腫瘤疫苗和腫瘤主動(dòng)免疫療法課件

腫瘤疫苗與腫瘤主動(dòng)免疫療法

腫瘤疫苗與腫瘤主動(dòng)免疫療法1學(xué)習(xí)內(nèi)容與要求復(fù)習(xí)腫瘤疫苗的免疫學(xué)基礎(chǔ)掌握腫瘤疫苗的概念及設(shè)計(jì)原理了解腫瘤疫苗的分類及應(yīng)用學(xué)習(xí)內(nèi)容與要求復(fù)習(xí)腫瘤疫苗的免疫學(xué)基礎(chǔ)2概述最早的腫瘤疫苗：1894年，Caley用細(xì)菌疫苗免疫機(jī)體時(shí)，觀察到腫瘤縮小.腫瘤疫苗面臨的問題：腫瘤細(xì)胞的抗原性問題；動(dòng)物腫瘤模型的特殊性問題。免疫學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展為腫瘤疫苗的研究提供了新的理論基礎(chǔ)和技術(shù)方法。

概述最早的腫瘤疫苗：1894年，Caley用細(xì)菌疫苗免疫機(jī)體3腫瘤疫苗與主動(dòng)免疫治療的理論基礎(chǔ)腫瘤抗原存在的證據(jù)腫瘤的逃逸機(jī)制機(jī)體抗腫瘤的免疫機(jī)制腫瘤疫苗與主動(dòng)免疫治療的理論基礎(chǔ)腫瘤抗原存在的證據(jù)4腫瘤抗原的發(fā)現(xiàn)腫瘤組織免疫腫瘤接種排斥腫瘤接種腫瘤生長20世紀(jì)20年代腫瘤特異性抗原?腫瘤抗原的發(fā)現(xiàn)腫瘤組織免疫腫瘤接種排斥腫瘤接種腫瘤生長20世5移植皮片移植排斥現(xiàn)象20世紀(jì)40年代不排斥排斥主要組織相容性抗原!MHCMHC

移植皮片移植排斥現(xiàn)象20世紀(jì)40年代不排斥排斥主要組織相容性620世紀(jì)50年代建立遺傳背景基本一致的近交系小鼠腫瘤組織免疫腫瘤接種排斥腫瘤接種腫瘤生長MHCMHCMHCMHCMHC20世紀(jì)50年代建立遺傳背景基本一致的近交系小鼠腫瘤組織免疫7化學(xué)致癌劑甲基膽蒽(Methylchoanthrene,MCA)20世紀(jì)50年代排斥腫瘤腫瘤不被排斥化學(xué)致癌劑甲基膽蒽20世紀(jì)50年代排斥腫瘤腫瘤不被排斥8腫瘤抗原基因的確定腫瘤抗原基因的確定9腫瘤抗原的分類腫瘤抗原的分類有多種方法根據(jù)腫瘤抗原的特異性分類腫瘤特異性抗原(tumor-specificantigen,TSA)腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associatedantigen,TAA)根據(jù)腫瘤的誘發(fā)因素分類理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)腫瘤抗原和胚胎抗原（fetalantigen)腫瘤抗原的分類腫瘤抗原的分類有多種方法10腫瘤的逃逸腫瘤細(xì)胞表達(dá)低水平MHC-I和II類分子腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號腫瘤抗原提呈細(xì)胞加工處理抗原能力不足T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)信號傳遞分子的喪失腫瘤的逃逸腫瘤細(xì)胞表達(dá)低水平MHC-I和II類分子11

機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制

機(jī)體抗腫瘤的免疫機(jī)制包括體液免疫、細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子三大類。免疫細(xì)胞間、免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子之間、免疫細(xì)胞與抗體之間都是相互影響、相互調(diào)節(jié)、相互依存的

機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制機(jī)體抗腫瘤的免疫機(jī)制包括體液免疫、細(xì)12腫瘤疫苗與腫瘤特異性主動(dòng)免疫治療腫瘤疫苗(tumorvaccine)即是利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，達(dá)到治療腫瘤的目的

腫瘤疫苗與腫瘤特異性主動(dòng)免疫治療腫瘤疫苗(tumorva13特異性主動(dòng)免疫治療(specificactiveimmunotherapy，SAIT):將處理過的自體腫瘤、培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞或異體腫瘤制成的疫苗或基因工程疫苗給病人進(jìn)行免疫接種，以激發(fā)患者自身對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答，這稱為特異性主動(dòng)免疫治療特異性主動(dòng)免疫治療(specificactiveimmu14腫瘤疫苗發(fā)展分兩個(gè)階段第一代疫苗：腫瘤組織或細(xì)胞提取液加佐劑第二代疫苗：基因修飾腫瘤細(xì)胞，抗原提呈細(xì)胞或重組的腫瘤抗原。腫瘤疫苗發(fā)展分兩個(gè)階段15腫瘤疫苗的設(shè)計(jì)思路腫瘤疫苗設(shè)計(jì)策略的總體思路:應(yīng)用各種技術(shù)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原的識別能力，改善免疫微環(huán)境，引發(fā)特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫，阻止腫瘤進(jìn)展，最終消除腫瘤.提高腫瘤抗原的免疫原性，打破腫瘤免疫耐受。腫瘤疫苗的設(shè)計(jì)思路腫瘤疫苗設(shè)計(jì)策略的總體思路:應(yīng)用各種技術(shù)，16一種理想的腫瘤疫苗：誘導(dǎo)主動(dòng)性免疫，特異性地消除擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞；能提供保護(hù)性的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的長期免疫記憶功能。一種理想的腫瘤疫苗：17腫瘤疫苗的分類腫瘤細(xì)胞疫苗分子疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗腫瘤疫苗的分類腫瘤細(xì)胞疫苗18

