胡欣-藥物基因組學與個體化用藥(北京)課件

基礎研究臨床體化用藥3胡欣：主任藥師，教授，博士生導師現(xiàn)任第十屆國家藥典委員會委員；衛(wèi)生部合理用藥專家委員會臨床藥學學組副組長；中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會副主任委員；中國醫(yī)藥質量管理協(xié)會用藥安全專業(yè)委員會副主任委員；中國健康促進會臨床用藥安全專家委員會、個體化醫(yī)學委員會副主任委員；北京醫(yī)學會臨床藥學專業(yè)委員會副主任委員。任中國藥房雜志主編；藥物評價雜志副主編。中國藥學雜志、中國新藥雜志、中國臨床藥學雜志、中國臨床藥理學等雜志編委。CFDA新藥審評專家。北京醫(yī)院藥學部主任北京醫(yī)院呼吸病研究中心副主任藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室主任基礎研究臨床3胡欣：主任藥師，教授，博士生導師現(xiàn)任第十屆國家藥物基因組學與個體化用藥胡欣衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部2013-9-14北京藥物基因組學與個體化用藥胡欣2引言進展應用案例實踐結語今日主題2引言今日主題處方瀑布腎功能不全:

左卡尼汀→癲癇→卡馬西平、安定→剝脫性皮炎→抗生素→二重感染→抗真菌藥→死亡希波克拉底“不作任何處理有時是一種好療法”引言處方瀑布腎功能不全:希波克拉底“不作任何處理有時是乙醛脫氫酶基因突變體（血）內酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常體（血）內酒精變水乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶酒精（乙醇）乙醛水朋友：酒量有大小你醉我也醉！乙醛脫氫酶基因突變體（血）內乙醛脫氫酶基因正常體（血）內乙醇藥物的真實世界藥物有效率？ADR發(fā)生率？基因與藥物？……正確的藥物：因藥而異正確的劑量：因量而異正確的患者：因人而異決策問題沒有強烈、革命的樂觀主義，

就無法在中國醫(yī)療行業(yè)工作！藥物的真實世界藥物有效率？正確的藥物：因藥而異決策問題沒有強藥物治療的有效性和毒性個體差異相同劑量、不同體內藥物濃度和總量無效

安全有效毒性

藥物ADR嚴重全球死亡主要原因第

4~6位我國因藥物不良反應住院人數(shù)：250萬/年;因藥物不良反應死亡人數(shù)：20萬/年藥物治療無效率藥物治療的有效性和毒性個體差異相同劑量、不同體內藥物濃度和總引言個體化醫(yī)學是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢，是醫(yī)療模式從生物醫(yī)學向生物-心理-社會-環(huán)境綜合模式轉變的必然結果。體現(xiàn)：藥師服務的臨床價值！大趨勢!引言個體化醫(yī)學是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢，是醫(yī)療模式從生物醫(yī)基于藥物基因組學的個體化藥物治療成為個體化醫(yī)學中的先行領域2003年人類基因組序列完整版繪制完成人類基因組計劃(HGP)啟動了個體化醫(yī)學/基因組醫(yī)學人類基因組計劃與藥物基因組學基于藥物基因組學的個體化藥物治療成為個體化醫(yī)學中的先行領域2藥物基因組學的概念藥物基因組學(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應=藥理學+基因組學,目標:藥物反應的遺傳易感性個體化藥物治療根據(jù)個體的遺傳結構選擇適合病人的藥物和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革藥物基因組學的概念藥物基因組學(Pharmacogeno個體化治療新的醫(yī)學模式:

個體化治療

（PersonalizedTherapy）診斷分子診斷-預測反應治療理想反應打破試誤醫(yī)學的循環(huán)舊的醫(yī)學模式:反復嘗試，不斷摸索-“試誤醫(yī)學”

（TrialandErrorMedicine）個體化治療新的醫(yī)學模式:個體化治療診斷分子診斷-預測反應治療模式的轉變觀察診斷治療監(jiān)控反應調整方案觀察診斷治療遺傳分析安全有效當今疾病治療：“反復探索”醫(yī)學未來疾病治療：“量體裁衣”醫(yī)學治療模式的轉變觀察診斷治療監(jiān)控反應調整方案觀察診斷治療遺傳分撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結腸炎基因多態(tài)性阿司咪唑變態(tài)反應QT延長西立伐他汀高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利胃十二指腸返流QT延長右芬氟拉明肥胖肺動脈高壓羅非考昔疼痛心臟猝死特非那定變態(tài)反應QT,扭轉型室速地來洛爾高血壓肝毒性舍吲哚精神分裂癥QT,扭轉型室速特羅地林尿失禁扭轉型室性心動過速因基因多態(tài)性致嚴重毒性而撤市的藥物由于嚴重毒性，近年來被FDA召回的藥物達40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元！撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結腸炎基因多態(tài)預測藥物的療效預測藥物的劑量規(guī)避藥物的ADR尋找藥物的新靶點促使“成藥性差”的新藥及時終止研發(fā)目的與意義藥物基因組學在個體化醫(yī)學中的作用預測藥物的療效目的與意義藥物基因組學在個體化醫(yī)學中的作用

