2020年遺傳性婦科腫瘤高風(fēng)險人群管理專家共識(全文)

2020年遺傳性婦科腫瘤高風(fēng)險人群管理專家共識（全文）1共識制定背景遺傳性腫瘤綜合征系一個或多個基因致病性突變使個體某一器官或多個器官發(fā)生腫瘤，且突變基因可在家系中世代遺傳，多為常染色體顯性遺傳，約占全部腫瘤的5%~10%。遺傳性腫瘤與癌變通路上癌基因或抑癌基因等的胚系突變相關(guān)，根據(jù)胚系突變外顯情況，可分為完全和不完全外顯突變。婦科腫瘤多為不完全外顯突變，根據(jù)外顯率高低可進(jìn)一步分為高外顯率突變、適度外顯率突變和低外顯率突變。遺傳性腫瘤在人群中所占比例不大，但家族腫瘤遺傳的易患性對其家庭成員的影響大。遺傳性腫瘤的規(guī)范咨詢有助于篩查和識別高危個體，依據(jù)遺傳學(xué)原則指導(dǎo)干預(yù)措施，不僅有利于腫瘤的預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)，還可參與患者生育決策的選擇和后續(xù)內(nèi)分泌治療。遺傳性致病基因突變相關(guān)的婦科腫瘤除有利于選擇遺傳相關(guān)腫瘤的治療外，特殊之處還在于采取有效干預(yù)措施。某些致病性基因突變與婦科腫瘤有關(guān)，同時增加包括前列腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤的發(fā)病風(fēng)險?？赏ㄟ^遺傳咨詢，充分告知婦科腫瘤遺傳性致病性突變基因攜帶者，包括預(yù)防性干預(yù)、干預(yù)措施對年輕女性未來的生育功能影響、致病性基因遺傳給后代的風(fēng)險、預(yù)防性輸卵管/卵巢切除術(shù)后激素補(bǔ)充治療（HT）等。婦科腫瘤醫(yī)生、婦產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)掌握遺傳性婦科腫瘤風(fēng)險知識，了解降低腫瘤風(fēng)險的預(yù)防策略，聯(lián)合生殖醫(yī)學(xué)醫(yī)生，為婦科腫瘤高?；颊咛峁┌ㄉΡ４婧椭踩肭斑z傳學(xué)檢測等相關(guān)咨詢，制定診療計劃。為了進(jìn)一步推進(jìn)遺傳性婦科腫瘤高風(fēng)險患者的篩查、預(yù)防與治療，指導(dǎo)高風(fēng)險患者制定生殖計劃和降風(fēng)險手術(shù)后的內(nèi)分泌規(guī)范化診治，中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會聯(lián)合中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會女性生殖道疾病診治分會、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會腫瘤生殖學(xué)分會，組織本領(lǐng)域?qū)＜覍鴥?nèi)外遺傳性婦科腫瘤診療指南和相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析、討論和總結(jié)，依據(jù)我國國情，特制定本專家共識，以期為遺傳性婦科腫瘤提供優(yōu)化的處理原則。2遺傳性婦科腫瘤卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌是最常見的女性三大惡性腫瘤。遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征(hereditarybreastandovariancancer，HBOC)、林奇綜合征(Lynchsyndromes，LS)和Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jegherssyndromes，PJS)與遺傳性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌相關(guān)，三者均為常染色體顯性遺傳，HBOC和LS是臨床最多見的遺傳性婦科腫瘤，PJS人群發(fā)生子宮頸微偏腺癌(minimaldeviationadenocarcinoma，MDA)風(fēng)險增加，但在臨床中罕見。HBOC與抑癌基因致病性突變有關(guān)，大多數(shù)HBOC為BRCA1和BRCA2基因的胚系突變，約5%乳腺癌和10%~25%卵巢癌由HBOC所致，該綜合征患者同時具有較高的胰腺癌和前列腺癌發(fā)病風(fēng)險。BRCA1和BRCA2致病性突變攜帶者，40歲后卵巢癌患病風(fēng)險逐漸增加，50歲時卵巢癌發(fā)病風(fēng)險達(dá)到20%和3%。70歲以下的BRCA1、BRCA2突變攜帶者，卵巢癌患病風(fēng)險分別為39%~46%和10%~27%。除外BRCA1和BRCA2致病性突變與HBOC有關(guān)外，BRIP1致病性胚系突變攜帶者卵巢癌的相對風(fēng)險(RR)增加8~11倍，RAD51C和RAD51D致病性突變也與卵巢癌患病風(fēng)險相關(guān)，而上述卵巢癌相關(guān)突變基因BRIP1、RAD51C和RAD51D則與乳腺癌的發(fā)病無明顯相關(guān)性。TP53、CDH1、CHEK2和ATM突變與乳腺癌風(fēng)險增加相關(guān)而與卵巢癌風(fēng)險無關(guān)。