疫苗采用自體或同種異體腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞裂解物加入佐劑。應(yīng)用卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）和左旋咪唑等具有佐劑作用的免疫調(diào)節(jié)劑，可非特異性刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，強(qiáng)化抗腫瘤免疫效應(yīng)。一、腫瘤細(xì)胞疫苗

疫苗采用自體或同種異體腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞裂解物加入佐劑。一19自身疫苗優(yōu)點(diǎn)：特異性強(qiáng)缺點(diǎn)：制備復(fù)雜；免疫原性差。異體細(xì)胞系疫苗：具有廣譜的免疫原性，特異性差。自身疫苗優(yōu)點(diǎn)：特異性強(qiáng)20二、分子疫苗（一）腫瘤相關(guān)抗原肽疫苗:體外合成腫瘤相關(guān)抗原肽，將其單獨(dú)或經(jīng)提高免疫原性處理后制備瘤苗，誘導(dǎo)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答?？赡墚a(chǎn)生兩種后果：無反應(yīng)性；對正常細(xì)胞的免疫應(yīng)答。二、分子疫苗（一）腫瘤相關(guān)抗原肽疫苗:體外合成腫瘤相關(guān)抗原肽21（二）腫瘤特異性抗原肽疫苗：體外合成腫瘤抗原的免疫優(yōu)勢肽，將其單獨(dú)或經(jīng)提高免疫原性處理后制成的疫苗。（三）癌基因及抑癌基因產(chǎn)物：如抑癌基因P53突變株產(chǎn)物、宮頸癌的人乳頭狀瘤病毒E6、E7基因產(chǎn)物、何杰金病及鼻咽癌EB病毒基因產(chǎn)物。（二）腫瘤特異性抗原肽疫苗：體外合成腫瘤抗原的免疫優(yōu)勢肽，將22（四）熱休克蛋白疫苗

腫瘤形成過程中，產(chǎn)生了腫瘤特異的小分子蛋白肽，HSP在參與細(xì)胞內(nèi)正常蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程時(shí)也與這些異常的蛋白肽結(jié)合，因而腫瘤組織的HSP由于結(jié)合小分子肽而具有免疫原性。（四）熱休克蛋白疫苗

腫瘤形成過程中，產(chǎn)生了腫瘤23(五)熱休克蛋白HSP多肽復(fù)合物瘤苗其優(yōu)點(diǎn)為：①可活化多個(gè)CTL克??；②HSP同種內(nèi)不具多態(tài)性，可實(shí)現(xiàn)同種內(nèi)相互免疫；③可避免有抑制免疫的核酸或細(xì)胞因子進(jìn)入機(jī)體；④不需應(yīng)用佐劑；⑤可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生持久的T淋巴細(xì)胞免疫。(五)熱休克蛋白HSP多肽復(fù)合物瘤苗其優(yōu)點(diǎn)為：24（六）病毒瘤苗及重組病毒瘤苗有些病毒基因編碼的蛋白對腫瘤細(xì)胞的生長是必需的，可將病毒蛋白制成疫苗。如HPV編碼的E6、E7癌蛋白正在成為宮頸癌免疫治療的靶點(diǎn)。

默克公司的4價(jià)6、11、16和18型人乳頭瘤病毒重組疫苗，商品名為Gardasil。本品是首個(gè)有如下作用上市的疫苗：預(yù)防16和18型人乳頭瘤病毒（HPV）引起的宮頸癌（六）病毒瘤苗及重組病毒瘤苗有些病毒基因編碼的蛋白對腫瘤細(xì)胞25重組病毒疫苗是以病毒為載體，將編碼腫瘤抗原的基因?qū)瞬《荆枰员磉_(dá)腫瘤抗原的疫苗。這種疫苗既可以表達(dá)腫瘤抗原，也可以表達(dá)病毒抗原，而病毒抗原又具有增強(qiáng)腫瘤抗原免疫原性的作用，從而對腫瘤抗原起放大作用。重組病毒疫苗是以病毒為載體，將編碼腫瘤抗原的基因?qū)瞬《?，?6三、基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗（一）MHC修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗

三、基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗（一）MHC修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗27（二）協(xié)同刺激分子基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗

