2021年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的研究進展(全文)

2021年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的研究進展（全文）摘要結(jié)直腸癌患者在全病程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率達40%?50%，肝轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者長期預(yù)后的重要不利因素。手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶是唯一可能達到近似根治效果的治療選擇。對于判斷為不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)過綜合治療，使腫瘤縮小，進而將初始不可切除病灶轉(zhuǎn)化為可切除病灶，稱為轉(zhuǎn)化治療。轉(zhuǎn)化治療可分為以化療士靶向為主的系統(tǒng)治療及局部治療。本文重點綜述近年來結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療相關(guān)硏究成果：（1）梳理肝轉(zhuǎn)移癌手術(shù)可切除性評估標(biāo)準(zhǔn)；（2）探討療效評估、手術(shù)時機及腫瘤側(cè)性對轉(zhuǎn)化治療方案選擇的影響等臨床問題；（3）總結(jié)轉(zhuǎn)化治療方案新進展，包括經(jīng)典雙藥方案、三藥聯(lián)合的加強方案、分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、多種局部療法以及門靜脈栓塞/兩步肝切除、聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分步肝切除術(shù)在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用效果。本綜述通過分析結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)有問題，以期為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床治療發(fā)展提供參考。結(jié)直腸癌發(fā)生同時性肝轉(zhuǎn)移的概率約為25%,而全病程中最終發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的比例則高達40%~50%[1,2]。目前觀點認(rèn)為，對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectallivermetastases,CRLM）患者，完整的手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶是唯一可能達到近似根治效果的治療選擇。轉(zhuǎn)化后切除的患者預(yù)后與初始切除者近乎一致。因此，轉(zhuǎn)化治療的概念應(yīng)運而生。轉(zhuǎn)化治療是一種通過對適合患者進行術(shù)前系統(tǒng)或局部治療，使腫瘤縮小，進而將初始不可切除病灶轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除病灶的治療方法［3］。多項硏究表明，患者對于術(shù)前化療藥物的應(yīng)答率與轉(zhuǎn)化切除率成顯著正相關(guān)⑷。因此，針對患者轉(zhuǎn)移特點，個體化地選擇高應(yīng)答率的治療方案可提高轉(zhuǎn)化治療成功率。經(jīng)典雙藥化療、三藥聯(lián)合加強化療、聯(lián)用靶向藥物的硏究成果使轉(zhuǎn)化切除率不斷提高。免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitor』CI)、肝動脈灌注化療(hepaticarterialinfusion,HAI)、經(jīng)動脈化療栓塞(trans-arterialchemoembolization,TACE)、選擇性內(nèi)放射療法(selectiveinternalradiotherapy,SIRT)以及門靜脈栓塞(portalveinembolization,PVE)以及聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分步肝切除(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS)在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用也積累了初步的硏究證據(jù)，有望在轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域貢獻獨特的力量。