STK11突變與卵巢性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生有關(guān)，PTEN突變與乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險增加相關(guān)，而STK11和PTEN這兩種基因突變與卵巢上皮性癌發(fā)病風(fēng)險則無明顯相關(guān)性。LS又名遺傳性非息肉性病結(jié)直腸癌(hereditarynonpolyposiscolorectalcancer，HNPCC)，與結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、學(xué)乳腺癌、卵巢癌、小腸癌、胰腺癌、前列腺癌、泌尿道癌、肝癌、腎癌和膽管癌等多種腫瘤風(fēng)險有關(guān)。LS主要是由DNA錯配修復(fù)基因(MLH1、MSH2、PMS2或MSH6)引起的。HNPCC患者在70歲前罹患子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險分別為42%~60%和9%~12%。HNPCC女性患者一生中大約有40%~60%的結(jié)直腸癌患病風(fēng)險，該綜合征還與錯配修飾基因EpCAM突變有關(guān)。攜帶的致病性突變基因不同，罹患腫瘤的器官、部位、類型和終生累積發(fā)病率也有差異。3%~5%的結(jié)直腸癌、2%~3%的子宮內(nèi)膜癌與LS相關(guān)。LS突變基因的外顯率因人而異，不同腫瘤的發(fā)生風(fēng)險各有差異，LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌終生患病風(fēng)險高達(dá)60%，卵巢癌終生風(fēng)險為24%。PJS又名黑斑息肉綜合征，與乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、小腸癌、胰腺癌、卵巢腫瘤、宮頸MDA、子宮內(nèi)膜癌和肺癌等多種腫瘤風(fēng)險相關(guān)。大多數(shù)PJS病例發(fā)病是由于STK11基因致病性突變引起。據(jù)統(tǒng)計，PJS人群中96種癌癥發(fā)生風(fēng)險增加，在20、30、40、50、60、70歲發(fā)生癌癥的風(fēng)險分別為2%、5%、17%、31%、60%、85%；其中胃腸來源的癌癥最常見。乳腺癌風(fēng)險為32%~54%，平均發(fā)病年齡37~59歲；宮頸MDA發(fā)病風(fēng)險為10%，平均發(fā)病年齡34~40歲；子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險為9%，平均發(fā)病年齡43歲。婦科腫瘤密切相關(guān)的主要基因表達(dá)與腫瘤相關(guān)性見表1。證據(jù)推薦等級分級采用GRADE證據(jù)質(zhì)量分級標(biāo)準(zhǔn)，見表2。3遺傳性婦科腫瘤風(fēng)險評估遺傳性腫瘤風(fēng)險評估可有效識別罹患某種腫瘤的高危人群或家族，評估內(nèi)容包括個人史和家族史，評估病理報告、影像學(xué)資料及其他腫瘤高危因素亦涵蓋在內(nèi)。遺傳性婦科腫瘤風(fēng)險評估工作應(yīng)由婦產(chǎn)科醫(yī)師或其他婦產(chǎn)科醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行。評估結(jié)果如提示遺傳性腫瘤風(fēng)險高，推薦轉(zhuǎn)介給腫瘤遺傳學(xué)專家或遺傳學(xué)專家進(jìn)行更深層次的家族史采集、風(fēng)險評估、教育和咨詢，甚至需進(jìn)行基因檢測和適宜的腫瘤篩查或采取降風(fēng)險措施干預(yù)。遺傳性腫瘤風(fēng)險評估的初步工作即收集完整的家族史，患者初次就診即應(yīng)采集腫瘤家族史信息，并定期更新。再次進(jìn)行腫瘤風(fēng)險評估的時機(jī)宜定于醫(yī)生與患者進(jìn)行醫(yī)療決策或計劃制定時。采集要點如下：（1）一級親屬有無腫瘤史，包括兄弟姐妹、父母、子女。（2）二級親屬有無腫瘤史，包括（外）祖父母、姑姑（姨母）、叔叔（舅舅）、侄子（外甥）、侄女（外甥女）及同母異父或同父異母的兄弟姐妹。（3）對于每一位罹患腫瘤的親屬，均應(yīng)記錄以下要點：①原發(fā)性腫瘤類型；②原發(fā)性腫瘤發(fā)病年齡；③母系或父系家族史。推薦家族史采集至少應(yīng)延伸至三級親屬（推薦等級：B）。一些個人史或家族史特征與遺傳性腫瘤相關(guān)：（1）診斷為乳腺癌、卵巢癌或直腸癌的年齡較小或v50歲。（2）同一家庭成員罹患多類型腫瘤。（3）同一家庭成員，尤其是同一器官（如乳腺或結(jié)腸）多個原發(fā)腫瘤病灶。（4）多個近親家屬（如母親、女兒或姐妹患乳腺癌），尤其是同為父系或同為母系家屬，罹患同類型腫瘤。（5）某一特定腫瘤出現(xiàn)異常表現(xiàn)（如男性成員患乳腺癌）。（6）某些特定的良性疾病如皮膚疾病和骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常等。