抗腫瘤化學藥物

背景資料2002年WHO和ASCO統(tǒng)計全世界目前每年新增癌癥病人約1000萬,當年死亡600萬統(tǒng)計2010年每年1600萬,當年死亡1000萬.我國目前新增180萬-200萬,當年死亡120萬,統(tǒng)計2010年每年新增300萬,當年死亡200萬.每5個死亡人口中就有一個因癌癥而死亡發(fā)達國家常見腫瘤的分布發(fā)展中國家常見腫瘤的分布抗腫瘤藥物治療惡性腫瘤化學治療惡性腫瘤生物治療惡性腫瘤中醫(yī)治療輔助治療抗腫瘤藥物治療化學治療概述細胞增殖動力學與化學治療抗腫瘤藥物的代謝動力學腫瘤的耐藥性抗腫瘤藥物的分類輔助化療藥物腫瘤腔內(nèi)治療生物靶向治療化學治療概述細胞增殖動力學與化學治療抗腫瘤藥物的代謝動力學腫瘤的耐藥性抗腫瘤藥物的分類輔助化療藥物腫瘤腔內(nèi)治療(一)化學治療的定義1909年德國Ehailich首先提出化學治療（簡稱化療）的概念，是指對病源微生物感染、寄生蟲所引起的疾病及腫瘤，采用化學藥物治療的方法．理想的化療藥物應對病源微生物、寄生蟲和腫瘤有高度選擇性，而對機體毒性很?。畯莫M義上講，現(xiàn)在化療多指對于腫瘤的化學藥物治療．化學治療概述化學治療概述腫瘤化療的4個里程碑１９４６年Gilman.Philipsyin應用鹽酸氮芥治療惡性淋巴瘤．１９５７年Arnold合成環(huán)磷酰胺.Duschinsky合成氟脲嘧啶．１９７２年順鉑．阿霉素進入臨床．引入化療根治腫瘤的理念．１９９０年后紫杉類．伊立替康．磷酸氟達拉濱．奈達鉑．培美曲塞．（二）根治性化療的定義指將有效的抗腫瘤藥物聯(lián)合應用，以不同作用機制的藥物，根據(jù)藥物對細胞增殖周期的不同作用點及腫瘤的倍增時間，巧妙安排多種藥物的應用順序、劑量強度、周期時間、周期次數(shù)，以及其他治療手段適時參與，合理運作，達到對某些腫瘤根治的目的．（三）化學治療臨床應用的四種方式１、晚期或播散性腫瘤的全身化療因缺乏其他有效治療方法，常常一開始就采用化療，近期的目標是取得緩解．這種化療命名為“誘導化療”．如開始采用的化療方案失敗，需改用其他方案化療時，常稱之為“補救治療”．化療方法可以是口服或靜脈給予化療藥物，平陽霉素、甲氨蝶呤可以肌注給藥．２、輔助化療指在采取有效的局部治療（手術或放療）后，主要針對可能存在的微小轉(zhuǎn)移癌灶，為防止復發(fā)轉(zhuǎn)移而進行的化療．輔助化療的原則（１）應選擇有效的化療藥物（２）腫瘤已被手術或放療清除（３）術后應盡早化療（４）應給予患者可耐受的最大化療劑量（５）化療應持續(xù)一定時間（６）化療應間斷進行，盡可能減少免疫抑制的發(fā)生３、新輔助化療又稱為起始化療，指對臨床表現(xiàn)為局限性腫瘤，可用局部治療手段者，在手術或放療前先使用化療．對新輔助化療有效的腫瘤有：軟組織肉瘤、骨肉瘤、肛門癌、膀胱癌、喉癌、食管癌以及晚期局限性乳腺癌．新輔助化療目的（１）希望化療后局部腫瘤縮小，從而可減少切除范圍，縮小手術造成的傷殘，甚至可考慮保守外科治療或以放療代替外科手術。（2）新輔助化療可以避免體內(nèi)潛伏的轉(zhuǎn)移灶在原發(fā)灶切除后1-7天內(nèi)由于體內(nèi)腫瘤總量減少而加速生長。（3）可以避免體內(nèi)殘留的腫瘤在手術后因凝血機制加強及免疫抑制而容易發(fā)生轉(zhuǎn)移（4）使手術時腫瘤細胞活力降低，不易播散入血。（5）化療可清除或抑制可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，從而改善預后。（6）術前化療可以幫助篩選對腫瘤有效的化療方案。4、特殊途徑化療（1）胸腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、心包腔內(nèi)化療，治療癌性積液。（2）通過腰椎穿刺鞘膜腔內(nèi)給藥，或在頭皮下埋植Omaya藥囊，可將抗腫瘤藥物持續(xù)注入腦脊液。（3）動脈插管化療（4）膀胱灌注化療（5）還可將抗腫瘤藥物制成脂質(zhì)微球，使藥物更集中到達腫瘤靶點?；瘜W治療概述細胞增殖動力學與化學治療抗腫瘤藥物的代謝動力學腫瘤的耐藥性抗腫瘤藥物的分類輔助化療藥物腫瘤腔內(nèi)治療細胞增殖動力學與化學治療腫瘤細胞具有不受控制生長增殖的特性，是失去了受整體調(diào)空的細胞群體。腫瘤細胞動力學是制定化療方案的一個重要依據(jù)，要了解患者腫瘤的細胞動力學狀態(tài)，可以通過下列幾個指標測得：1、細胞周期時間（cellcycletime,Tc)_一個細胞經(jīng)過一次增殖所需的時間，即一個腫瘤細胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時間2、生長比率（growthfraction,GF）——處于增殖周期的腫瘤細胞在腫瘤全細胞群中的比值，GF對腫瘤生長速度的影響比Tc大。3、倍增時間（doublingtime）——細胞總數(shù)或體積增加1倍所需的時間。假如某腫瘤全部細胞均增殖，則起倍增時間應等于細胞周期。腫瘤細胞也以正常細胞相同的方式進行有絲分裂,細胞分裂過程周而復始,故稱為細胞周期(cellcycle).細胞周期分為DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)、有絲分裂期(M期)等4期.過M期后的細胞有一部分直接進入下一個增殖周期,一部分進入靜止期(G0期),此部分細胞一般對化療不敏感,往往成為腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的根源.癌細胞增殖周期增殖周期中細胞（使腫瘤增大）