本文就CRLM的轉(zhuǎn)化治療進展作一綜述。一、CRLM可切除性的評估CRLM是否可切除的評估應(yīng)當(dāng)由多學(xué)科團隊(multidisciplinaryteamMDT院成⑸。2019年第4版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)扌旨南指出，適合手術(shù)切除的患者需同時滿足能實現(xiàn)肝內(nèi)肝外所有病灶的切緣陰性(R0切除)且殘余肝功能足夠代償；不完整切除（只［或r2）切除并未證實能使患者獲益⑹。具體而言，判斷可切除性的因素包括兩方面：（1）手術(shù)技術(shù)方面：要求對于肝臟血流、膽道引流以及殘余肝功能的必要保留，由此導(dǎo)致不可切除的原因主要包括腫瘤體積過大、雙葉多轉(zhuǎn)移灶以及腫瘤位于不易切除的關(guān)鍵部位［7］。（2）腫瘤學(xué)方面：現(xiàn)有證據(jù)表明，只有完整切除所有病灶才能顯著改善患者預(yù)后，故除肝轉(zhuǎn)移灶以外，對于肝外病灶的全面評估至關(guān)重要［8］。此外，由于術(shù)前治療效果不佳強烈預(yù)示著轉(zhuǎn)化切除后的不良預(yù)后，故具有較差預(yù)后因素的患者也傾向被劃為不可切除⑹。隨著化療方案、影像學(xué)分期、腫瘤分子生物學(xué)特征方面的進展，可切除肝轉(zhuǎn)移灶的適應(yīng)范圍更加廣泛，肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及肝外遠隔轉(zhuǎn)移已經(jīng)不再被視為切除手術(shù)的禁忌證。有證據(jù)表明，伴有以上特點的CRLM也能從切除手術(shù)中獲益［9,10］。但即使術(shù)前治療效果極佳，由于轉(zhuǎn)化治療一般并不能實現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的病理完全緩解，所以因轉(zhuǎn)移灶數(shù)量過多而導(dǎo)致無法切除的病例，目前仍不太可能轉(zhuǎn)化為可切除病例，轉(zhuǎn)化治療成功的案例更多是通過顯著縮小腫瘤體積而實現(xiàn)的⑹。二系統(tǒng)治療（一）系統(tǒng)化療傳統(tǒng)化療方案包括FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）、FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑）和CAPEOX/XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）。三期隨機對照試驗（randomizedcontroltrial，RCT）GERCOR硏究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFIRI和FOLFOX傳統(tǒng)化療方案能夠?qū)崿F(xiàn)9%?22%的轉(zhuǎn)化率和7%?15%的肝轉(zhuǎn)移灶R。切除率⑴］；相似的，傳統(tǒng)化療在1104例初始不可切除的CRLM患者中實現(xiàn)了12.5%的轉(zhuǎn)化切除比例［12］。但另一項包含795例患者的三期RCT回顧性硏究卻僅得出了3.3%的轉(zhuǎn)化結(jié)果［13］。傳統(tǒng)一線化療方案在較大型硏究中的低轉(zhuǎn)化率推動了強力三藥聯(lián)合化療方案FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康）的硏究。三期RCT硏究GONO表明，相比FOLFIRI方案，F(xiàn)OLFOXIRI方案能顯著提高單純肝轉(zhuǎn)移（liver-limiteddisease,LLD）患者的R0轉(zhuǎn)化切除率（36%比12%,P=0.017），同時延長中位生存期（23.4個月比16.7個月，P=0.03）；不過，這種強化療法帶來了更多的2~3級周圍神經(jīng)?。?9%比0以及3~4級中性粒細(xì)胞減少（50%比28%）4,15］。相比經(jīng)典雙藥化療或序貫多藥應(yīng)用方案，同時聯(lián)用3種化療藥能夠增加CRLM患者的轉(zhuǎn)化切除率，改善患者預(yù)后，但由于其增加的毒副作用，三藥化療的適用人群需要經(jīng)過嚴(yán)格選擇。