（7）特定類型的腫瘤，如三陰性乳腺癌（雌激素、孕激素受體陰性及HER2表達(dá)缺失）及漿液性卵巢上皮性癌、輸卵管癌和腹膜癌提示HBOC，直腸癌伴DNA錯配修復(fù)缺陷和子宮內(nèi)膜癌伴DNA錯配修復(fù)缺陷提示LS。隨著遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)展，可單基因檢測，亦可多個基因或多個成組基因進(jìn)行檢測。對于遺傳性腫瘤可疑患者，究竟如何選擇基因檢測項目，關(guān)鍵在于充分的家族史和個人史評估。本共識建議多基因檢測，可同時檢測與家族中某一腫瘤或多個腫瘤表型相關(guān)的基因（推薦等級：B）。此外，個人史或家族史可能涉及多個基因變異，多基因檢測可提高致病性基因突變的檢出率。在基因檢測前應(yīng)注意，接受同種異體骨髓移植者和近期或活動性血液惡性疾病者不推薦通過血液或唾液樣本進(jìn)行基因檢測，推薦獲取個體成纖維細(xì)胞培養(yǎng)后進(jìn)行基因檢測（推薦等級：B）；如無法獲取此類細(xì)胞，使用唾液樣本有被供體DNA污染的可能?；颊吣挲gv18歲時，不推薦常規(guī)進(jìn)行基因檢測，因為此時所獲得的檢測結(jié)果不影響臨床管理策略（推薦等級：B）。4遺傳性婦科腫瘤的遺傳咨詢遺傳性卵巢癌對于所有罹患卵巢上皮性癌（包括輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌）的患者以及有卵巢癌個人史或家族史的婦女，建議進(jìn)行遺傳咨詢（推薦等級：B）。初步風(fēng)險評估應(yīng)包括個人癌癥史和家族癌癥史及患者的種族背景（推薦等級：C）。具有下列1種或多種情形的婦女患有遺傳性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的可能性增加，應(yīng)接受遺傳咨詢并進(jìn)行基因檢測（推薦等級：C）:（1）卵巢上皮性癌、輸卵管癌或腹膜癌。（2）年齡S50歲，患有乳腺癌，并有卵巢癌家族史；有卵巢上皮性癌、輸卵管癌或腹膜癌家族史。（3）患有胰腺癌并有2個或更多的近親患有乳腺癌，卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌，胰腺癌或浸潤性前列腺癌（Gleason評分n7）。未患癌癥的婦女，但具有下列1種或多種情形時，患遺傳性乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的可能性會增加，應(yīng)接受遺傳咨詢并進(jìn)行基因檢測（推薦等級：C）:（1）符合上述1個或多個標(biāo)準(zhǔn)的一級或多級近親。（2）1名近親攜帶已知突變的BRCA1或BRCA2°（3）1名近親患有男性乳腺癌。遺傳性卵巢癌遺傳咨詢包括以下內(nèi)容：詳細(xì)族譜，評估風(fēng)險，知情同意程序（包括就遺傳檢測的利弊、局限性、可能的結(jié)果以及與測試結(jié)果有關(guān)的實際問題和倫理問題），對患者和家屬進(jìn)行宣教。基因檢測的所有可能結(jié)果：（1）BRCA突變真陽性：個體存有致病性BRCA突變。（2）BRCA突變真陰性：個體不存在致病性基因突變。（3）BRCA突變無意義陰性：個體中不存在致病性突變，不過，該陰性結(jié)果具有不確定性，可能的原因如下：①其他家庭成員尚未測試；②家族攜帶致病性BRCA變體，但由于測試的限制未檢測到；③家族攜帶另一種高風(fēng)險突變的基因；④家族中不存在高風(fēng)險突變。（4）不確定臨床意義的變異：存在BRCA基因的異常，但未明確該突變是否與癌癥風(fēng)險相關(guān)。遺傳性子宮內(nèi)膜癌大部分子宮內(nèi)膜癌為散發(fā)病例，但約5%的患者是遺傳性子宮內(nèi)膜癌，其特點是發(fā)病年齡比散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者平均年齡小10~20歲。對于遺傳性子宮內(nèi)膜癌的篩查［如患有林奇綜合征、遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（HNPCC）者］應(yīng)在50歲以前進(jìn)行。小于50歲患者或有家族史的子宮內(nèi)膜癌或結(jié)腸癌患者建議進(jìn)行基因檢測和遺傳咨詢（推薦等級：B）。林奇綜合征患2種惡性腫瘤如結(jié)腸癌或者卵巢癌的可能性增加，這些患者的親屬也是林奇綜合征的易感人群，因此建議根據(jù)子宮內(nèi)膜癌患病年齡和家族患癌情況進(jìn)行遺傳咨詢。廣義的DNA錯配修復(fù)缺陷篩查基因包括MLH1、MSH2、MSH6、MLH1、PMS2缺失，需要進(jìn)一步評估甲基化啟動子以判斷是體系突變抑或胚系突變。所有患者如果有其他DNA錯配異常或者其本人無基因改變，親屬有子宮內(nèi)膜癌病史和（或）結(jié)直腸癌者，建議進(jìn)行DNA錯配基因檢測和遺傳咨詢（推薦等級：B）。有錯配修復(fù)（MMR）異常的患者均需要進(jìn)行遺傳性腫瘤相關(guān)的基因檢測，并做遺傳咨詢。沒有MMR異常的患者，有顯著的家族性子宮內(nèi)膜癌和（或）結(jié)腸癌的患者，也需要進(jìn)行遺傳咨詢和檢測（推薦等級：B）。