暫不分裂的細胞（腫瘤復發(fā)根源）G2SG1M無增殖能力細胞死亡G0化學治療概述細胞增殖動力學與化學治療抗腫瘤藥物的代謝動力學腫瘤的耐藥性抗腫瘤藥物的分類輔助化療藥物腫瘤腔內(nèi)治療抗腫瘤藥物的代謝動力學（一）抗腫瘤藥物的吸收抗腫瘤藥物可以通過口服、肌肉注射以及靜脈給藥途徑吸收，其中以靜脈作用最快。藥物靜脈推注可以在2或3次循環(huán)（約1分鐘）內(nèi)均勻分布于血漿；皮下或肌肉注射后一般在15分鐘內(nèi)完全吸收；口服吸收則受個體差異影響較大。（二）抗腫瘤藥物的分布抗腫瘤藥物靜脈注射后，多數(shù)血藥濃度下降，可迅速而廣泛的分布于各組織，但選擇性作用于腫瘤局部不夠多。因此，全身給予抗腫瘤藥物后，胸、腹腔內(nèi)，需要輔以局部給藥。(三)抗腫瘤藥物的代謝抗腫瘤藥物在體內(nèi)通過肝微粒體酶代謝而解毒或變?yōu)橛锌鼓[瘤活性的物質(zhì),有很多非抗腫瘤藥物能夠使這些酶活化,從而改變抗腫瘤藥物的療效強度.(四)抗腫瘤藥物的排泄抗腫瘤藥物的主要排泄器官是肝和腎.在體內(nèi)化學結(jié)構(gòu)不改變的抗腫瘤藥物主要由腎排泄,而肝臟是抗腫瘤藥物的主要代謝器官.當肝或腎有病變時,應慎重使用藥物.化學治療概述細胞增殖動力學與化學治療抗腫瘤藥物的代謝動力學腫瘤的耐藥性抗腫瘤藥物的分類輔助化療藥物腫瘤腔內(nèi)治療腫瘤的耐藥性腫瘤細胞對抗腫瘤藥物存在著耐藥性，可導致化療失?。畬熋舾械哪[瘤經(jīng)過治療緩解，當復發(fā)轉(zhuǎn)移時，對很多藥物發(fā)生耐受，此為繼發(fā)耐藥性；當某些腫瘤一開始就對化療不敏感，稱為原發(fā)耐藥性．腫瘤細胞對藥物產(chǎn)生耐受的途徑主要有：攝取藥物的量減少；藥物外流增加；加速藥物降解或代謝；藥物作用的靶點改變等．化學治療概述細胞增殖動力學與化學治療抗腫瘤藥物的代謝動力學腫瘤的耐藥性抗腫瘤藥物的分類輔助化療藥物腫瘤腔內(nèi)治療抗腫瘤藥物的分類

