痙攣肉毒素的注射治療

肉毒毒素注射治療技術(shù)寧大附院康復(fù)科主要內(nèi)容肉毒毒素概述臨床應(yīng)用痙攣治療中的應(yīng)用研究什么是肉毒毒素?是肉毒梭菌(Clostridium

botulinum)在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種細菌外毒素

一種厭氧菌，其孢子常規(guī)在土壤中，與產(chǎn)生破傷風毒素的細菌屬同一科

在合適的條件下（10oC，無氧，合適的酸度）孢子生長為梭菌細菌繼續(xù)產(chǎn)生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來

不同的菌株(如Hall株,Bean株)產(chǎn)生不同亞型的神經(jīng)毒素(分為A、B、C、D、E、F、G等7個抗原型),其中A型毒力最強是導致肉毒中毒(Botulism)的原因歷史和發(fā)展19781984與Schantz合作在猴子身上進行A型肉毒毒素治療斜視的試驗Scott獲得FDA批準在人身上進行試驗（眼瞼痙攣，半面肌痙攣）1960’s

–

1970’sMF

Brint用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣斜頸，喉部肌張力障礙，書寫痙攣等…1980首次報道眼外肌注射

A型肉毒素替代斜視手術(shù)的可能性Scott從肉毒中毒患者累及眼外肌，引起眼瞼下垂等癥狀并緩慢恢復(fù)的過程得到啟示歷史和發(fā)展20062009FDA批準低蛋白劑型每

100單位5ng198919981997Allergan獲得FDA批準以BOTOX商品名

上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第VII神經(jīng)功能紊亂Allergan公司獲得對A型肉毒素的所用權(quán)1998年6月中國藥品監(jiān)督管理局批準保妥適?用于治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)病灶肌張力障礙。2006年6月GSK在中國上市保妥適?2002FDA批準美容適應(yīng)癥83個國家22個適應(yīng)癥2月11日獲中國SFDA批準用于皺眉紋肉毒毒素的特性霧狀的毒素，很不穩(wěn)定溫度、濕度，空氣和光照都會使毒素降解常規(guī)的消毒方法就能使其滅活使用氯氣消毒或加熱85

C5分鐘以上人與人不能傳播存在肉毒素抗毒素（但對已經(jīng)存在的癥狀無效）藥理作用對運動神經(jīng)肌肉接頭的作用肉毒素是有效的肌肉松弛劑，它通過對乙酰膽堿突觸囊泡膜蛋白的裂解阻斷，抑制神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放。肌肉的化學性去神經(jīng)支配藥理作用對傳入神經(jīng)的作用A型肉毒毒素還能改變傳入中樞的感覺反饋環(huán)。有研究確認局部注射A型肉毒毒素能直接減少Ia類纖維傳輸，間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而對感覺反饋發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。藥理作用對感覺神經(jīng)的止痛效果A型肉毒毒素可作用于感覺神經(jīng)元，通過抑制乙酰膽堿釋放類似的機制抑制P物質(zhì)和其它潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而阻止疼痛信號從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導A型肉毒毒素還能抑制周圍三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)肽類的釋放，并對偏頭痛發(fā)生器產(chǎn)生適當?shù)姆答?，使偏頭痛過程的激活和啟動受到抑制，從而治療偏頭痛。藥理作用對副交感神經(jīng)元的作用作用于節(jié)后副交感神經(jīng)突觸－汗腺過量分泌，多汗癥，多涎癥作用過程主要步驟：A型肉結(jié)毒合素（的重Bi鏈nd與in運g動）神：經(jīng)終板上的乙酰膽堿受體高親和結(jié)合毒素通攝過入受（體介In導te的rn胞a飲li作za用t進io入n)細：胞內(nèi)。這一過程中神經(jīng)末端細胞膜將毒素包裹，在神經(jīng)末梢內(nèi)形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內(nèi)，現(xiàn)在已非常明確輕鏈具有阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)。A型肉毒阻素斷通（過B裂l解oc膽ki堿ng能)神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。

SNAP-25是一種在細胞膜上促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)。這過程阻止肌肉收縮，但并不影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和儲存，也不影響電信號沿神經(jīng)纖維傳導。充分證神據(jù)經(jīng)表芽明肉生毒(素Sp介ro導u的ti神ng經(jīng))肌肉接頭的化學去神經(jīng)化作用并沒有影響終板區(qū)域，也沒有影響軸突的生長，芽神經(jīng)與終板結(jié)合連接釋放神經(jīng)遞質(zhì)“芽生神”經(jīng)是再暫時生的，會逐漸消退，原始的神經(jīng)肌肉接頭恢復(fù)功能。作用機理(1)正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)末梢肌肉細胞肌肉細胞肌肉纖維收縮突觸間隙乙酰膽堿乙酰膽堿受體神經(jīng)終點SNARE蛋白突觸囊泡蛋白突觸融合蛋白突觸相關(guān)蛋白突觸囊泡SNARE蛋白形成復(fù)合體突觸融合復(fù)合體囊泡和終板膜融合神經(jīng)遞質(zhì)釋放作用機理(2)肌肉細胞肉毒素輕鏈SNARE復(fù)合體不能形成膜沒有融合神經(jīng)遞質(zhì)不能釋放重鏈當有神經(jīng)肉毒素時輕鏈水解特異