遺傳性子宮頸癌子宮頸癌的關(guān)鍵致癌因素是持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒感染，這是不爭的事實。但有極少部分子宮頸癌與致病性基因突變相關(guān)，即子宮頸微偏腺癌，主要是由STK11胚系突變所致。PJS臨床診斷需包括以下條件任意2項及2項以上：（1）2個及2個以上組織學(xué)證實為PJS型錯構(gòu)瘤型息肉。（2）口腔、嘴唇、鼻子、眼睛或手指等皮膚黏膜部位出現(xiàn)色素沉著。（3）PJS家族史。具備上述任一條件的個體均推薦基因檢測和遺傳咨詢（推薦等級：B）。5遺傳性婦科腫瘤致病基因攜帶者的臨床管理遺傳性婦科腫瘤致病基因攜帶者適時進(jìn)行腫瘤篩查，能在可治愈階段發(fā)現(xiàn)病變，可降低患者死亡率。篩查方法因遺傳性腫瘤類型而異，盡管如此，篩查手段多是臨床常用方法，如婦科超聲、CA125檢測、子宮內(nèi)膜活檢、宮頸細(xì)胞涂片等。此外，醫(yī)源性干預(yù)可有效降低遺傳性婦科腫瘤風(fēng)險，包括藥物預(yù)防、降風(fēng)險手術(shù)。預(yù)防性藥物多為性激素類藥物，主要是口服避孕藥。預(yù)防性雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管切除術(shù)和子宮切除術(shù)可降低遺傳性婦科腫瘤突變基因攜帶者的腫瘤發(fā)病風(fēng)險，故稱之為降風(fēng)險手術(shù)。遺傳性腫瘤患者發(fā)病時相對年輕，推薦高危患者在35~45歲或完成生育后實施降風(fēng)險手術(shù)（推薦等級：B），降風(fēng)險手術(shù)所致醫(yī)源性絕經(jīng)、不孕、低雌激素綜合征的干預(yù)措施，見本共識第5、6部分。5.1篩查5?1?1遺傳性卵巢癌目前尚無有效的篩查手段可早期識別卵巢癌，即使在BRCA1和BRCA2突變?nèi)巳褐幸矡o萬全之策。經(jīng)遺傳咨詢所篩選出的高危人群，基于生理和內(nèi)分泌的考量，部分人群可能暫不接受或延期接受預(yù)防性雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)。對于此類患者，推薦從30~35歲開始，聯(lián)合血清CA125檢測與經(jīng)陰道超聲檢查定期篩查（推薦等級：B）。上述手段可做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，盡管這種監(jiān)測與篩查不能明顯提高總生存率，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度而言，可降低衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。5?1?2遺傳性子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌篩查手段包括單純經(jīng)陰道超聲檢查或子宮內(nèi)膜活檢，聯(lián)合篩查包括經(jīng)陰道超聲檢查聯(lián)合子宮內(nèi)膜活檢、宮腔鏡檢查聯(lián)合子宮內(nèi)膜活檢、內(nèi)鏡檢查和宮腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查等。LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的篩查策略，建議從30~35歲開始，每1~2年進(jìn)行1次子宮內(nèi)膜活檢（推薦等級：B）。5?1?3遺傳性子宮頸癌（MDA）子宮頸癌篩查手段包括人乳頭瘤病毒檢測和宮頸細(xì)胞學(xué)涂片。推薦有性生活的PJS人群，從18~20歲開始每年進(jìn)行1次婦科檢查和宮頸細(xì)胞學(xué)涂片篩查（推薦等級：B）。5.2藥物預(yù)防5?2?1遺傳性卵巢癌基線研究提示，多種藥物如口服避孕藥（OCPs）、非甾體類抗炎藥、維生素A、抗血管生成藥物、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑可以部分性預(yù)防卵巢癌的發(fā)生，其中以O(shè)CPs最為肯定。OCPs不僅能夠降低普通人群50%的卵巢癌患病風(fēng)險，對BRCA1和BRCA2突變?nèi)巳哼€具有良好的保護(hù)作用［總的相對風(fēng)險（SRR）0.50;95%C10.33~0.75］。OCPs預(yù)防卵巢癌的保護(hù)效用隨著用藥時間的延長而增加，至于OCPs是否會增加BRCA突變?nèi)巳喝橄侔┑娘L(fēng)險尚有爭議，研究表明OCPs會小幅增加普通人群乳腺癌的發(fā)病率，但在BRCA1和BRCA2突變?nèi)巳旱牟±龑φ昭芯恐胁⑽吹玫津炞C；薈萃分析表明，OCPs增加BRCA1（ES=1.59;95%CI1.32~1.92）和BRCA2（ES=1.85;95%CI1.30~2.64）突變?nèi)巳喝橄侔┑娘L(fēng)險?；谏鲜?項互相矛盾的研究結(jié)果，慎重起見，對于無乳腺癌病史的BRCA1和BRCA2突變?nèi)巳海赏扑]應(yīng)用OCPs以降低患卵巢癌風(fēng)險（推薦等級：B）,但應(yīng)做到充分的知情同意。