王申林的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究之路

王申林的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究之路

從南洋學(xué)生到意大利羅馬爾大學(xué)磁共振中心博士。從加拿大格拉斯哥大學(xué)的博士點(diǎn)開(kāi)始，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程大學(xué)的聘請(qǐng)研究人員和博士點(diǎn)負(fù)責(zé)人。一路走來(lái),王申林秉承的都是他一貫?zāi)_踏實(shí)地的習(xí)慣和風(fēng)格。隨著研究的不斷深入,他越來(lái)越熱愛(ài)自己所從事的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。他相信,結(jié)構(gòu)生物學(xué)在不久的將來(lái),會(huì)為人類健康做出更重大的貢獻(xiàn)。導(dǎo)師要具有并形成良好的教學(xué)理念“冰凍三尺非一日之寒”,王申林的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究之路,是一條充滿科學(xué)探索樂(lè)趣的、拾級(jí)而上的探尋之路。一開(kāi)始,他從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究“主要是因?yàn)閷?duì)生物大分子三維結(jié)構(gòu)感興趣”,但當(dāng)他深入其中,發(fā)現(xiàn)這一領(lǐng)域不僅十分迷人,而且還“既有科學(xué)前瞻性,又有實(shí)用性”,隨即“深陷其中,無(wú)法自拔”,一生要從事的事業(yè)從此篤定?！白x萬(wàn)卷書(shū)行萬(wàn)里路”,與很多具有國(guó)際視野的科學(xué)家一樣,王申林也有海外求學(xué)的經(jīng)歷。有趣的是,那兩段分別在意大利和加拿大不同學(xué)術(shù)氛圍下的求學(xué)歷程,對(duì)他之后從研、從教有著莫大的影響。據(jù)他介紹,他在意大利求學(xué)時(shí)期的導(dǎo)師追求精益求精,做事一定要做到極致。而意大利的科研氛圍體現(xiàn)了歐洲科研院校的另一個(gè)特色——家長(zhǎng)制,即導(dǎo)師是科研團(tuán)隊(duì)的核心。這就決定了團(tuán)隊(duì)里的每一個(gè)人不管做什么,都要以導(dǎo)師制定的方向?yàn)槟繕?biāo),為團(tuán)隊(duì)共同的目標(biāo)和方向服務(wù),因而他的導(dǎo)師不僅具有統(tǒng)觀全局的大局觀,又能在細(xì)節(jié)上把控到位,細(xì)致入微。同時(shí)善于“抓大放小”,不至于陷入細(xì)節(jié)。與意大利不同,加拿大的學(xué)術(shù)環(huán)境更推崇個(gè)性的張揚(yáng),導(dǎo)師對(duì)學(xué)生的指導(dǎo)主要依據(jù)學(xué)生的科研興趣,鼓勵(lì)學(xué)生敢于突破和挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的理念,這種思維方式為科技創(chuàng)新?tīng)I(yíng)造了十分良好的學(xué)術(shù)氛圍。此外,導(dǎo)師十分看重人的平等和對(duì)人的尊重,師生相處和朋友一樣,在學(xué)術(shù)上可以自由爭(zhēng)論。兩段不同的經(jīng)歷給王申林之后從教帶來(lái)了很大的啟發(fā)。取長(zhǎng)補(bǔ)短,綜合運(yùn)用,最終形成了他自己“特有”的教學(xué)理念。王申林認(rèn)為,首先,博士生培養(yǎng)要注重培養(yǎng)他們“從大處著眼,從小處著手”的科研習(xí)慣。即做科學(xué)研究一定要有宏觀的視角,要明確所從事研究的意義、價(jià)值和前景,明確任務(wù)的重點(diǎn)和難點(diǎn),可能面對(duì)困難和制定應(yīng)對(duì)的方案。有了這樣的把握,從事起課題研究來(lái)會(huì)更有信心,在科研遇到困難時(shí)也有充足的心理準(zhǔn)備去面對(duì)和克服困難。