SNARE蛋白肉毒素以胞飲方式進入B,D,F,G型A,C,E型C型肌肉纖維癱瘓尚有其它作用機理–如疼痛SNAP-25Ca++

ChannelsSyntaxinVAMP/synaptobrevin還阻滯其它物質(zhì)的釋放對疼痛的作用GlutameatcGRPSubstance

P乙酰膽堿的作用顱神經(jīng)骶神經(jīng)胸腰神經(jīng)神經(jīng)節(jié) 節(jié)后CNS節(jié)前副交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)軀體運動神經(jīng)AchAchAchAchAchAchAchN交感神經(jīng)M

NENNNNAchM

DNEpi膽堿能性神經(jīng)：運動神經(jīng)全部植物神經(jīng)節(jié)前纖維大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維Ach?支配小汗腺和血管肌肉的交感神經(jīng)節(jié)后纖維軀體運動神經(jīng)元Α-梭外肌-收縮減少γ

–梭內(nèi)肌-傳入信號減弱內(nèi)臟運動神經(jīng)元-

內(nèi)臟平滑肌收縮減少腺體分泌減少痛覺感受器肉毒毒素阻滯位點作用機理的臨床意義臨床應(yīng)用適應(yīng)癥失馳緩癥多汗癥*偏頭痛斜視*痙攣性斜頸*腦癱眼瞼痙攣*神經(jīng)肌肉自主神經(jīng)感覺神經(jīng)美容*膀胱臨床應(yīng)用禁忌癥

肢體軟癱、神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾病（如重癥肌無力）、妊娠及哺乳期，發(fā)熱期或正使用氨基糖苷類抗生素，有肉毒毒素過敏史等成人痙攣狀態(tài)有下列情況也不建議使用：1、注射肌群攣縮嚴重者，使用無效。2、合并使用抗凝藥物進行深部肌肉注射時要慎重。臨床應(yīng)用–肉毒毒素導致的一種全身性的反應(yīng)保妥適是高度純化的肉毒素

局部注射治療,直接注射在相關(guān)肌肉或腺體上如劑量合適,很少彌散到其它肌肉治療劑量與中毒劑量相差很遠靜脈注射

3,000單位每瓶保妥適?只含100單位純化的肉毒素劑量、注射部位和藥效持續(xù)時間肉毒中毒:致死劑量

(70kg 人)臨床應(yīng)用劑量、注射部位和藥效持續(xù)時間

注射部位：注射點盡量接近運動終板，以神經(jīng)肌肉接頭的分布為依據(jù)。

藥效持續(xù)時間：治療效果一般在2-3天或更長時間后出現(xiàn)，2-6周到高峰，一般可維持2-6個月，功能性活動和輔助治療，包括矯形支具和注射肌群的電刺激，能延長療效持續(xù)時間。

原則上3個月內(nèi)避免重復(fù)注射，治療總次數(shù)限定為3-4次。目前有關(guān)重復(fù)注射的經(jīng)驗很少。臨床應(yīng)用不良反應(yīng)

全身反應(yīng)：頭痛、流感樣癥狀，疲勞、惡心。多為一過性，輕度。也有吞咽困難，全身無力，口干，皮疹等少數(shù)報道。腦癱兒童中有呼衰個案報道。罕見不良反應(yīng)有全身皮膚瘙癢、紅斑、視力模糊、畏光。

局部反應(yīng)：注射部位水腫、瘀斑與疼痛。周圍肌肉的無力，暫時性的功能喪失，局部肌肉萎縮（彌散特性）

所有的不良反應(yīng)都有自限性，通常都是短暫和可逆的。最常發(fā)生在注射后2-4周。

相同劑量、相同注射方式可產(chǎn)生不同結(jié)果，不良反應(yīng)以前沒發(fā)生，不代表以后不發(fā)生，以前發(fā)生過不代表以后還發(fā)生。臨床評估

臨床信息—詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實驗室檢查、有關(guān)病史等。

關(guān)節(jié)活動范圍測量—被動和動態(tài)關(guān)節(jié)活動范圍檢查。肌力評價—抗重力分級法肌肉過度活動的評價—改良Ashworth分級痙攣性疼痛的評價—VAS法選擇性運動控制的評價—Fugl-Meyer評分步態(tài)分析—錄像、步態(tài)分析儀肌電圖檢查—針肌電圖和表面肌電圖靶肌肉選擇只有當運動能力、體位擺放、照顧或舒適度等受痙攣影響達到一定程度時，才需要進行以降低肌張力為目的的治療。從功能恢復(fù)角度考慮，注射主要是選擇引起異常模式的靶機，從而恢復(fù)有益的功能活動?；颊叩臏蕚?/p>