5?2?2遺傳性子宮內(nèi)膜癌一般人群應(yīng)用OCPs可以降低50%的子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險。LS患者應(yīng)用甲羥孕酮或OCPs3個月后，子宮內(nèi)膜即可由增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，提示甲羥孕酮和OCPs或可用作子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防手段。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜癌前病變，能夠降低一般人群中子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險，但對LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌預(yù)防證據(jù)尚不充分?！椈仡櫺匝芯匡@示，應(yīng)用OCPs時間1年以上的LS人群，較應(yīng)用不足1年者的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險顯著降低（HR=0.39[95%CI0.23~0.64];Pv0.001）。推薦孕激素為基礎(chǔ)的OCPs用于預(yù)防LS女性相關(guān)子宮內(nèi)膜癌（推薦等級：C）。5?2?3遺傳性子宮頸癌目前，尚無在PJS人群或動物模型中開展藥物預(yù)防的報道。5.3降風(fēng)險手術(shù)5?3?1遺傳性卵巢癌5?3?1?1降風(fēng)險的輸卵管-卵巢切除術(shù)（risk-reducingSalpingo-oophorectomy,RRSO）RRSO是目前降低卵巢癌風(fēng)險最有效的方法，實施RRSO可降低卵巢癌發(fā)病率70%~85%。RRSO除了能夠降低高危人群卵巢癌死亡率，還能同時降低該人群乳腺癌的腫瘤死亡率和全因死亡率；推薦高危女性在完成生育計劃后實施RRSO（推薦等級：A）。RRSO的時機(jī)選擇依據(jù)患者年齡和基因突變而定，BRCA1突變攜帶者行RRSO的年齡為35~40歲、BRCA2突變攜帶者為40~45歲（推薦等級：B）。非突變?nèi)巳翰荒苁芤嬗赗RSO，保留卵巢者的全因死亡率反而顯著降低，不推薦普通人群實施RRSO（推薦等級：A）。RRSO所取標(biāo)本需要仔細(xì)的病理學(xué)檢查，大約10%的RRSO標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)存在上皮內(nèi)瘤變或癌變，但凡RRSO標(biāo)本，推薦分段式全輸卵管尤其是傘端咅0切檢查（sectioningandextensivelyexaminingthefimbriatedendSEE-FIM），以2mm的間隔進(jìn)行連續(xù)切片，以發(fā)現(xiàn)或排外隱匿性癌（推薦等級：B）。實施RRSO前，應(yīng)告知患者醫(yī)源性絕經(jīng)的常見后遺癥，包括血管舒縮癥狀、骨質(zhì)疏松癥、性欲下降、陰道萎縮干澀癥狀和心血管疾病等，同時也要告知相應(yīng)的補(bǔ)救措施的利益與風(fēng)險。5?3?1?2降風(fēng)險的輸卵管切除術(shù)大部分年輕BRCA1和BRCA2突變攜帶者，尤其具有生育要求以及顧慮于醫(yī)源性絕經(jīng)患者，往往一時難以接受RRSO。證據(jù)表明，高級別漿液性乳頭狀癌大多起源于輸卵管，完整切除輸卵管及傘端能夠降低卵巢癌發(fā)病風(fēng)險。2010年加拿大不列顛哥比亞卵巢癌研究組首次提出將預(yù)防性輸卵管切除術(shù)作為卵巢癌的一級預(yù)防策略，2018年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（SOGC）再次推薦預(yù)防性輸卵管切除術(shù)作為降風(fēng)險手術(shù)。韓國婦產(chǎn)科學(xué)會（KSOG）和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）亦相繼發(fā)布相關(guān)指南，認(rèn)為子宮切除的同時進(jìn)行機(jī)會性輸卵管切除術(shù)能夠預(yù)防卵巢上皮性癌，并且安全可行。實施降風(fēng)險的輸卵管切除術(shù)前，告知患者RRSO是降低卵巢癌風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)手段；高危且暫不接受RRSO者，方可推薦雙側(cè)輸卵管切除術(shù)（推薦等級：B），同時應(yīng)重點告知患者，雙側(cè)輸卵管切除術(shù)不等同于RRSO，該預(yù)防性措施不能夠降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，也不能降低卵巢生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤的發(fā)生，鼓勵這部分患者隨著時間的推移，盡量最終接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)。