（二）系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療近年來，經(jīng)典化療方案與靶向藥物的結(jié)合顯示出了比單用化療藥更顯著的療效獲益，使得轉(zhuǎn)化切除率大大提高，其中抗血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)貝伐珠單抗(Bevacizumab)以及抗表皮生長因子受體(epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)的西妥昔單抗(Cetuximab)和帕尼單抗(Panitumumab)成為硏究熱點，具體用藥選擇需考慮KRAS/NRAS/BRAF等基因突變狀況以下分別闡述抗VEGF單抗及抗EGFR單抗的硏究進展。?抗EGFR單抗：RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游。硏究已證明，該通路中KRAS和NRAS的突變能夠預(yù)測患者對于西妥昔和帕尼單抗的耐藥［17,18］。因此，考慮到抗EGFR單抗的毒副作用以及部分患者不能獲益，2019年第4版NCCN指南強烈推薦對所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastasticcolorectalcancer,mCRC)患者進行腫瘤RAS基因檢測(原發(fā)部位或轉(zhuǎn)移灶)，僅對KRAS和NRAS野生型的患者應(yīng)用抗VEGF單抗［6］。中國的四期RCT硏究BELIEF提示，對于KRAS野生型的初始不可切除LLD患者，在FOLFOX/FOLFIRI化療方案基礎(chǔ)上加入西妥昔單抗，在顯著增加了R。切除率(25.7%比7.4%,P<0.01)之外，客觀緩解率(objectiveresponserate,ORR)、總生存期(overallsurvival,OS)和無進展生存期(progression-freesurvival,PFS)也顯著改善［19,20］。此外，三期RCT硏究CRYSTAL和二期RCT硏究CELIM、OPUS及APEC結(jié)果也進一步支持，經(jīng)典化療方案和西妥昔的聯(lián)用能夠提高（K）RAS野生型的初始不可切除LLD患者的R0切除率［21,22,23］。值得注意的是，在CYSTAL和OPUS硏究中，非LLD的（K）RAS野生型mCRC患者也實現(xiàn)了R。切除率的提高，這提示一部分轉(zhuǎn)移范圍更廣泛的晚期患者，仍有希望通過轉(zhuǎn)化治療獲得充分的腫瘤退縮，從而使轉(zhuǎn)移灶的R。切除成為可能。然而，三期RCT硏究COIN指出，在以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案中加入西妥昔單抗并不能增加初始不可切除LLD患者治愈性肝切除的機會［24］。與上述試驗中普遍采用的靜脈輸注氟尿嘧啶（5-FU）不同，COIN硏究中使用的5-FU藥物為非靜脈輸注含5-FU的化療方案（CAPOX），這也許能夠部分解釋該硏究得出的陰性結(jié)果。關(guān)于帕尼單抗在mCRC轉(zhuǎn)化治療中的作用，二期RCT硏究PLANET將77例KRAS野生型的LLD患者隨機分成帕尼單抗+FOLFOX組或帕尼單抗+FOLFIRI組，兩組分別實現(xiàn)了45%和59%的轉(zhuǎn)化切除率，中位OS分別為37和41個月；在三期RCT硏究PRIME中，F(xiàn)OLFOX基礎(chǔ)上加用帕尼單抗使KRAS野生型LLD患者獲得了更高的轉(zhuǎn)化切除率（28%比18%,P>0.05）［25,26］。西妥昔單抗與三藥強化治療的聯(lián)用方面，在兩項二期單臂臨床試驗中，西妥昔+FOLFOXIRI治療分別實現(xiàn)了37%和60%的R。切除［27,28］；二期RCT硏究MACBETH結(jié)果也顯示，西妥昔+FOLFOXIRI方案能夠為RAS/BRAF野生型患者帶來28%的R。切除率，其中LDD患者實現(xiàn)了52%的R。切除［29］。二期頭對頭臨床試驗METHEP-2硏究具有格外的意義，它將（K）RAS野生型的初始不可切除CRLM患者隨機分到FOLFOX、FOLFIRI或FOLFOXIRI化療方案組，靶向藥物（貝伐珠或西妥昔單抗）的選擇根據(jù)患者（K）RAS狀態(tài)決定。