而在做具體的科研工作時(shí),要認(rèn)真踏實(shí)地把握課題的每一個(gè)細(xì)節(jié)。這樣的科研習(xí)慣一旦培養(yǎng)起來(lái),學(xué)術(shù)研究就會(huì)變得越來(lái)越輕松;其次,培養(yǎng)學(xué)生要因材施教,根據(jù)學(xué)生的特點(diǎn)和興趣來(lái)指導(dǎo)學(xué)生。膜蛋白結(jié)構(gòu)的固體核磁共振研究是一門(mén)多領(lǐng)域的交叉學(xué)科,從樣品制備到核磁實(shí)驗(yàn)再到最后的結(jié)構(gòu)解析,涉及的知識(shí)面很寬。一個(gè)博士生在5年之內(nèi)能把其中一個(gè)流程做精做細(xì)就已經(jīng)很不容易。因此在對(duì)課題有一個(gè)整體把握,對(duì)每一個(gè)流程都了解的情況下,根據(jù)學(xué)生的特點(diǎn),培養(yǎng)學(xué)生最擅長(zhǎng)和最感興趣的領(lǐng)域,使其在某一個(gè)環(huán)節(jié)做到精通,相當(dāng)重要。如有的學(xué)生實(shí)驗(yàn)技能好,實(shí)驗(yàn)思路清晰,能夠通過(guò)動(dòng)手操作來(lái)解決實(shí)際問(wèn)題,就讓他們側(cè)重攻關(guān)樣品制備;有些學(xué)生邏輯推理能力很強(qiáng),就讓他們側(cè)重于復(fù)雜譜圖的分析、結(jié)構(gòu)解析、數(shù)據(jù)模擬等方面的工作。“人的思維模式是不一樣的,所以對(duì)待學(xué)生,我的思路就是首先判斷學(xué)生適合哪種思維方式,把他的興趣和課題的內(nèi)容結(jié)合起來(lái),從而確定讓他們從事課題哪一方面的工作,同時(shí)避免他們陷入細(xì)節(jié),一定要給他們一個(gè)全局的眼光?！蓖跎炅秩缡强偨Y(jié)自己的“教學(xué)經(jīng)”。與此同時(shí),他非?？粗乜蒲姓\(chéng)信,他說(shuō):“科研上有兩點(diǎn),一是數(shù)據(jù)的完美和不完美的問(wèn)題;一是誠(chéng)實(shí)與不誠(chéng)實(shí)的問(wèn)題,我們寧愿要不完美的結(jié)果,也不能接受不誠(chéng)實(shí)的數(shù)據(jù)。”教育傳承的魅力就在于此。多年前,王申林還是在茵茵校園里吸取人生精華的莘莘學(xué)子中的一員;多年后,他將學(xué)到、體會(huì)到的人生精華授予他的學(xué)生?？茖W(xué)探索,將永無(wú)止境。王申林:生物固體核磁共振研究團(tuán)隊(duì)的成立2013年7月,帶著滿身所學(xué),王申林回國(guó),到北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北京核磁共振中心任研究員,從事利用固體核磁共振研究膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能的前沿研究。據(jù)王申林介紹,生物固體核磁共振是膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面研究的新技術(shù)手段之一,國(guó)內(nèi)從事這方面研究的比較少,主要通過(guò)固體核磁共振手段解析膜蛋白三維結(jié)構(gòu)和研究膜蛋白在生物膜中的功能,并利用解析的三維結(jié)構(gòu)輔助藥物設(shè)計(jì)。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)就是建立一套方法,通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段促進(jìn)藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展。而北京大學(xué)是在國(guó)際上有重要影響力的一流綜合型大學(xué)和學(xué)術(shù)研究基地,在化學(xué)、物理、生命科學(xué)等領(lǐng)域的研究方面有突出的貢獻(xiàn)和深遠(yuǎn)的影響,并且有廣泛的各學(xué)科之間的綜合交叉研究。