傳統(tǒng)的分類方法烷化劑抗代謝藥物抗生素類植物類激素及內(nèi)分泌藥雜類烷化劑又稱生物烷化劑或細胞毒藥物，此類藥物最早問世并應用于臨床。氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙酸氮芥亞硝脲類：卡氮芥、環(huán)已亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲、嘧啶亞硝脲、福莫司汀替莫唑胺塞替哌、馬利蘭、二溴衛(wèi)矛醇、二去水衛(wèi)矛醇

抗代謝藥物為細胞生理代謝的結(jié)構(gòu)類似物，干擾細胞正常代謝過程，抑制細胞增殖。（1）葉酸拮抗劑類：甲氨喋呤、培美曲塞（2）嘧啶拮抗劑類：5－氟脲嘧啶、健擇、喃氟啶、氟鐵龍、希羅達、阿糖胞苷、卡莫氟、優(yōu)福定替吉奧（3）嘌呤拮抗劑類：巰基嘌呤、巰烏嘌呤

抗生素類（1）蒽環(huán)類：阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、阿克拉霉素、柔紅霉素、米托蒽醌（2）亞硝胺類：鏈脲菌素（3）乙撐亞胺類：絲裂霉素（4）多肽和蛋白質(zhì)類：博萊霉素、放線菌素D（5）糖甙類：光神霉素、橄欖霉素植物類可抑制RNA合成，與細胞微管蛋白結(jié)合，阻止微小管的蛋白裝配，干擾增殖細胞的紡錘體的生成，從而抑制有絲分裂，導致細胞死亡。（1）長春花生物堿類：長春花堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓（2）鬼臼毒：鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙（3）喜樹堿類：羥基喜樹堿、拓樸替康、伊立替康（4）紫杉醇類：泰素、泰索帝激素強的松、地塞米松乙烯雌粉、丙酸睪丸素、三苯氧胺、托瑞米芬、甲羥孕酮、甲地孕酮、氨魯米特、蘭他隆、瑞寧得、來曲唑、抑那通雜類氮烯咪胺、順鉑、卡鉑、草酸鉑、環(huán)硫鉑奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑抗腫瘤藥物的分類細胞動力學角度分類細胞周期非特異性藥物細胞周期特異性藥物細胞周期非特異性藥物細胞對藥物的敏感性與細胞的增殖狀態(tài)無關，可殺傷細胞增殖周期中的各期細胞，烷化劑及抗生素類藥物大多屬于此類。作用特點：劑量依賴性給藥方式：大劑量間歇給藥細胞周期特異性藥物細胞對藥物的敏感性與細胞的增殖狀態(tài)有關，主要作用于細胞周期的某一時相。（1）M期特異性藥物：植物類大多屬于此類（2）S期特異性藥物：大多數(shù)抗代謝藥屬于此類，如MTX、5－FU等作用特點：給藥時機依賴性給藥方式：小劑量持續(xù)給藥