其結(jié)果不僅表明FOLFOXIRI相比FOLFOX或FOLFIRI都具有數(shù)字上更好的轉(zhuǎn)化切除效果，更進一步顯示出在同樣化療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)用西妥昔單抗比貝伐珠單抗具有更高的轉(zhuǎn)化切除率（55.6%比44.7%）［30］。最近，帕尼單抗與FOLFOXIRI的聯(lián)用也初步得到了臨床硏究的結(jié)果支持：二期RCT硏究VOLFI中，對96例RAS野生型初始不可切除的mCRC患者分別給予FOLFOXIRI或FOLFOXIRI+帕尼單抗治療，與單用FOLFOXIRI相比，加用帕尼單抗的LLD患者獲得了更高的轉(zhuǎn)化切除率（33%比12%,P=0.03;21%比9%），以及更長的中位OS（35.7比29.8個月，P=0.12）列。值得注意的是，除RAS狀態(tài)以外，2019年NCCN第4版指南中表示，原發(fā)腫瘤的側(cè)性（sideness）實際上是不同的結(jié)腸癌分子亞型的集合表現(xiàn)；基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，僅對原發(fā)腫瘤位于左半結(jié)腸（結(jié)腸脾曲至直腸）的mCRC患者推薦西妥昔或帕尼單抗的一線治療［6,32,33,34］。?抗VEGF單抗：抗VEGF的貝伐珠單抗與雙藥化療的聯(lián)用方面,三期RCT硏究NO16966表明，在奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案中加入貝伐珠單抗并不能提高R。切除率［35］。此外，來自ETNA隊列的真實世界硏究數(shù)據(jù)顯示，在含伊立替康的化療方案基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗所獲得的R0切除率與伊立替康單藥治療的數(shù)據(jù)非常接近，貝伐珠單抗并未體現(xiàn)出在轉(zhuǎn)化治療中的增效作用［36］。三藥化療與貝伐珠單抗聯(lián)用方面，二期RCT硏究OLIVIA比較了FOLFOXIRI+貝伐珠與FOLFOX+貝伐珠單抗對初始不可切除LLD患者的轉(zhuǎn)化治療效果，其中FOLFOXIRI組具有更高的R。切除率（49%比23%）［37］。另一項二期RCT硏究STEAM將280例未經(jīng)治療的mCRC患者隨機分為3組：同時給予FOLFOXIRI+貝伐珠單抗組、序貫給予FOLFOXIRI+貝伐珠單抗組和FOLFOX+貝伐珠單抗組；結(jié)果顯示，3組的轉(zhuǎn)化切除率分別為24%、17%及14%沖位PFS為11.9、11.4和9.5個月［38］。此外，2篇探討貝伐珠+FOLFOXIRI方案下LLD患者的轉(zhuǎn)化切除率的薈萃分析分別得出了62.2%和39.1%的結(jié)果［39,40］。近期另一項三期RCT硏究TRIBE2將679例不可切除的、未經(jīng)治療的mCRC患者隨機分為接受FOLFOXIRI+貝伐珠單抗的實驗組和FOLFOX+貝伐珠單抗的對照組，實驗組在疾病進展后序貫以相同治療方案，對照組在疾病進展后采取FOLFIRI+貝伐珠單抗的序貫治療；硏究結(jié)果顯示，實驗組和對照組的R0轉(zhuǎn)化切除率分別為17%和12%（P=0.047），中位OS分別為27.4和22.5個月（P=0.032），提示對于不可切除的mCRC患者，在持續(xù)抑制血管生成的基礎(chǔ)上，早期予以FOLFOXIRI三藥化療，在疾病進展后再次予以相同治療方案，似乎能帶來較FOLFOX序貫以FOLFIRI方案更好的療效⑷]。然而，此前一項三期RCT硏究TRIBE并未發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗與FOLFOXIRI或FOLFIRI方案的聯(lián)合應(yīng)用可帶來了R。切除率上的獲益（15%比12%,P=0.33）,可能與其未對LLD患者進行亞組分析有關(guān)[42,43]o.西妥昔單抗與貝伐珠單抗：比較西妥昔單抗和貝伐珠單抗的頭對頭試驗正在逐漸弓I起重視。一項單中心三臂RCT硏究結(jié)果顯示，在KRAS野生型的初始不可切除CRLM患者中，相比雙藥化療或貝伐珠+化療方案，西妥昔+化療方案能夠獲得數(shù)字上更高的轉(zhuǎn)化切除率（三組切除率分別為43.3%、30.7%和51.4%；西妥昔單抗比貝伐珠單抗：HR二0.42,P=0.07）[7]；三期RCTCALGB/SWOG80405結(jié)果也表明，接受西妥昔單抗+化療（FOLFOX或FOLFIRI）治療比接受貝伐珠單抗+化療方案的患者更易實現(xiàn)成功的轉(zhuǎn)化切除（18.2%比13.4%）[44]。