5?3?1?3雙側(cè)輸卵管切除術(shù)及延遲性卵巢切除術(shù)（BS/DO）目前，BS/DO預(yù)防高危女性罹患卵巢癌有效性的數(shù)據(jù)有限。一項前瞻性、非隨機(jī)、對照研究納入43例BRCA1/2突變攜帶者，44%女性選擇BS/DO，各有28%女性選擇RRSO或定期篩查；BS/DO組未發(fā)生術(shù)中并發(fā)癥，且無隱匿性腫瘤，RRSO組僅1例發(fā)現(xiàn)輸卵管漿液性上皮內(nèi)癌（STIC）。BS/DO的手術(shù)時機(jī)與RRSO年齡范圍相同，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)RRSO和BS/DO組患者總體上滿意自己的選擇，且顯著降低了對癌癥風(fēng)險的擔(dān)憂和焦慮；但BS/DO組提早進(jìn)行BS是否獲益更多，還需長期隨訪。荷蘭籌劃的一項前瞻性、非隨機(jī)、多中心研究，將BS/DO手術(shù)時機(jī)推遲到指南推薦RRSO年齡5年之后，目前尚無研究結(jié)果發(fā)表。BS/DO有效性和安全性證據(jù)有限，期待有更完善的前瞻性研究提供BS/DO有效性和安全性證據(jù)（推薦等級：B）。5?3?1?4附加性同步子宮切除術(shù)在RRSO的同時，預(yù)防性子宮切除術(shù)是否能兼顧降低BRCA突變?nèi)巳鹤訉m內(nèi)膜腫瘤風(fēng)險尚有爭議。小規(guī)模研究，對20例子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀癌（UPSC）患者基因檢測，發(fā)現(xiàn)4例攜帶BRCA1突變。具備RRSO指征而未切除子宮者，雖然子宮內(nèi)膜癌總體發(fā)病風(fēng)險未見升高，但BRCA1突變者的UPSC風(fēng)險較I型中高分化子宮內(nèi)膜樣癌高（證據(jù)等級：B）。因此，對于高危人群，RRSO同時是否附加性行子宮切除術(shù)應(yīng)遵循個體化原則，單純RRSO即可顯著降低輸卵管-卵巢-腹膜癌風(fēng)險，具有手術(shù)風(fēng)險低、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點。附加性子宮切除術(shù)的最大優(yōu)勢在于，不存在子宮內(nèi)膜癌的后顧之憂，術(shù)后HT方案可直接過渡為單一雌激素治療，用藥簡便。RRSO是否附加子宮切除術(shù)，需將子宮切除術(shù)的風(fēng)險和收益充分告知患者，在考慮指征的同時還應(yīng)綜合患者個人意愿。RRSO同時行預(yù)防性子宮切除術(shù)的指征為：伴有子宮或?qū)m頸病變具有明確的子宮切除手術(shù)指征，長期服用他莫昔芬者也可通過附加性子宮切除術(shù)獲益（證據(jù)等級：C）。5?3?2遺傳性子宮內(nèi)膜癌降低LS人群子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的措施是全子宮和雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)（totalhysterectomyandbilateralsalpingo-oophorectomy，THBSO），預(yù)防性THBSO應(yīng)基于以下因素并結(jié)合個體化原則：絕經(jīng)期狀態(tài)、有無合并癥和明確的基因突變等，手術(shù)時機(jī)選擇在完成生育計劃后，尤其是年齡〉40歲者（證據(jù)等級：B）,THBSO前應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，排除隱匿性子宮內(nèi)膜癌（證據(jù)等級：C）。5?3?3遺傳性子宮頸癌盡管已有證據(jù)證實預(yù)防性手術(shù)可降低HBOC和LS人群腫瘤風(fēng)險，但目前尚無臨床研究探索預(yù)防性手術(shù)在PJS人群中降低遺傳性子宮頸腫瘤（MDA）風(fēng)險的有效性。6遺傳性婦科腫瘤的生育力保護(hù)保留生育功能遺傳性婦科腫瘤人群腫瘤預(yù)防與生育力保留二者的理想平衡策略是完成生育后進(jìn)行降風(fēng)險手術(shù)，實施RRSO的最佳年齡段是35~45歲；若直系親屬發(fā)病年齡較早，推薦手術(shù)時機(jī)適當(dāng)提前。婦科腫瘤高危女性的"育齡期”時間窗相對更短，如尚未完成生育而不得不考慮接受RRSO降風(fēng)險手術(shù)時，建議借助凍卵或凍胚輔助生殖技術(shù)（ART）完成生育（推薦等級：B）。BRCA1和BRCA2突變攜帶者確診為婦科腫瘤，生育力保存（fertilitypreservation,FP）還需兼顧化療相關(guān)的不孕、早發(fā)性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency,P0I）或醫(yī)源性絕經(jīng)等諸多因素。婦科腫瘤醫(yī)師要有腫瘤生殖學(xué)（oncofertility）的意識和理念，指導(dǎo)BRCA1和BRCA2突變攜帶者就診于生殖內(nèi)分泌科，以便有相對富裕的時間評估基礎(chǔ)卵巢儲備，指導(dǎo)和實施生育力保存計劃，患者也能夠在溝通中充分知曉保留生育功能的時機(jī)以及植入前遺傳學(xué)檢測的利弊。