化療藥共有的不良反應骨髓抑制胃腸道反應脫發(fā)局部刺激骨髓抑制保護性隔離：住單人房間，有條件應讓病人住層流間，紫外線照射房間1hX2/日，照射時用布片保護病人雙眼及皮膚。減少探視及人員流動，有呼吸道感染及攜帶病毒者嚴禁與患者接觸。病房內(nèi)桌面、床、地面每天用1000MG/L三氯消毒液消毒處理。

保持病人床單、衣服清潔干燥，經(jīng)常修剪病人指甲，保持清潔?？谇蛔o理2/日，飯后用漱口液漱口、可用4%碳酸氫鈉、甲硝唑漱口液、洗必泰漱口液交替使用，預防口腔霉菌感染、口腔炎的發(fā)生。每晚用1：5000高猛酸鉀粉坐浴30min。胃腸道反應（一）

惡心、嘔吐：急性、延遲性、先期性心理護理飲食護理按醫(yī)囑給予止吐劑“分散注意力”是有效的非藥物治療手段，有意識地與病人談話、音樂療法、催眠等。中醫(yī)治療嚴重惡心、嘔吐：觀察記錄嘔吐物顏色、質(zhì)量，防止電解質(zhì)紊亂，化驗生化指標，以觀察有無低鉀低鈉等發(fā)生。胃腸道反應（二）粘膜炎保持口腔清潔，經(jīng)常用朵貝爾液、洗必泰、4%碳酸氫鈉或冷開水漱口定期檢查口腔情況高營養(yǎng)流質(zhì)，食物易消化富含維生素，禁食刺激性大且硬的食物若有霉菌感染給予抗生素藥物治療，同時給予4%碳酸氫鈉或制霉菌素液漱口，若發(fā)生口腔潰瘍，患處可涂錫類散，1%龍膽紫、西瓜霜、冰硼散等，口服B族維生素。潰瘍疼痛，可用2%利多卡因液噴霧，口含1%達克羅寧或涂潰瘍藥膜。胃腸道反應（三）腹瀉：常見于抗代謝藥遵醫(yī)囑予思密達等藥物口服、靜脈輸液。記錄腹瀉次數(shù)，糞便稠度。查大便隱血，并排除感染。如持續(xù)腹瀉要防止脫水、電解質(zhì)紊亂發(fā)生，如有腸穿孔發(fā)生，要及時通知醫(yī)生處理，密切觀察病情變化。加強肛圍皮膚清潔護理：可用1：5000高錳酸鉀粉坐浴30min，金霉素眼膏局部涂擦。胃腸道反應（四）便秘與有神經(jīng)毒性的化療藥有關：長春花生物堿、VP-16、DDP多食蔬菜、水，高纖維飲食開塞露納肛環(huán)磷酰胺CTX途徑：靜推、靜沖、口服適應癥：淋巴瘤類、急慢性淋巴細胞白血病、乳癌、肺癌、尤文氏瘤、精原細胞瘤非血液學毒性：出血性膀胱炎、心肌炎、肺纖維化、中毒性肝炎環(huán)磷酰胺CTX應用措施：大劑量使用時應水化利尿、鼓勵患者大量飲水，應用尿路保護劑巰乙磺酸鈉mesna美司那與藥物毒性代謝產(chǎn)物丙烯醛結(jié)合，形成對泌尿道無毒性的復合物，從而發(fā)揮保護作用。用藥前15分鐘及用藥后每隔4小時靜脈給藥，共3－5次。不易溶解于水，需加熱促進溶解（＜60度），完全溶解后才能注射。氟脲嘧啶5－FU途徑：靜注、口服、外敷、灌注適應癥：胃腸道癌、乳癌、頭頸部腫瘤、卵巢癌等、放療增敏劑食欲減退、惡心嘔吐、口腔炎、腹痛、腹瀉、嚴重者血便、腸粘膜脫落，以及腸穿孔。氟脲嘧啶5－FU應用措施：靜脈慢滴4－8小時或遵醫(yī)囑維持血漿中有效濃度增敏治療時CF要在5-FU前靜滴密切觀察毒性反應阿霉素ADM途徑：靜沖適應癥：有廣泛的抗瘤譜，乳癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、腎癌等心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)阿霉素ADM應用措施最大累積量＜550mg/m2，密切觀察有無充血性心力衰竭的早期癥狀及心律失常靜滴速度本藥為強烈的發(fā)泡劑，勿外漏。絲裂霉素MMC途徑：靜沖、腔內(nèi)適應癥：胃腸道癌（FM）、非小細胞肺癌（MVP）、乳腺癌（CMF）、肝癌介入治療骨髓抑制：4－6周最明顯絲裂霉素MMC應用措施發(fā)泡劑，勿外漏藥物溶后盡快使用，1小時內(nèi)用完密切觀察血象變化，做好健康教育博萊霉素BLM途徑：靜注、肌注、胸、腹腔適應癥：對鱗癌療效好：頭頸部癌、皮膚癌、外陰癌。陰痙癌毒副作用：肺毒性：肺炎樣癥狀、肺纖維化，皮膚反應：指趾關節(jié)皮膚肥厚，色素沉著，發(fā)熱38度左右，可自行消退博萊霉素BLM應用措施肺功能差或作肺部放療病人應慎用觀察體溫變化：如為39－40度高熱，經(jīng)預防給藥無效者，應停藥累積劑量＜300mg/m2密切觀察有無過敏反應發(fā)生長春瑞賓NVB途徑：靜注適應癥：乳腺癌、非小細胞肺癌周圍神經(jīng)毒性：腱反射消失、指、趾麻木、四肢疼痛、肌肉震顫，骨髓抑制：劑量限制性毒性，粒細胞減少長春瑞賓NVB應用措施發(fā)泡劑，勿外漏觀察神經(jīng)毒性反應，予以對癥處理，停藥后可逐漸恢復紫杉醇TAXOL途徑：靜注、腔內(nèi)適應癥：卵巢癌（TP）、乳腺癌（TA）、肺癌、頭頸部癌過敏反應、骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性、脫發(fā)紫杉醇TAXOL應用措施了解藥物過敏史，用藥前給予腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明和H2受體拮抗劑（如西米替丁或雷尼替丁治療給藥時禁止使用聚氯乙烯輸液裝置應采用聚乙烯材料注意有無過敏癥狀及生命體征變化，給藥10分鐘內(nèi)滴速應慢給藥時間最好為3小時，使白細胞減少較輕先用DDP會加重紫杉醇的主要毒性反應，兩者聯(lián)合使用時，應先用紫杉醇，后用DDP順鉑DDP途徑：靜注、動脈給藥、胸腹腔內(nèi)適應癥：睪丸腫瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤腎毒性、嚴重胃腸道反應、耳毒性