然而，三期RCT硏究FIRE-3未顯示西妥昔單抗+FOLFIRI組相比貝伐珠單抗+FOLFIRI組有轉(zhuǎn)化切除率的優(yōu)勢（11.6%比11.0%）[45]o除了切除率的差異以外，一項針對RAS野生型初始不可切除CRLM患者的三期頭對頭RCT硏究提示，相比貝伐珠單抗治療，接受西妥昔單抗治療的患者能夠獲得更高的ORR，這與既往硏究中發(fā)現(xiàn)的"更高的ORR意味著更高的轉(zhuǎn)化切除率"互相印證⑷。與ORR相似的，早期腫瘤退縮(earlytumorshrinkage,ETS)和腫瘤緩解深度(depthofresponse,DpR)也能夠通過反映腫瘤對于藥物的應(yīng)答程度進而預(yù)測轉(zhuǎn)化切除率，甚至是比ORR更有效的參數(shù)［46］。綜合以上證據(jù)，筆者認(rèn)為，為獲得更大的轉(zhuǎn)化切除機會，對于原發(fā)腫瘤位于左半結(jié)腸的RAS野生型初始不可切除CRLM患者，在基礎(chǔ)化療方案上疊加抗EGFR單抗治療應(yīng)當(dāng)是獲益更多的優(yōu)先選擇；對于原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸，或者伴有RAS突變的CRLM患者，應(yīng)首選化療與抗VEGF單抗的聯(lián)用?；A(chǔ)化療方案的選擇方面，F(xiàn)OLFOXIRI三藥化療方案及其與西妥昔單抗的聯(lián)用非常有希望進一步提高RAS野生型CRLM患者的轉(zhuǎn)化切除率。對于經(jīng)選擇的耐受性較好的患者，可優(yōu)先考慮FOLFOXIRI三藥治療，否則應(yīng)選用毒副作用較小的FOLFOX或FOLFIRI方案。4.免疫檢查點抑制劑：目前已在中國上市或由美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)的ICI主要包括程序性死亡受體-1(programmeddeathreceptor-1,PD-1)單抗(帕博麗珠單抗/Pembrolizumab、納武單抗/Nivolumab、Libtayo、特瑞普利單抗/Toripalimab、信迪利單抗/Sintilimab)、程序性死亡配體1(programmeddeath-ligand1，PD-L1)單抗(阿特珠單抗/Atezolizumab、德瓦魯單抗/Durvalumab、阿維單抗/Avelumab)以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4)單抗(伊匹木單抗/Ipilimumab)。ICI適用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(micrositelliteinstability-high，MSI-H)/錯配修復(fù)缺陷(deficientmismatchrepair，dMMR)的腫瘤患者［47］。既往硏究表明，在CRC患者整體中，MSI-H/dMMR并不少見；相比IV期患者，MSI-H/dMMR更多地存在于口、皿期患者中(4%比20%比12%)陶。近年來，ICI在mCRC的治療中得到了多種有益的嘗試。非隨機二期臨床試驗CheckMate142結(jié)果顯示，與納武單抗單藥治療相比，納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗免疫治療對于接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的MSI-H/dMMR的復(fù)發(fā)型或mCRC患者具有較好的安全性和顯著的臨床療效［49,50］。二期多中心臨床試驗KEYNOTE164的結(jié)果顯示，帕博麗珠單抗對于接受過一線以上的既往治療的MSI-H/dMMR的mCRC患者具有持久的抗腫瘤效應(yīng)，且安全性可控［51］。近期，三期RCT硏究KEYNOTE177的部分?jǐn)?shù)據(jù)公布，其將307例初治MSI-H/dMMR的V期結(jié)直腸癌患者隨機分為兩組，A組153例接受帕博麗珠單抗治療，B組154例接受FOLFOX/FOLFIRI士貝伐珠/西妥昔單抗治療，若疾病進展可交叉進入A組。結(jié)果顯示，帕博麗珠單抗組ORR為43.8%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療組的33.1%(P=0.0275)，且免疫治療的中位PFS為16.5個月，亦顯著優(yōu)于化療組的8.2個月(P=0.0002)”兩組3?5級治療相關(guān)不良事件(treatment-relatedadverseevent,TRAE)的發(fā)生率分別為22%和66%，化療組中有1例治療相關(guān)死亡［52］。