此外,生物固體核磁共振領(lǐng)域的研究屬于波譜學(xué)、分析化學(xué)和生物學(xué)的多學(xué)科交叉領(lǐng)域,北京大學(xué)以及附近科研院校的研究力量能為今后的科研合作和推動(dòng)生物固體核磁共振的研究提供良好的平臺(tái)和契機(jī)。正是因?yàn)榭粗乇本┐髮W(xué)良好的資源平臺(tái),當(dāng)這所全國(guó)首屈一指的學(xué)府向他拋來(lái)橄欖枝的時(shí)候,他毫不猶豫地肩挑起了重?fù)?dān)。如今,以科教園丁的身份,王申林開(kāi)始撒播芬芳,筑夢(mèng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)。令王申林感到高興的是,雖然回國(guó)的時(shí)間并不算長(zhǎng),但得益于國(guó)家對(duì)相關(guān)項(xiàng)目的支持、北京大學(xué)雄厚的設(shè)施條件以及良好的合作和交流的氛圍等綜合因素,他已經(jīng)組建起了一支掌握國(guó)際先進(jìn)技術(shù)的生物固體核磁共振研究隊(duì)伍。目前,這支團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是:致力于GPCR類七次跨膜蛋白結(jié)構(gòu)-功能的固體核磁共振研究。將建立原創(chuàng)性的在真核表達(dá)體系制備非均一13C標(biāo)記的GPCR類膜蛋白的實(shí)驗(yàn)方法,設(shè)計(jì)一系列適用于膜蛋白結(jié)構(gòu)研究的新型固體核磁共振脈沖序列,并利用所設(shè)計(jì)的方法完成1~3個(gè)真核GPCR蛋白結(jié)構(gòu)的解析以及其功能的研究,推動(dòng)我國(guó)生物固體核磁共振領(lǐng)域的發(fā)展。正如上文所說(shuō),膜蛋白的固體核磁共振研究是核磁共振波譜學(xué)與生物學(xué)的交叉領(lǐng)域,近年來(lái)發(fā)展迅速。其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)是可以分析嵌于生物膜中的膜蛋白三維結(jié)構(gòu),以及在模擬生物膜環(huán)境中研究膜蛋白的物理化學(xué)性質(zhì)等,能更真實(shí)地表征膜蛋白在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)與功能。然而,由于分辨率低、信號(hào)重疊嚴(yán)重、長(zhǎng)程距離約束條件獲取困難、聚合態(tài)蛋白界面分析難度大等弱點(diǎn),固體核磁共振技術(shù)尚未被廣泛地應(yīng)用在膜蛋白結(jié)構(gòu)的研究上。在已知的約1400個(gè)膜蛋白結(jié)構(gòu)中,只有約20個(gè)是由固體核磁共振技術(shù)解析的,且絕大部分是分子量較小的膜蛋白(MW<10kDa)。針對(duì)這一瓶頸,王申林以七次跨膜蛋白AnabaenaSensoryRhodopsin(ASR)為例,對(duì)膜蛋白樣品制備、固體核磁共振實(shí)驗(yàn)方法、譜圖分析方法等方面進(jìn)行了一系列的改進(jìn)和發(fā)展,旨在實(shí)現(xiàn)固體核磁共振技術(shù)在大分子量膜蛋白研究領(lǐng)域的突破。什么是GPCR類七次跨膜蛋白?很多非專業(yè)人士會(huì)有這樣的疑問(wèn)。據(jù)王申林介紹,七次跨膜蛋白和人的疾病有著緊密的聯(lián)系。在這一類蛋白中,最受關(guān)注的是人體G蛋白偶聯(lián)受體類蛋白。據(jù)統(tǒng)計(jì),市場(chǎng)上百分之四十的藥物是通過(guò)這類蛋白起作用的,要設(shè)計(jì)一種新藥,或者研究病理,都要對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行深入研究。然而,人類在研究GPCR類七次跨膜蛋白的研究道路上并不是一帆風(fēng)順,據(jù)王申林透露:“人體中有八百多個(gè)這樣的基因,但人類現(xiàn)在能夠解析晶體結(jié)構(gòu)的只有十幾個(gè)。目前科學(xué)家所采取的最重要的方法是晶體衍射技術(shù),但這類膜蛋白結(jié)晶難度很大,所以我們想利用生物固體核磁這種新的方法,找到一套解析蛋白結(jié)構(gòu)的新的手段,和以往不同