卵巢儲備功能的評估方法有經(jīng)陰道超聲卵巢竇卵泡計數(shù)（AFC）、抗米勒管激素（AMH）水平測定、早期卵泡期卵泡雌激素和雌二醇檢測，可預(yù)測控制性超促排卵的反應(yīng)，醫(yī)患雙方共同決策是否需要或何時啟動生育力保存計劃（證據(jù)等級：C）。兩項隊列研究表明，BRCA1和BRCA2突變攜帶者自然絕經(jīng)年齡較非攜帶者提前。另有幾項研究比較了BRCA攜帶者與非攜帶者卵巢對促排卵的反應(yīng)、AMH水平與卵巢竇卵泡計數(shù)，發(fā)現(xiàn)BRCA攜帶者卵巢儲備功能存在不同程度的降低；當(dāng)然有些研究并未證實BRCA突變攜帶者存在妊娠率降低或更多其他生育力下降等問題。BRCA1/2突變攜帶者伴有生育障礙時，借助冷凍卵子和（或）胚胎ART完成生育計劃（證據(jù)等級：B）。關(guān)于遺傳性婦科腫瘤患者冷凍卵子和冷凍胚胎有關(guān)的醫(yī)患溝通問題，首先要告知患者，卵子和胚胎冷凍保存只是爭取自身生育的機(jī)會，并不代表活產(chǎn)；其次，妊娠成功率在很大程度上取決于年齡，也受醫(yī)療技術(shù)、生活方式等其他因素的影響；再次，成功率可能因診療機(jī)構(gòu)而異（證據(jù)等級：C）。患者自愿決策體外受精（IVF）的時機(jī)、意向可接受的ART周期數(shù)，醫(yī)生充分、全面告知患者與ART相關(guān)的腫瘤風(fēng)險，盡管截止目前未發(fā)現(xiàn)助孕藥物會增加BRCA突變攜帶者乳腺癌的患病風(fēng)險，但謹(jǐn)慎起見，助孕過程中要嚴(yán)格控制雌二醇水平，升幅盡量達(dá)到最小化，可選擇的方案是芳香化酶抑制劑（來曲唑）聯(lián)合促性腺激素刺激方案。一項關(guān)于助孕藥物對乳腺癌患者生存結(jié)局影響的研究，F(xiàn)P組120例患者接受促性腺激素聯(lián)合來曲唑促排卵治療，與非FP組217例患者對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FP組患者生存率無明顯降低。關(guān)于婦科腫瘤高風(fēng)險女性進(jìn)行ART的安全性問題，有限數(shù)據(jù)證實ART至少在短期內(nèi)不增加BRCA突變攜帶者的卵巢癌風(fēng)險。降風(fēng)險手術(shù)后的生育問題6?2?1RRSO后的選擇已保存冷凍卵子或胚胎而接受RRSO者，可借助體外受精-胚胎移植完成生育；否則可以考慮供卵完成生育。領(lǐng)養(yǎng)子女也是一種選擇。6?2?2子宮切除術(shù)后的選擇育齡期婦女因子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜癌高風(fēng)險而切除子宮者，如手術(shù)保留卵巢，理論上，患者仍可通過IVF等手段獲得生物學(xué)意義上的后代。子宮移植術(shù)是實現(xiàn)生育計劃的新技術(shù)，最近有活產(chǎn)病例報道；但遺傳性婦科腫瘤高風(fēng)險婦女，子宮移植術(shù)在保留生育功能中的作用和風(fēng)險尚未確定。7遺傳和生殖遺傳性婦科腫瘤為常染色體顯性遺傳，突變基因攜帶者有50%的概率將致病性突變傳遞給子代。植入前遺傳學(xué)檢測和產(chǎn)前診斷技術(shù)能最大程度地降低致病性突變向子代傳遞的風(fēng)險（推薦等級：B）。7.1植入前遺傳學(xué)檢測攜帶致病性基因突變的女性罹患癌癥風(fēng)險較高，這類患者應(yīng)接受植入前遺傳學(xué)檢測（preimplantationgenetictesting，PGT）相關(guān)的遺傳咨詢（推薦等級：B）°PGT首先通過體外受精技術(shù)獲得胚胎，對胚胎（常在囊胚期）進(jìn)行活檢，通過遺傳學(xué)檢測篩選不攜帶致病性基因突變的胚胎移植。對胚胎活檢細(xì)胞進(jìn)行單基因缺陷(preimplantationgenetictestingformonogenic/singlegenedefects;PGT-M）檢測的同時也可進(jìn)行非整倍體檢測（preimplantationgenetictestingforaneuploidy；PGT-A）。不同于產(chǎn)前診斷的是，PGT-M在妊娠前就可以識別攜帶致病性突變基因的胚胎，有效規(guī)避妊娠期的擔(dān)憂和顧慮，避免妊娠期發(fā)現(xiàn)胚胎攜帶致病性突變終止妊娠。選擇PGT-M前，應(yīng)充分告知下列相關(guān)事宜：首先，可獲得囊胚的數(shù)量受年齡、卵巢儲備等多種因素的影響；其次，理論上50%的胚胎不攜帶致病性基因突變，并不意味每例患者獲得的囊胚中有50%不攜帶致病性突變，有時這種概率可能為0。一項BRCA基因突變患者PGT的觀察性研究顯示，720枚胚胎中有294枚（40.8%）未攜帶BRCA突變基因；再次，PGT時機(jī)很重要，如有冷凍保存的卵子，一旦決定卵子體外受精便可考慮PGT-M，暫無生育計劃者凍存PGT檢測后胚胎?；颊邔柚鶳GT達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的策略仍有較多的顧慮。