19-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用吉非替尼治療用吉非替尼治療不用吉非替尼治療EGFR檢測根據(jù)非小細胞肺癌患者EGFR基因型應用吉非替尼19-21外售價：550元/片。每天口服藥物費用550元，每月費用16,500元?；驒z測EGFR無突變患者可節(jié)省1-6個月的藥費：16,500元至99,000元?；谒幬锘蚪M學的個體化用藥降低非小細胞肺癌患者治療費用！根據(jù)非小細胞肺癌患者EGFR基因型應用吉非替尼售價：550元/片。每天口服藥物費用550元，每月費用16,藥物基因多態(tài)性檢測的臨床應用神經科心血管科腎科

消化科

內分泌科

呼吸科基本上醫(yī)院的臨床科室均可應用，尤其是針對長期用藥的患者科室作用尤為顯著藥物基因多態(tài)性檢測的臨床應用神經科針對患病人群1、長期用藥人群：心腦血管、精神類、糖尿病等患者2、有過ADR史或家族成員中有過ADR的患者3、同時接受多種藥物治療的患者4、經常接觸有毒物質的患者5、使用某種藥物效果一直不理想，病情控制不穩(wěn)定的患者抑郁癥，躁狂癥、老年癡呆、心腦血管疾病、癲癇、糖尿病、感染類、腫瘤、過敏、抗病毒、哮喘、鎮(zhèn)痛、降血脂、激素、焦慮、驚覺、瘧疾、急救用藥、麻醉用藥等針對患病人群1、長期用藥人群：心腦血管、精神類、糖尿病等患者生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉錄病毒藥)2EGFR表達等1帕尼單抗（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達1西妥昔單抗4費城染色體陽性反應等1達沙替尼FDA批準藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報告生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險人群中檢測生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華生物標記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR(

)表達(維甲酸受體反應/無反應)3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達3埃羅替尼25EGFR表達等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費城染色體陽性反應者3馬利蘭FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸藥品說明書FDA確認的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)伊立替康VKORC1華法林藥品說明書FDA確認的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調整與藥物療效相關與風險評估相關

指導給藥劑量

與藥物的敏感性和耐受性相關

與藥物靶點的多態(tài)性相關__________________在FDA審批的藥品說明書中,可將基因組生物標志分為以下幾類__________________在FDA審批的藥品中國卡馬西平片（得理多）說明書

【警示語】

嚴重皮膚反應和HLA-B*1502等位基因

在得理多治療期間有報告發(fā)生嚴重且有時是致命的皮膚反應，包括中毒性表皮壞死松懈癥（TEN）和Stevens-Johnson綜合征（SJS）。在主要是高加索人群的國家中每10000多新用藥者估計發(fā)生1-6例。但是這一風險在一些亞洲國家估計約比上素國家高10倍。對華裔患者的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN的發(fā)生風險與患者體內攜帶人白細胞抗原HLA-B*1502等位基因之間存在很強的相關性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遺傳性等位基因變異體。HLA-B*1502幾乎僅在祖籍亞洲廣泛地區(qū)的患者人群中發(fā)現(xiàn)。在開始卡馬西平治療前可對遺傳風險人群患者進行HLA-B*1502篩查。此等位基因陽性患者不得使用卡馬西平治療，除非明確顯示治療效益大于風險修改日期：2011年9月30日中國卡馬西平片（得理多）說明書【警示語】【注意事項】

嚴重皮膚反應：越來越多的證據(jù)顯現(xiàn)不同HLA等位基因在易感人群發(fā)生免疫介導不良反應的過程中起作用。

與HLA-A*3101的相關性

人白細胞抗原(HLA)-A*3101可能是發(fā)生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹類皮膚不良反應的危險因素。在日本和北歐人群中進行的回顧性基因組相關性研究報告了卡馬西平相關的嚴重皮膚反應(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，與患者存在HLA-A*3101等位基因有相關性。

種族人群之間HLA-A*3101等位基因的分布率變化很大。估計在大部分歐洲人、澳洲人、亞洲人、非洲人和北美人當中，這一等位基因的分布率都低于5%，有些例外的分布率：為50%-120%。估測在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(納瓦霍組和蘇族、墨西哥索諾拉族)和南印度(泰米爾納德邦)人群中分布率超過15%，在這些地區(qū)的其他原住民族當中分布率為10%-15%。

