科賽斯介紹完整版課件

侵襲性真菌感染的理想治療選擇

循證經(jīng)驗(yàn)信心侵襲性真菌感染的理想治療選擇1選擇性抗真菌藥物的作用位點(diǎn)AdaptedfromAndrioleVTJAntimicrobChemother1999;44:151–162;GraybillJRetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:1775–1777;GrollAH,

WalshTJExpertOpinInvestdrugs2001;10:1545–1558.細(xì)胞膜

多烯烴類

唑類細(xì)胞壁

葡聚糖合成抑制劑(棘白菌素)選擇性抗真菌藥物的作用位點(diǎn)AdaptedfromAndr2KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.

April24-27,2002.Milan,Italy.科賽斯-作用機(jī)制核苷類似物

-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁

-(1,6)-葡聚糖

-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細(xì)胞核突破性的作用機(jī)制:針對(duì)病原體，而不是患者KartsonisNA.Presentedatthe3獨(dú)特的作用機(jī)制帶來(lái)的特性對(duì)耐氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有體外抗菌活性不具備與氮唑類或多烯類的交叉耐藥對(duì)念珠菌分離株無(wú)天然耐藥更好的安全性和耐受性Dataonfile,MSD;GraybillJRIntJClinPract2001;55(9):633-638;PfallerMA,JonesRN,DoernGVetalDiagnMicrobiolInfectDis1999;35:19-25.獨(dú)特的作用機(jī)制帶來(lái)的特性對(duì)耐氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶的4CYP-450=細(xì)胞色素P-450.AndrioleVT.J

AntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.NewYork:ChurchillLivingstone,2000:448-459;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.現(xiàn)有治療藥物的作用機(jī)制及療效含義

多烯類細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡強(qiáng)效、廣譜抗菌活性氮唑類細(xì)胞膜抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜

抗菌譜和抗菌活性差異很大科賽斯卡泊芬凈細(xì)胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有加乘作用制劑真菌細(xì)胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細(xì)胞色素P-450.現(xiàn)有治療藥物的作用機(jī)制5現(xiàn)有治療藥物的作用機(jī)制及耐受性含義多烯烴在人體內(nèi)和真菌細(xì)胞內(nèi)的都有活性可能是它具有嚴(yán)重毒性的基礎(chǔ)，包括腎臟毒性三唑類抗真菌藥耐受性更好一些是因?yàn)樗鼘?duì)人類細(xì)胞的作用比真菌細(xì)胞的作用弱卡泊芬凈獨(dú)特的、特異性的作用機(jī)制使它的潛在機(jī)制性毒性很低AdaptedfromGrollAHetalAdvPharmacol1998;44:343–500;SawayaBPetalJAmSocNephrol1995;6:154–164;TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495–523;MarcoFetalDiagn

Microbiol

Infect

Dis1998;31:33–37.現(xiàn)有治療藥物的作用機(jī)制及耐受性含義多烯烴在人體內(nèi)和真菌細(xì)胞內(nèi)6科賽斯－廣譜抗真菌活性

Dataonfile,MSD;BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332.白色念珠菌光滑念珠菌白色念珠菌屬近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌解脂念珠菌杜氏念珠菌乳酒念珠菌葡萄牙念珠菌皺褶念珠菌黃曲霉菌煙曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌構(gòu)巢曲霉菌非白色念珠菌屬曲霉屬超廣譜體外抗真菌活性假熱帶念珠菌科賽斯－廣譜抗真菌活性Dataonfile,MSD;7科賽斯－－

療效確切，安全可靠科賽斯－－8持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEnglandJMed.351;14,september30,2004持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEng9持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEnglandJMed.351;14,september30,2004持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEng10持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEnglandJMed.351;14,september30,2004持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEng11持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEnglandJMed.351;14,september30,2004持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEng12持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEnglandJMed.351;14,september30,2004持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療NEng13*p<0.001**研究者認(rèn)為可能,很可能,或者確定藥物相關(guān)的***p=0.04AdaptedfromWalshTJetalNEnglJMed2004;351:1381–1402.腎毒性*輸液-相關(guān)的不良事件藥物-相關(guān)不良事件**因?yàn)樗幬?相關(guān)不良事件中斷研究***–30–20–10010差異百分?jǐn)?shù)有利于

卡泊芬凈有利于L-AMB持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者的

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療*p<0.001腎毒性*輸液-相關(guān)的不良事件藥物-相關(guān)不14侵襲性曲霉菌病(試驗(yàn)方案019)研究設(shè)計(jì)多中心、開放標(biāo)簽、非對(duì)比性研究，研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)臨床療效、安全性和耐受性，卡泊芬凈第1天應(yīng)用70mg，以后每日一次50mg患者特征(N=83可評(píng)價(jià)患者)大多數(shù)(86%)患者標(biāo)準(zhǔn)療法難以治療77%的患者患有肺曲霉菌病基礎(chǔ)條件血液系統(tǒng)惡性病(72%) 器官移植(11%)實(shí)質(zhì)臟器腫瘤(4%)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素以及其它危險(xiǎn)因素(13%)23%的患者中性粒細(xì)胞減少（<500