順鉑DDP應用措施必須用N.S稀釋保護腎功能：大劑量水化，堿化尿液、利尿劑化療時采用有效止吐藥物應注意詢問病人有無耳嗚，及時發(fā)現(xiàn)，停藥觀察草酸鉑L－OHP途徑：靜注適應癥：大腸癌、卵巢癌、肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、頭頸部腫瘤外周神經(jīng)毒性：感覺遲鈍、異常，遇冷加重，偶見可逆性急性咽喉感覺異常草酸鉑L－OHP應用措施：四禁禁止用N.S稀釋禁止用冰水漱口和冷食禁止與堿性藥物或溶液配伍輸注制備藥液及輸注時避免接觸鋁制品、避開離子環(huán)已亞硝酸CCNU途徑：口服適應癥：肺癌、腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、惡性淋巴瘤、黑色素瘤遲發(fā)性骨髓抑制：一般在用藥后4－6周出現(xiàn)環(huán)已亞硝酸CCNU應用措施低溫保存，取出后立即用涼開水服用宜先服鎮(zhèn)靜劑，止吐劑或于睡前服用，可防嘔吐宜空腹服藥注意觀察血象變化化療藥物應用的注意點(一）藥液必須新鮮配制盡量不和其他藥物配伍靜脈注射時，先用生理鹽水注入，確定在靜脈內(nèi)后再推注藥液，注完后，再輸入少量生理鹽水，確保藥液進入血管無外滲。