對于遺傳上屬于危險種族的患者(例如：日本人和高加索人.屬于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，應該在開始使用得理多治療之前，檢測是否存在HLA-A*3101等位基因。在已經發(fā)現(xiàn)HLA-A*3101陽性的患者中.應避免使用得理多.除非治療獲益明顯高于風險。通常不建議對目前正使用得理多的患者再做篩查，因為無論是否攜帶HLA-A*3101，發(fā)生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危險多在治療開始的幾個月內。

與HLA-B*1502的關系

華裔漢族患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SJS/TEN皮膚反應與使用卡馬西平以及患者體內攜帶人白細胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之間存在很強的相關性。在某些攜帶HLA-B*1502等位基因的人口比例較高的亞洲國家和地區(qū)，SJS的報告率較高(罕見而不是非常罕見)(如臺灣、麻辣需要和菲律賓)。在亞洲.菲律賓、泰國、香港和馬來西亞地區(qū)攜帶該等位基因的人口比例超過15%，臺灣該人口比例約10％.中國北方為4%，印度等南亞國家和地區(qū)為2%-4%，日本和韓國小于1％。而白種人、非洲人、美國土著和南美洲抽樣人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不計。

在首次使用得理多治療前，對遺傳上屬于危險種族的患者可考慮進行HLA-B*1502等位基因的篩查(見【對醫(yī)療專業(yè)人員的說明】)。應避免對發(fā)現(xiàn)攜帶HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益確實大于相應的風險。HLA-B*1502可能是服用其他抗癲癇藥物(AED)的患者發(fā)生SJS/TEN的危險因素之一。中國卡馬西平片（得理多）說明書

【注意事項】中國卡馬西平片（得理多）說明書氯吡格雷與PPIs合用的問題一項包括8000多例患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用氯吡格雷和PPI組的患者不良事件的發(fā)生危險明顯高于單獨應用氯吡格雷者。研究提示奧美拉唑可降低氯吡格雷活性代謝物的水平，從而降低氯吡格雷的抗血小板活性。

PACA研究表明正服用氯吡格雷患者優(yōu)先選用泮托拉唑更佳，可避免與CYP2C19的不良相互作用。氯吡格雷與PPIs合用的問題一項包括8000多例患者的回顧性警惕氯吡格雷+PPI所致的心臟突發(fā)事件

發(fā)生消化道損傷是否停藥需平衡患者的血栓和出血風險?最新臨床觀察顯示(15353例)：氯吡格雷與PPI長期合用會增加心臟突發(fā)事件及死亡率(增加50%)，應對患者綜合評估收益與風險個體化處理。(氯吡格雷+奧美、蘭索、泮托、埃索美拉唑)均經CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代謝！是否選擇泮托、雷貝拉唑、雷尼替?。Π⑺酒チ炙碌臐?、出血患者，不建議氯吡格雷替代治療，建議給予阿司匹林聯(lián)合PPI治療。

均需監(jiān)測長期抗血小板治療時的消化道損傷，注意有無黑便，定期行便潛血檢查。

警惕氯吡格雷+PPI所致的心臟突發(fā)事件舉例:CYP2C19基因檢測臨床意義氯吡格雷原型氯吡格雷活性代謝產物

氯吡格雷是一種前體藥物，只有通過機體的代謝才會產生抗凝血的生物活性，在被肝酶CYP2C19代謝轉化為其活性形式之前，該藥品不具有抗血小板凝集的作用！CYP2C19酶活化舉例:CYP2C19基因檢測臨床意義氯吡格雷原型氯吡格雷活

2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級黑框警告

波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降;弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結果可作為醫(yī)生調整治療策略的參考標準對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調整治療方法或治療策略2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級黑框警告藥物基因組學檢測：已納入醫(yī)保北京市醫(yī)保備案醫(yī)保序號:W0301010011收費標準：PCR基因病理診斷—500元/基因位點北京市發(fā)展和改革委員會訂立北京市醫(yī)療服務價格查詢臨床病理學及臨床細胞學檢驗收費說明藥物基因組學檢測：已納入醫(yī)保北京市醫(yī)保備案醫(yī)保序號:胡欣--藥物基因組學與個體化用藥(北京)ppt課件全國醫(yī)療服務價格項目規(guī)范國家發(fā)展和改革委員會、衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局2012年聯(lián)合下發(fā)《全國醫(yī)療服務價格項目規(guī)范》三、實驗室診斷（六）