細(xì)胞/μl）AdaptedfromMaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–1571.侵襲性曲菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗曲霉菌臨床療效及安全性

侵襲性曲霉菌病(試驗(yàn)方案019)患者特征(N=8315侵襲性曲菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗曲霉菌臨床療效及安全性侵襲性曲菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗曲霉菌臨床療效及安全性16侵襲性曲菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗曲霉菌臨床療效及安全性13%患者發(fā)生藥物相關(guān)性實(shí)驗(yàn)室不良事件僅１例因藥物相關(guān)性*實(shí)驗(yàn)室不良事件而中止治療：之前對(duì)兩性霉素B治療不耐受的該患者出現(xiàn)血清肌酐升高*由研究者決定不良事件與藥物的相關(guān)性，如：可能，或許，肯定與藥物相關(guān)。MaertensJ,RaadI,PetrikkosGetal.PosterM-868.42ndInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy;September2002;SanDiego,Calif.侵襲性曲菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗曲霉菌臨床療效及安全性13%17侵襲性念珠菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗念珠菌臨床療效及安全性侵襲性念珠菌病(試驗(yàn)方案014)

多中心,隨機(jī),雙盲,比較研究對(duì)比卡泊芬凈與兩性霉素B靜脈內(nèi)抗真菌治療中斷時(shí)出現(xiàn)比較理想的臨床緩解和比較理想的微生物評(píng)價(jià)的比例患者患者(>18周歲)按中性粒細(xì)胞減少的狀態(tài)分層卡泊芬凈: 兩性霉素B:

114例患者(90例患有念珠菌血癥) 125例患者(91例患有念珠菌血癥)–50mg/天 –0.7–1.0mg/kg/天

(在第1天負(fù)荷劑量70mg) 中性粒細(xì)胞減少的患者 –0.6–0.7mg/kg/天

非-中性粒細(xì)胞減少的患者AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2020–2029.AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2020–2029.侵襲性念珠菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗念珠菌臨床療效及安全性侵襲18侵襲性念珠菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗念珠菌臨床療效及安全性療效終點(diǎn)在IV治療結(jié)束時(shí)總緩解率比較理想的患者比例(比較理想的臨床和微生物緩解)MITT分析:初級(jí)評(píng)價(jià)接受

1天IV研究治療的患者EP分析:次級(jí)評(píng)價(jià)滿足MITT標(biāo)準(zhǔn)的患者,接受IV研究治療

5天,沒有接受合并抗真菌治療,而且沒有改變?cè)囼?yàn)方案EP=可評(píng)價(jià)患者.侵襲性念珠菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗念珠菌臨床療效及安全性療效19卡泊芬凈

80/109AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2020–2029.兩性霉素B

71/115MITT(n=224)p=0.090102030405060708090100在IV治療結(jié)束時(shí)比較理想的總緩解率(治愈檢驗(yàn))侵襲性念珠菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗念珠菌臨床療效及安全性73.4%61.7%患者百分比卡泊芬凈71/88兩性霉素B63/9780.7%64.9%可評(píng)價(jià)患者(n=185)p=0.03卡泊芬凈

80/109AdaptedfromMora-20卡泊芬凈

(n=90)兩性霉素B

(n=91)0102030405060708090100AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2020–2029.71.7%62.8%患者百分比侵襲性念珠菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗念珠菌臨床療效及安全性患有念珠菌血癥的患者在IV治療結(jié)束時(shí)比較理想的總緩解率

(治愈檢驗(yàn))卡泊芬凈

(n=90)兩性霉素B

(n=91)010203021所有p值都<0.03.所有藥物-

相關(guān)的不良事件輸液-相關(guān)的

全身性不良事件因?yàn)樗幬?相關(guān)的不良事件而中斷治療需要補(bǔ)鉀治療

的高鉀血癥腎毒性010203040506070809010042.1%

(48/114)75.2%(94/125)2.6%(3/114)23.2%(29/125)20.2%(23/114)48.8%(61/125)11.4%(13/114)26.4%(33/125)8.4%(8/95)24.8%(26/105)侵襲性念珠菌病研究證實(shí)

卡泊芬凈抗念珠菌臨床療效及安全性患者百分比卡泊芬凈70/50mg(n=114)兩性霉素B0.6–1.0mg/kg(n=125)所有p值都<0.03所有藥物-

相關(guān)的不良事件輸液-相關(guān)的22良好的安全性良好的安全性23科賽斯介紹完整版ppt課件24療效確切

－抗菌譜廣－抗菌活性強(qiáng)（念珠菌尤其非白念、曲霉菌等）－獨(dú)特的作用機(jī)制，無(wú)交叉耐藥安全可靠

－優(yōu)于兩性B，與氟康唑相當(dāng)－最小的肝腎毒性－最少的藥物相互作用－獨(dú)特的作用機(jī)制，不作用人體細(xì)胞科賽斯－侵襲性真菌感染的理想治療藥物療效確切

－抗菌譜廣科賽斯－侵襲性真菌感染的理想治療藥25科賽斯－劑量與用法一般建議首日負(fù)荷劑量為70mg標(biāo)準(zhǔn)劑量：50mg/次，每日一次不需要前驅(qū)給藥推薦注射時(shí)間：1小時(shí)在許多病例中均不需調(diào)整劑量（如腎功能不全、輕度肝功能不全和老年人）** 對(duì)于中度肝功能不全患者(Child-Pugh評(píng)分7-9),推薦將劑量調(diào)整為35mg/日.