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高危婦女中僅有32.5%表示會選擇PGT-M。優(yōu)化遺傳性婦科惡性腫瘤患者的生殖決策，為患者提供PGT相關(guān)的教育和咨詢?nèi)允直匾ㄗC據(jù)等級：C）。產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷是妊娠期對胎兒進(jìn)行染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)異常及遺傳基因突變檢測等的技術(shù)手段，近幾十年來，絨毛取樣（chorionicvillussampling，CVS）和羊膜腔穿刺術(shù)已廣泛用于胎兒非整倍體或結(jié)構(gòu)性染色體畸變的檢測，檢測時機(jī)分別為妊娠10~14周和15周后。CVS和（或）羊膜穿刺術(shù)提取胎兒/絨毛細(xì)胞通過不同技術(shù)路線不僅能確定胎兒染色體核型和染色體結(jié)構(gòu)異常，還可檢測特定的致病性基因突變（證據(jù)等級：C）。隨著分子檢測技術(shù)的迅速發(fā)展與提高，胎兒游離DNA檢測技術(shù)（妊娠10周左右）內(nèi)容不斷得以擴(kuò)展，除傳統(tǒng)用于篩查排除胎兒非整倍體外，也可用于染色體大片段重復(fù)或缺失，致病基因拷貝數(shù)變異（CNV）篩查。隨著測序技術(shù)深度的不斷進(jìn)步，通過提取外周血胎兒游離細(xì)胞，對于胎兒血型進(jìn)行鑒定以及家族遺傳性疾病的基因檢測也開始逐漸開展。但因為胎兒游離DNA檢測技術(shù)尚處于篩查目的階段，臨床上尚不能作為產(chǎn)前最終診斷，同時也未被推薦用于腫瘤相關(guān)基因的產(chǎn)前診斷。根據(jù)CVS或羊膜穿刺術(shù)結(jié)果，診斷為攜帶致病性基因突變的胎兒，是否終止妊娠需考慮道德和倫理方面的問題。RRSO后的隨診與HT自然絕經(jīng)前接受RRSO或THBSO，意味著提早進(jìn)入醫(yī)源性絕經(jīng)期。降風(fēng)險手術(shù)后每年1次盆腔檢查，監(jiān)測CA125水平，鼓勵體育鍛煉，補(bǔ)充鈣元素和維生素D，每隔1~2年進(jìn)行1次骨掃描（推薦等級：C）。RRSO后是否適用于HT存在不同觀點，研究認(rèn)為，只要不存在禁忌證即可接受HT。HT能緩解絕經(jīng)期癥狀，是否增加高危患者乳腺癌風(fēng)險尚無定論。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1突變患者RRSO后接受HT，不增加乳腺癌風(fēng)險。50歲前行THBSO普通人群，術(shù)后心血管疾病風(fēng)險明顯增加，全因死亡率升高。考慮到上述風(fēng)險及手術(shù)干預(yù)引起的雌激素水平下降，無乳腺癌病史者接受HT其潛在獲益可能大于風(fēng)險?；颊叽嬖贖T禁忌證或無接受HT意愿，也可選擇非激素治療緩解血管舒縮癥狀，其中包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors,SSRIs）、a2腎上腺素受體激動劑、飲食和生活方式調(diào)節(jié)等。絕經(jīng)期癥狀的治療需結(jié)合病史和治療目標(biāo)，遵循個體化原則，綜合考慮潛在腫瘤風(fēng)險與機(jī)體獲益。HT用于婦科腫瘤高危女性的推薦見表3。遺傳性致病基因突變相關(guān)的婦科腫瘤除涉及腫瘤本身的規(guī)范治療與干預(yù)，降低腫瘤風(fēng)險獲益，但非生理年齡喪失正常的解剖、生理乃至生殖功能，因此遺傳性婦科腫瘤的預(yù)防性醫(yī)療干預(yù)是一把“雙刃劍"，雖然從中可以獲益，對生育和內(nèi)分泌功能的影響也不容忽視。婦科腫瘤遺傳性致病性突變基因攜帶者面臨近遠(yuǎn)期的諸多問題，這包括預(yù)防性干預(yù)、干預(yù)措施對年輕女性未來的生育功能影響、致病性基因遺傳給后代的風(fēng)險、預(yù)防性輸卵管/卵巢切除術(shù)后HT等。遺傳性腫瘤風(fēng)險評估可有效識別罹患某種腫瘤的高危人群或家族，主要內(nèi)容為系統(tǒng)性個人史和家族史評估，應(yīng)由遺傳咨詢師、婦科腫瘤醫(yī)師、婦產(chǎn)科醫(yī)師以多學(xué)科聯(lián)合形式進(jìn)行。根據(jù)遺傳性腫瘤指南，在知情同意前提下，進(jìn)行家族史詢問，應(yīng)包括一級親屬、二級親屬和三級親屬，記錄腫瘤患者的腫瘤類型、發(fā)病年齡、父系和母系家族史等（推薦等級：B），繪制家系圖評估結(jié)果，如提示遺傳性腫瘤風(fēng)險高，推薦轉(zhuǎn)介給腫瘤遺傳學(xué)專家或遺傳學(xué)專家進(jìn)行更深層次的家族史采集、風(fēng)險評估、教育和咨詢，甚至需進(jìn)行基因檢測和適宜的腫瘤篩查或采取降風(fēng)險措施干預(yù)。對于基因檢測項目選擇，應(yīng)建立在腫瘤風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，選擇適宜的項目。推薦選擇多基因檢測，提高致病性基因突變的檢測率；接受骨髓移植和近期或活動性血液惡性疾病者不推薦通過血液、唾液樣本檢測，推薦培養(yǎng)成纖維細(xì)胞后檢測；年齡v1