2017—2018年，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了一定適應(yīng)證下帕博麗珠單抗和納武單抗士伊匹木單抗的臨床應(yīng)用：5-FU、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進展的MSI-H/dMMR的12歲以上的mCRC患者。而來自諸如KEYNOTE177硏究等高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)的證據(jù)更新提示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，帕博麗珠單抗一線治療MSI-H/dMMR的mCRC患者能夠提高患者治療反應(yīng)及PFS，且安全性良好，使得免疫治療有希望進一步挑戰(zhàn)目前標(biāo)準(zhǔn)治療(化療士靶向治療)，在未來有潛力成為mCRC的一線治療方案。然而，值得注意的是，上述硏究的對象是MSI-H/dMMR的mCRC患者，這部分患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率較pMMR(proficientmismatchrepair,pMMR)患者更低旳］。但近期硏究表明，結(jié)直腸癌原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶的微衛(wèi)星不穩(wěn)定及錯配修復(fù)狀態(tài)具有較高的一致性［54,55］。綜上，在MSI-H/dMMR的mCRC患者中，雖然ICI的應(yīng)用得到了越來越多臨床試驗證據(jù)支持，但其仍需針對精準(zhǔn)定位人群開展更多臨床硏究以進一步探索。三、局部治療（一）肝動脈灌注化療（HAI）肝動脈是直徑＞3mm的肝臟轉(zhuǎn)移瘤的主要血供，而門靜脈為其余正常肝組織提供營養(yǎng)，這種解剖學(xué)基礎(chǔ)為HAI藥物的給藥途徑提供了理論支持。一系列同時應(yīng)用系統(tǒng)治療和HAI的硏究不斷為我們更新著療效證據(jù)。一項非對照試驗結(jié)果顯示，HAI途徑給予化療聯(lián)合貝伐珠單抗，實現(xiàn)了76%的ORR和47%的轉(zhuǎn)化切除率［56］。二期多中心硏究OPTILIV探索了HAI途徑給予三聯(lián)化療藥（奧沙利鉑、5-FU、伊立替康）聯(lián)合西妥昔單抗對于RAS野生型的初始不可切除CRLM患者的療效，發(fā)現(xiàn)HAI可實現(xiàn)40.6%的ORR和29.7%的R0/R1轉(zhuǎn)化切除率，45%成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶切除的患者在4年后仍然存活，而未切除組全部死亡［57］。一項納入了11個硏究、1514例患者的Meta分析探討了HAI與CRLM轉(zhuǎn)化治療的關(guān)系，結(jié)果顯示，18%患者實現(xiàn)了轉(zhuǎn)化切除，中位OS和5年OS分別達到53個月和49%［58］。然而，需要考慮的是，伴隨HAI局部藥物高濃度的是更高的藥物相關(guān)肝臟損傷發(fā)生概率［59］；因此，HAI應(yīng)用后以及肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)前，均需進行嚴(yán)格的肝功能監(jiān)測。（二）經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）國際介入放射學(xué)學(xué)會將TACE定義為：向腫瘤供養(yǎng)血管局部注射入A1種化療藥物，使之發(fā)生栓塞。TACE包括傳統(tǒng)TACE（conventionalTACE,cTACE）和藥物洗脫微珠TACE（drug-elutingbead,DEB-TACE）。相比cTACE的碘油栓塞劑，DEB-TACE利用聚乙烯醇微球溶解攜帶藥物，可持續(xù)緩釋抗癌藥，更好地控制藥物濃度［60］。一項納入70例CRLM的RCT硏究在靜脈化療FOLFOX基礎(chǔ)上，分別給予DEB-伊立替康（Irinotecan-loadedDEB,DEBIRI組）或貝伐珠單抗，結(jié)果顯示，DEBIRI組具有顯著更高的轉(zhuǎn)化切除率（35%比16%,p=0.05）［61］。近期，一項有關(guān)DEBIRI的一期劑量遞增試驗（微球劑量分別為50、75、100mg/ml）公布了硏究成果，其給予9個CRLM患者共22輪TACE治療，7d后序貫以FOLFIRI靜脈化療，實現(xiàn)了55.6%的ORR和18.2個月的中位OR,其中1例患者實現(xiàn)了轉(zhuǎn)化切除（1/9,11.1%）［62］。