讓患者對肉毒素有一定的正確認識，了解其性質(zhì)、作用、哪些潛在受益和不良反應(yīng)，可能達到的效果，克服恐懼心理和片面認識。

治療前，要與患者及家屬討論治療目標和預(yù)期效果，并達成一致。充分溝通，使其對治療目標有客觀和現(xiàn)實的認識，預(yù)期的功能性目標切實可行。

要注射哪些肌肉，注射幾次，國產(chǎn)藥還是進口藥，藥物總劑量、費用，醫(yī)保還是自費，注射后的康復(fù)治療及其重要性均要充分說明

在充分溝通的前提下，與患者簽署知情同意書，此外，還要考慮相應(yīng)的倫理問題。藥品準備藥品的配制稀釋濃度保存注射記錄配制步驟:1

最好在塑料布上進行配制，以防止液體的外濺。

選用21Gauge（0.813mm）,約1.5英寸（3.8cm）長的針頭抽取適量(參見稀釋表)的不含防腐劑的生理鹽水(0.9%氯化鈉液)配制步驟:2以45°的角度將針插入保妥適瓶內(nèi)，瓶內(nèi)真空會將生理鹽水自動吸入,為避免產(chǎn)生過多泡沫,請稍用力持住筒芯,使生理鹽水緩慢進入。這一過程能檢驗瓶內(nèi)是否真空，若為非真空則棄用。配制步驟:3將注射筒從針頭上拔下，讓空氣通過針頭進入瓶內(nèi)，中和負壓。輕輕地旋轉(zhuǎn)小瓶，使保妥適在生理鹽水中溶解，不要翻轉(zhuǎn)震動瓶子。配制步驟:4用另一新的無菌注射筒接上針頭，從瓶底一角抽出稀釋液，勿將小瓶翻轉(zhuǎn)。配制步驟:5將用于配制的21Gauge(

0.813mm）針頭拔下，換上與所注射適應(yīng)癥相應(yīng)的針頭：眼瞼痙攣、面肌痙攣使用30Gauge（

0.305mm）針頭；如需肌電圖引導定位，使用涂有特氟隆的針

頭.稀釋濃度配制好的溶液應(yīng)是無色至淡黃色的液體，不含任何顆粒使用配制溶液之前應(yīng)肉眼檢查澄明度及有無雜質(zhì)，本品只能單次使用，剩余溶液應(yīng)丟棄。保存

FDA推薦：常溫下，應(yīng)在稀釋后4小時內(nèi)完成注射，否則應(yīng)處理掉。

未開封的保妥適應(yīng)保存在2

～

8℃的環(huán)境中，而衡力應(yīng)在-5～-20℃以下冰箱中避光保存。定位技術(shù)徒手定位注射法電刺激定位注射法肌電圖引導的定位注射法超聲引導的定位注射法超聲加電刺激定位引導注射法徒手定位注射法電刺激定位注射法肌電圖引導的定位注射法超聲引導的定位注射法超定位引導注射法聲加電刺激注意問題

最佳注射部位理論上為運動終板，但由于肉毒毒素的“彌散性”，不必要過分強調(diào)在運動終板處注射。臨床中也很難做到。

對于有幾塊邊界清楚的小肌肉組成的的大肌肉，需要對每塊肌肉的主要部分分別注射。反之，由于其“彌散性”，鄰近肌肉也可能會受累，產(chǎn)生肌肉無力，對此要做好解釋。

對于肌纖維橫向平行排列的肌肉，只有橫著在肌腹的多個部位注射，才能比較有效的降低肌張力，對于縱向排列的肌肉，則可能要沿著縱向多個部位注射才有效。

在一塊肌肉上分層或多點注射，視肌肉的橫截面積、體積確定，即使是中等大小的肌肉也可以這樣注射。以便增加藥物的彌散，使更多的神經(jīng)肌肉接頭受到阻滯。做好記錄至關(guān)重要。各種定位技術(shù)比較方法優(yōu)點缺點適用對象電刺激引導定位比較準確找到靶肌肉，使注射刺激反應(yīng)因人、因刺激強度適合隨意運動少，（體表、體內(nèi)）接近神經(jīng)肌肉接頭而異嚴重痙攣患者；孤立的肌群或肌束，如手、前臂肌肉肌電圖引導定位通過肌肉放松時探及的陣發(fā)性有一定創(chuàng)傷，對特殊人群深層、小肌肉，如肌電募集現(xiàn)象，判斷肌肉痙攣（兒童）