對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全患者(Child-Pugh評(píng)分>9)尚缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn). Dataonfile,MSD.科賽斯－劑量與用法一般建議* 對(duì)于中度肝功能不全患者(Ch26科賽斯－適應(yīng)癥FDA:

食道及口咽念珠菌病對(duì)其他治療無(wú)效或不耐受的侵襲性曲霉菌病侵襲性念珠菌病，包括中性粒細(xì)胞減少癥及非中性粒細(xì)胞減少癥患者的念珠菌血癥對(duì)疑似真菌感染的粒缺伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗(yàn)治療Dataonfile,MSD.科賽斯－適應(yīng)癥FDA:Dataonfile,MSD.27參考資料參考資料28侵襲性真菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療由于侵襲新真菌感染臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，病原體培養(yǎng)陽(yáng)性率低，診斷困難，預(yù)后較差，延誤治療時(shí)機(jī)后果非常嚴(yán)重，因此經(jīng)常對(duì)免疫力低下患者，伴有持續(xù)性（4－7）天不明原因發(fā)熱，應(yīng)用抗生素?zé)o效患者可考慮進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。到目前為止，對(duì)惡性血液病患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療是應(yīng)用抗真菌藥物的最常見的指征，所選擇的抗真菌藥物應(yīng)當(dāng)對(duì)大多數(shù)可能的病原體具有廣譜的抗菌活性并具有良好的安全性。侵襲性真菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療由于侵襲新真菌感染臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，29IDSA2004指南念珠菌治療念珠菌血癥非嗜中性粒細(xì)胞減少科賽斯?負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/天IVAmB0.6-1.0mg/kg/天IVFlu400-800mg/天IV或POAmB0.7mg/kg/天4-7天后換用Flu800mg/天末次血培養(yǎng)陽(yáng)性和癥狀、體征消退后14天嗜中性粒細(xì)胞減少科賽斯?負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/天IVAmB0.7-1.0mg/kg/天IVLFAmB3-6/mg/kg/天Flu6mg/kg/天IV或PO末次血培養(yǎng)陽(yáng)性和癥狀、體征消退，及嗜中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常后14天慢性播散性念珠菌病AmB0.6-o.7mg/kg/天IVLFAmB3-5/mg/kg/天科賽斯?負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/天IVFlu6mg/kg/天3-6個(gè)月，或經(jīng)放射學(xué)確認(rèn)損傷鈣化心內(nèi)膜炎AmB0.6-1.0mg/kg/天IVLFAmB3-6/mg/kg/天5-FC25-37.5mg/kgPO4次/天科賽斯?負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/天IVFlu6-12mg/kg/天IV或PO瓣膜置換后至少六周粘膜念珠菌病口咽Clo10mg5次/天Nys200,000-400,000U5次/天Flu100-200mg/天PO科賽斯?50mg/天IVItr200mg/天POAmB1ml4次/天POAmB>0.3mg/kg/天IV臨床表現(xiàn)改善后7-14天食道Flu100-200mg/天PO或IVItr200mg/天PO科賽斯?負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/天IVAmB0.3-0。7mg/kg/天IVVor4mg/kg2次/天IV或PO臨床表現(xiàn)改善后14-21天病情首選治療替代治療療程IDSA2004指南念珠菌治療念珠菌血癥科賽斯?負(fù)荷劑量730《熱病》2006指南念珠菌治療氟康唑,科賽斯?或伏立康唑(S)(S)?R>95%(S)?(S)>95%(S)曾用過兩性霉素B1葡萄牙念珠菌氟康唑,科賽斯?或伏立康唑(S)(S)?R>95%(S)?(S)>95%(S)三唑類預(yù)防,曾用過兩性霉素B1季也念珠菌科賽斯?,兩性霉素B或伏立康唑(S)(S)>95%(S-I)99%(S-I)69%5%R血液系統(tǒng)惡性腫瘤,三唑類預(yù)防1~5克魯念珠菌氟康唑,科賽斯?或兩性霉素B(S)(S)>95%(S)99%(S)58%(S)98%(S)粒細(xì)胞減少6~19熱帶念珠菌氟康唑,科賽斯?或兩性霉素B(S-I)(S-I)>95%(S)99%(S)4%(S-DD)99%(S)三唑類預(yù)防、新生兒、異物11~29近平滑念珠菌科賽斯?,兩性霉素B或伏立康唑(S)(S)>95%(S-I)92%(S-I)