臨床分子生物學及細胞遺傳學檢驗3.用藥指導的分子生物學檢驗：全國醫(yī)療服務價格項目規(guī)范國家發(fā)展和改革委員會、衛(wèi)生部、國家中2010年9月《三級綜合醫(yī)院評審標準》要求：1、藥劑科“進行個體化給藥方案的研究與監(jiān)測”2、A級藥劑科，應進行藥物相關基因檢測2010年9月《三級綜合醫(yī)院評審標準》1、藥劑科“進行個體化今年，衛(wèi)生部發(fā)布《臨床藥學國家臨床重點?？平ㄔO項目評分標準（征求意見稿）》要求：序號項目內容評分附注14個體化治療方案設計與指導能力（75）TDM測定品種(種)和人次10藥學部門獨立完成血藥濃度監(jiān)測品種≥5種，得5分，每少1種扣1分；月均完成人次≥300例，得5分，每少10人次扣1分。TDM個體化治療方案設計與指導例數(shù)15藥學部門完成TDM個體化治療方案設計與指導的比例數(shù)≥60%，得15分，降低10％扣1分。TDM個體化監(jiān)測患者治療成功率15治療成功率≥90％得15分，降低10％扣1分。用藥相關基因測定品種和人次15藥學部門獨立完成用藥相關基因測定品種≥2種，得10分，缺1種扣5分；月均人次≥100人，得5分，少10人扣1分。今年，衛(wèi)生部發(fā)布《臨床藥學國家臨床重點?？平ㄔO項目評分標準（衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學的個體化藥物治療服務2012年7月衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部臨床藥學正式開展藥物基因檢測服務；2013年，衛(wèi)生部北京醫(yī)院成立“藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室”衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學的個體化藥物治療服務藥物安全藥品質量評價藥品質量控制關鍵技術研究藥品安全性檢驗關鍵技術研究臨床個體化用藥開展基因與藥物臨床療效的關聯(lián)性研究建立互認的“基因護照”數(shù)據(jù)庫研究前沿的藥物風險評價方法和技術研究臨床個體化給藥關鍵技術交叉、融合、轉化服務臨床、服務企業(yè)、服務北京、輻射全國北京醫(yī)院藥學部研究方向臨床藥物風險管理識別高風險藥物，判斷風險來源判斷或干預風險，目標性研究形成藥物風險管理規(guī)范及標準開發(fā)與整合相關關鍵技術藥物安全藥品質量評價臨床個體化用藥研究前沿的藥物風險評價方法實驗室主要儀器設備質譜室面積50m2HPLC-MS/MS3臺三重四級桿/線性離子阱質譜科研條件先進的生物樣本前處理系統(tǒng)規(guī)范的生物樣本保存庫規(guī)范的試劑存放間設備支持系統(tǒng)氮氣發(fā)生器、UPS基因測序儀ICP-MSGC-MS/MS8臺HPLC實驗室主要儀器設備質譜室面積50m2科研條件先進的生物樣本前實驗室信息化管理系統(tǒng)國家藥品不良反應檢測系統(tǒng)北京醫(yī)院藥品安全性監(jiān)測管理系統(tǒng)深入實踐數(shù)據(jù)預警反饋、安全應急處置及電子化平臺建設。藥物警戒功能：頻數(shù)預警+藥品安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)分析科研條件-臨床個體化用藥MCDEX軟件：查閱藥品使用信息，

評價是否存在相互作用合理用藥臨床藥學工作站：實時對單

病人醫(yī)囑進行審閱。PASS臨床藥學管理系統(tǒng)：對單病人醫(yī)囑或批量醫(yī)囑進行審核、評價，促進合理化用藥保證實驗室數(shù)據(jù)的安全管理基于流程設計樣品管理準確、有效、高效符合GLP和FDA21CFRPART11規(guī)范與專業(yè)PK軟件WinNonLin實現(xiàn)對接實驗室信息化管理系統(tǒng)國家藥品不良反應檢測系統(tǒng)科研條件-臨床個增加劑量減少劑量換藥臨床診斷臨床藥學室基因檢測方案建議基因檢測報告單臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學的個體化藥物治療服務增加劑量臨床診斷臨床藥學室基因檢測方案建議基因檢測臨床醫(yī)生優(yōu)目前我院開展的藥物基因檢測項目I華法林：

VKORC1；

CYP2C9*3他克莫司、環(huán)孢素：

CYP3A5*3；

CYP3A4*1B糖皮質激素類：

PAI-1；

ABCB1卡馬西平、苯妥英鈉：

HLA-B*1502別嘌醇：

HLA-B*5801伊立替康：

UGT1A1*28硝酸甘油：

ALDH2硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、鉑類：

TPMT*3C卡培他濱、氟尿嘧啶、替加氟尿嘧啶：

DYPD*2A目前我院開展的藥物基因檢測項目I華法林： VKOR目前我院開展的藥物基因檢測項目II氯吡格雷

□伏立康唑

□奈非那韋

CYP2C19*2奧美拉唑

□蘭索拉唑

□泮托拉