳毒性試驗細菌回復(fù)突變試驗結(jié)果均呈陰性,未見遺傳毒性。由此認為本品未發(fā)現(xiàn)基因突變誘發(fā)性及染色體異常誘發(fā)性,無遺傳毒性。6.4藥物的蓄積性本品臨床用藥為短期,遺傳毒性試驗結(jié)果均呈陰性,未發(fā)現(xiàn)向特定組織的藥物蓄積性及殘留性,故未進行抗原性試驗。推測本品有抗原性的可能性極小。6.5生殖毒性試驗大鼠及兔子生殖毒性試驗,未見雌雄動物生殖能力及下一代繁殖的毒理學(xué)影響。6.6本品治療后患兒的致死量幼鼠1個月反復(fù)靜脈內(nèi)給藥毒性試驗(給藥量:60、12、240mg/(kg·d),出生后9日齡開始給藥),未發(fā)生本品導(dǎo)致的死亡,240mg/(kg·d)組雌性鼠確認輕度抑制體重增加,但并不影響發(fā)育指標(biāo)。判斷無毒性劑量為120mg/(kg·d)。7致突變事件的評價日本國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗及國際多中心Ⅲ期臨床試驗均以單純A型及B型流感病毒感染癥患者為對象,從流感患病時間(開始給藥至咳嗽、喉痛、頭痛、鼻塞、發(fā)燒、發(fā)冷、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、倦怠7項主要癥狀消除時間,為該試驗的主評價項目)等方面進行評價,前者驗證了帕拉米韋明顯優(yōu)于安慰劑組,后者證實了帕拉米韋與奧塞米韋組相比的非劣性。日本國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(反復(fù)給藥)以有產(chǎn)生嚴重合并癥的高危因素(伴有糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病或正在服用免疫抑制劑等)的A型及B型流感病毒感染癥患者為對象,從流感患病時間等方面進行評價,證實帕拉米韋對這類患者的療效。7.1日本國內(nèi)和國際中心背景的臨床試驗7.1.1兩組患者的用藥時間和危險系數(shù)日本國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗顯示,帕拉米韋300和600mg單次靜脈內(nèi)滴注組患病時間(開始給藥至咳嗽、喉痛、頭痛、鼻塞、發(fā)燒、發(fā)冷、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、倦怠7項主要癥狀消除時間)中間值分別為59.1和59.9h,與安慰劑組的81.8h相比,分別縮短了23和22h,患病時間明顯縮短。國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,帕拉米韋300和600mg單次靜脈內(nèi)滴注組患病時間中間值分別為78.0和81.0h,奧塞米韋75mg經(jīng)口給藥組患病時間中間值為81.8h;帕拉米韋各組的危險系數(shù)分別為0.964(97.5%置信區(qū)間:0.793,1.129)、0.970(97.5%置信區(qū)間:0.814,1.157),低于危險系數(shù)的97.5%置信區(qū)間上限的1.170。由此證明了帕拉米韋各組對奧塞米韋組的非劣性。上述兩項臨床試驗結(jié)果論證了帕拉米韋對這類患者的有效性。7.1.2綜合評價7日本國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗和國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,帕拉米韋給藥24h以后顯著改善流感癥狀,其顯效速度與磷酸奧塞米韋相同。7.1.3拉米韋的熱解日本國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗和國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,帕拉米韋給藥24h以后解熱效果最顯著,不僅遠高于安慰劑組,且早于磷酸奧塞米韋。7.1.4受試者的恢復(fù)生活和生活期日本國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗顯示,帕拉米韋治療可以令患者更早復(fù)原;國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,帕拉米韋與磷酸奧塞米韋相同。7.1.5流感病毒的有效性日本國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗和國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,帕拉米韋給藥次日即開始抑制流感病毒增殖并令其減少,其效果與磷酸奧塞米韋相同。7.1.6流感病毒的并發(fā)癥帕拉米韋可能會抑制流感并發(fā)癥尤其是臨床意義重大的肺炎并發(fā)癥。7.2固定組和用藥劑量為80%可信區(qū)間日本國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(反復(fù)給藥)顯示,37例(帕拉米韋300mg組18例、600mg組19例)可評估者流感患病時間的中間值為68.6h(90%可信區(qū)間為41.5,113.4),其中,300mg組的中間值為114.4h(90%可信區(qū)間為40.2,235.3)、600mg組的中間值為42.3h(90%可信區(qū)間為30.0,82.7)。每天1次、1~5d靜脈內(nèi)給予帕拉米韋300mg組和600mg組,都顯示出帕拉米韋對這類患者的療效;600mg組效果更高于300mg組,且期待反復(fù)給藥更強化治療效果。8拉米韋三水合物致藥物試驗由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)并擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥“帕拉米韋三水合物”,2008年6月獲SFDA批準進行臨床試驗,2009年5月初對外宣布研制成功。據(jù)介紹,“帕拉米韋三水合物”體外實驗表明其對流感A、B型病毒NA的半數(shù)抑制