（三）選擇性內(nèi)放射（SIRT）SIRT是指將載有放射性同位素90Y的玻璃或樹脂微球選擇性地注射入肝動脈并到達靶組織，利用高能量B-射線殺傷局部腫瘤細(xì)胞［63］。近年來，化療+SIRT的相關(guān)硏究得出了10%?21%的轉(zhuǎn)化切除結(jié)果［64,65］。三期多中心RCT硏究SIRFLOX中472例CRLM患者的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX與FOLFOX+SIRT方案分別帶來了28.9%和38.1%的轉(zhuǎn)化切除率(P<0.001)，提示化療基礎(chǔ)上加用SIRT能夠進一步增加CRLM的轉(zhuǎn)化切除率［65］。然而，包含上述硏究的、共納入1103例CRLM患者的3項大型三期多中心RCT硏究(FOXFIRE,SIRFLOX和FOXFIRE-Global)卻得出了不同的結(jié)論：單獨應(yīng)用FOLFOX組和FOLFOX+SIRT組的轉(zhuǎn)化切除率分別為16%和17%(P=0.67)，中位OS分別為23.3和22.6個月(P=0.61)，提示一線系統(tǒng)化療FOLFOX聯(lián)用局部治療SIRT不能明顯改善轉(zhuǎn)化切除率和CRLM患者的生存預(yù)后［66］。筆者認(rèn)為，化療+SIRT組肝臟病灶的局部控制并未帶來生存優(yōu)勢的原因，或許與相當(dāng)比例患者首先出現(xiàn)了肝外轉(zhuǎn)移有關(guān)，這也同時降低了成功轉(zhuǎn)化切除肝轉(zhuǎn)移灶的可能性。綜合以上硏究結(jié)果，筆者認(rèn)為，HAI、TACE和SIRT在不可切除CRLM的治療領(lǐng)域中得到了諸多有益的嘗試，具有在化療基礎(chǔ)上進一步提高轉(zhuǎn)化切除率、延長生存期的潛力，但以上療法在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用效力仍需更多大型RCT硏究的一致結(jié)果支持，聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)上嘗試不同給藥方式的組合或是未來的硏究熱點之一。四、其他熱點問題(一)n靜脈栓塞(pve)與聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分步肝切除(ALPPS)除了高應(yīng)答的轉(zhuǎn)化治療方案選擇，對于需要較大體積肝切除或存在術(shù)前肝功能不全(如由于化療、靶向治療)的CRLM患者，如何降低術(shù)后并發(fā)癥和提高術(shù)后殘余肝(futureliverremnant，F(xiàn)LR)體積和功能是一個同樣重要的議題。門靜脈結(jié)扎(portalveinligation，PVL)或栓塞通過肝切除前誘導(dǎo)FLR增生，可在6周內(nèi)實現(xiàn)約40%的FLR體積增長，且安全性良好［67］。隨后，Adam等岡］提出兩步肝切除(two-stagedhepatectomy，TSH)，在第一階段手術(shù)通過PVL或PVE等方法刺激剩余肝臟增生，為雙葉CRLM的患者提供了治愈性肝切除的可能。近年來，通過阻斷肝實質(zhì)間門脈側(cè)支循環(huán)的ALPPS，憑借更快的肝再生速度以及更低的腫瘤侵入FLR概率的優(yōu)勢而獲得硏究關(guān)注，有望成為一種進一步提高CRLM肝轉(zhuǎn)移灶切除率的新方法。Schnitzbauer等砂］最先在25個患者中報道了ALPPS后一周內(nèi)74%的FLR體積增加，兩階段手術(shù)的中位間隔時間僅9d,然而，64%患者出現(xiàn)了術(shù)后并發(fā)癥。2017年的一項對比ALPSS和PVE/TSH的Meta分析結(jié)果顯示，ALPSS與PVE/TSH相比，F(xiàn)LR體積增長無明顯差別，但其術(shù)后并發(fā)癥和死亡率比PVE/TSH顯著更高［70］。隨后，一項多中心RCT硏究LIRGO硏究提供了更支持ALPSS的證據(jù)：對于FLR不足夠而不能單次切除的CRLM患者而言，ALPPS組比PVE/TSH組獲得了顯著更高的切除率(92%比57%,p<0.001)，且兩組的術(shù)后并發(fā)癥和90d死亡率無明顯差異（43%比43%;8.3%比6.1%）;該硏究還提出了應(yīng)用HIDA閃爍照相評估術(shù)后FLR功能變化，而非僅評估FLR體積增加的重要觀點［71］。