化療藥物應用的注意點（二）掌握化療藥物的正確溶酶，保證藥物有效性用N.S稀釋的藥物：氮芥、CTX、VDS、BLM、喜樹堿、VP－16、DDP

用G.S稀釋的藥物：MTX、CBP、草酸鉑、秋水酰堿、THP、光輝霉素等。化療藥物應用的注意點（三）需要避光的常用藥物：DTICMMC放線菌素D、光輝霉素、秋水仙堿、喜樹堿、長春堿類需冷藏的常用藥物：在2－8度以下冰箱內(nèi)保存：CCNUME－CCNU長春花堿（VLB）VDS、NVB、紫杉醇、泰索帝、低溫保存：去甲氧柔紅霉素、門冬酰胺酶化學治療概述細胞增殖動力學與化學治療抗腫瘤藥物的代謝動力學腫瘤的耐藥性抗腫瘤藥物的分類輔助化療藥物腫瘤腔內(nèi)治療輔助化療藥物輔助化療藥物對于改善化療藥物的毒副作用非常重要，他可以有效保障化療藥物足量、按時給入，保證化療療效。常用的輔助化療藥物有止吐藥、升血藥、促進食欲藥以及骨溶解抑制劑等。１、止吐藥物使用抗腫瘤藥物大多會引起惡心、嘔吐，止吐藥物的使用有效控制了化療所引起的惡心、嘔吐，減輕了患者的痛苦。根據(jù)藥物的作用部位分為以下幾類：⑴作用于化學受體感受區(qū)類：①多巴胺受體拮抗劑；②5-羥色胺受體拮抗劑：昂丹司瓊（恩丹西酮）、樞丹、格拉司瓊（嘔必停）等。⑵作用于大腦皮質(zhì)類：①大麻酚類：四氫大麻酚、左南曲朵；②苯二氮卓類：地西泮（安定）；③抗組胺類：苯海拉明。常見副作用有鎮(zhèn)靜、低血壓、運動失調(diào)等。⑶作用于嘔吐中樞：①抗組胺類：苯海拉明；②抗膽堿類：東莨菪堿。⑷作用機理不明：地塞米松、甲潑尼龍（甲基強的松龍）?？梢猿霈F(xiàn)失眠、高血糖、情緒變化。２、升血藥物骨髓抑制是抗腫瘤藥物最常見的毒性反應，常常是化療藥物的劑量限制性毒性。隨著集落刺激因子的開發(fā)和使用，為開展大劑量化療，提高療效創(chuàng)造了有力保障。⑴一般升白細胞藥物（簡稱升白藥）①一般升白藥：利血生、升白胺、人參皂苷等；②激素類升白藥：美雄酮（去氫甲基睪丸素）、雌三醇、雌二醇、炔雌醇。⑵造血生長因子①紅細胞生成素（利血寶、EPO）：作用于骨髓干細胞，促使紅細胞生成。②重組人粒細胞集落刺激因子：作用于骨髓中粒細胞系的造血干細胞，促進其分化和增殖，加速成熟中性粒細胞的生成，同時促進其從骨髓向外周血釋放，增強成熟粒細胞的功能如游走能力及吞噬殺菌能力，從而預防感染發(fā)生。必須避免在化療之前或化療同時使用該藥。③血小板生成素（簡稱TPO）３、促進食欲的藥物孕酮類衍生物如甲羥孕酮（甲孕酮、MPA）、甲地孕酮（MA）可以刺激食欲，保持或增加非體液潴留性體重，一般在化療期間應用，可持續(xù)2周，必要時可酌情延長。使用的同時會出現(xiàn)一定的副作用，可以采取對癥處理。４、骨溶解抑制劑惡性腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高，給患者帶來很大痛苦。首先是骨痛，導致患者食欲減退，影響睡眠，活動受限；其次是骨破壞后造成高鈣血癥，可以導致脫水、嘔吐、腎功能衰竭、新率失常等，?？晌＜吧还寝D(zhuǎn)移患者常發(fā)生病理性骨折，使活動受限，生活質(zhì)量下降，并繼發(fā)各