最近一項針對72例原發(fā)或繼發(fā)肝臟腫瘤患者的回顧性硏究結(jié)果顯示，PVE/TSH、完全ALPPS或部分ALPPS治療這3種術(shù)式導(dǎo)致的FRL體積增生無明顯差異，但完全或部分ALPPS組的FRL功能增加顯著高于PVE/TSH組（16.7%比9.3%比4.9%），且達到預(yù)期增生反應(yīng)的時間均較PVE組短，提示ALPPS后肝臟功能增加的幅度與速度均優(yōu)于PVE/TSH;而部分ALPPS與PVE/TSH的術(shù)后并發(fā)癥及90d死亡率相當(dāng)，均顯著低于完全ALPPS（17%比18%比30%;0比2%比25%）［72］。從現(xiàn)有硏究結(jié)果看來，PVE/TSH和ALPPS均能夠促進FLR增生，似乎是初始不可切除CRLM患者的一個潛在選擇；但值得注意的是，相比硏究證據(jù)更充分的PVE/TSHALPPS的應(yīng)用安全性仍需更大型RCT硏究進一步闡明。轉(zhuǎn)化治療中客觀及時的療效評估十分重要，然而，通過影像學(xué)手段對病灶進行真實反映卻是一個長久以來的難題。由于化療藥物的應(yīng)用對肝實質(zhì)不可避免的影響，例如伊立替康+5-FU治療后的肝脂肪化和奧沙利鉑治療后的肝竇阻塞綜合征，健康的肝組織與病灶之間的影像學(xué)對比增強會相對減弱，使得轉(zhuǎn)移灶的檢出率下降。另外，不同影像學(xué)手段對肝轉(zhuǎn)移灶的檢出率之間也存在差異：MRI、CT、FDG-PET和FDG-PET/CT的靈敏度分別為85.7%、69.9%、54.5%和51.7%[73]。故相比CT，MRI對于化療后肝轉(zhuǎn)移灶的檢測似乎更加合適。不僅如此，MRI的敏感度還能通過肝臟特異性對比劑以進一步增強，如釓塞酸(gadoxeticacid)和釓布醇(gadobutrol)。治療中影像學(xué)上病灶的消失會導(dǎo)致切除范圍難以確定，這是轉(zhuǎn)化治療的潛在風(fēng)險與難題。另外，大部分轉(zhuǎn)化治療后在CT中消失的轉(zhuǎn)移灶依然有病理學(xué)的殘存病灶，仍應(yīng)手術(shù)處理。因此，療效的及時評估對于合適手術(shù)時機的選擇及合理手術(shù)范圍的確定具有關(guān)鍵意義?；谝陨险J(rèn)識，關(guān)于轉(zhuǎn)化治療中的療效評價頻率及手術(shù)時機，2019年第4版NCCN指南推薦，療效評價應(yīng)自轉(zhuǎn)化治療開始后2個月開始，此后每2個月評價一次；在轉(zhuǎn)化治療成功后，應(yīng)盡早手術(shù)，以減少化療相關(guān)肝損傷的進展⑹。雖然如何判定轉(zhuǎn)化治療失敗目前尚無學(xué)界共識，但多數(shù)硏究認(rèn)為，當(dāng)患者在轉(zhuǎn)化治療期間出現(xiàn)疾病進展或無法耐受其副作用時，便應(yīng)立即停止治療，同時認(rèn)定轉(zhuǎn)化治療失敗。二期RCT硏究CELIM表明，從轉(zhuǎn)化治療到實現(xiàn)治愈性切除或以切除為目的的探查性手術(shù)的中位時間為5.1個月，平均經(jīng)過8個轉(zhuǎn)化治療周期、且8個月后才完成肝轉(zhuǎn)移灶切除的患者比例極少。硏究者隨后推薦，從轉(zhuǎn)化治療啟動到初次評估的時間間隔最多為3個月，且之后每2個月(4個周期）評估一次；若6個月后如果仍然評估認(rèn)定病灶為不可切除，則應(yīng)重新評估治療策略［21］。除了基于影像學(xué)檢查的評估手段以外，多種血清生物標(biāo)志物也在CRLM的監(jiān)測中顯示出越來越重要的作用。隨著對腫瘤遺傳學(xué)發(fā)病機制的了解加深以及基因組學(xué)相關(guān)知識技術(shù)的進展，我們認(rèn)識到，近乎所有腫瘤都攜帶著體細(xì)胞基因突變，且這種突變在正常細(xì)胞中頻率極低。因此，通過無創(chuàng)方式檢測腫瘤DNA，以反映腫瘤負(fù)荷、識別重要突變的構(gòu)想正在逐步得到驗證，"液體活檢"的概念隨之提出［74］。最新硏究顯示，循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）也許是一種比影像學(xué)能夠更精準(zhǔn)地反映轉(zhuǎn)化治療效果的動態(tài)評估方式：通過識別組織特異性的循環(huán)甲基化DNA片段，并將其作為血清標(biāo)志物，結(jié)合微滴式數(shù)字聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，或許更靈敏、特異地判斷CRC有無肝轉(zhuǎn)移［75］。肝臟特異的甲基化ct