（二）協(xié)同刺激分子基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗28（三）核酸疫苗核酸瘤苗：將編碼腫瘤特異性抗原的裸DNA分子直接注入機(jī)體或者經(jīng)載體攜帶后注入機(jī)體，腫瘤DNA被體內(nèi)腫瘤細(xì)胞或正常細(xì)胞識別并攝入，在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)腫瘤特異性抗原，引發(fā)機(jī)體持久的細(xì)胞和體液免疫.腫瘤DNA疫苗由質(zhì)粒DNA骨架、抗原DNA和真核細(xì)胞基因調(diào)控序列組成.（三）核酸疫苗核酸瘤苗：將編碼腫瘤特異性抗原的裸DNA分子直29（四）細(xì)胞因子基因修飾的腫瘤疫苗能增強(qiáng)機(jī)體免疫力的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞(IL-2IL-4IL-12GM-CSF)（四）細(xì)胞因子基因修飾的腫瘤疫苗能增強(qiáng)機(jī)體免疫力的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)30IL-2可以促進(jìn)CD8活化，識別腫瘤細(xì)胞IL-4可以促進(jìn)APC呈遞腫瘤抗原TNF可以促進(jìn)HLA、腫瘤抗原、共刺激分子的表達(dá)。IL-12可以刺激CD4、CD8、APC的活性。GM-CSF可以將APC導(dǎo)向腫瘤。IL-2可以促進(jìn)CD8活化，識別腫瘤細(xì)胞31（五）免疫基因聯(lián)合修飾腫瘤細(xì)胞疫苗選擇具有協(xié)同或互補(bǔ)作用的免疫基因聯(lián)合修飾腫瘤細(xì)胞，以期在腫瘤免疫的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，可能會提高抗腫瘤效果。（五）免疫基因聯(lián)合修飾腫瘤細(xì)胞疫苗選擇具有協(xié)同或互補(bǔ)作用的免32(六)編碼特定產(chǎn)物的癌基因修飾的腫瘤

腫瘤中分離出某些癌基因產(chǎn)物，它們都是較為特異的腫瘤相關(guān)抗原。若將編碼特定產(chǎn)物的癌基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，也可增強(qiáng)腫瘤抗原的免疫原性。(六)編碼特定產(chǎn)物的癌基因修飾的腫瘤腫瘤中分離出某些癌基因33（七）抗獨(dú)特型疫苗（七）抗獨(dú)特型疫苗34針對外來抗原的抗體分子（Ab1）可變區(qū)上Id可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗Id抗體（Ab2）。Ab2β具有與外來抗原相似的氨基酸排列順序或空間構(gòu)型，它能夠在體內(nèi)模擬始動(dòng)抗原的作用。應(yīng)用Ab2β的這一特性，可有目的地制備Ab2β，將其作為抗原的替代物用于基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)研究。針對外來抗原的抗體分子（Ab1）可變區(qū)上Id可刺激機(jī)體產(chǎn)生相35表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原刺激小鼠產(chǎn)生相應(yīng)的抗體(Ab1),用這種Ab1免疫另一小鼠可誘導(dǎo)產(chǎn)生針對Ab1的抗獨(dú)型抗體,其中Ab2β（模擬腫瘤相關(guān)抗原）注入荷腫瘤的動(dòng)物或病人可誘導(dǎo)出稱之為抗-抗-獨(dú)特型抗體的Ab3，由于這種Ab3與最初腫瘤相關(guān)抗原所誘導(dǎo)的Ab1具有相同的抗原特異性，因此又稱為Ab1`表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原刺激小鼠產(chǎn)生相應(yīng)的抗體(Ab1)36

（1）不含有傳染性物質(zhì)；（2）可大量制備抗Id的McAb；（3）某些保護(hù)性抗原決定簇為碳水化合物，不能用DNA重組技術(shù)獲得，而某些抗Id可模擬碳水化合物抗原決定簇；（4）能誘導(dǎo)比滅活病毒更為有效的T細(xì)胞應(yīng)答；（5）誘導(dǎo)抗原決定簇特異性的抗Id疫苗抗Id作為疫苗有以下優(yōu)點(diǎn)

（1）不含有傳染性物質(zhì)；抗Id作為疫苗有以下優(yōu)點(diǎn)37例如，北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科腫瘤中心歷經(jīng)十余年,對卵巢癌抗獨(dú)特型抗體進(jìn)行了系列研究。早在上世紀(jì)90年代初期,他們采用自己制備的同位素標(biāo)記抗卵巢癌單克隆抗體對卵巢癌患者進(jìn)行放射免疫顯像診斷,發(fā)現(xiàn)同樣為Ⅲ期卵巢癌,顯像組患者的3年生存期為63%,而對照組僅為25%。其機(jī)理是鼠源性單抗進(jìn)入人體誘導(dǎo)產(chǎn)生了抗獨(dú)特型抗體所致。例如，北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科腫瘤中心歷經(jīng)十余年,對卵巢癌抗獨(dú)特38四、以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗腫瘤抗原必須經(jīng)過APC提呈才能激活初始T細(xì)胞，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，樹突狀細(xì)胞(DC)作為高效的專職性APC.在腫瘤免疫治療中發(fā)揮重要作用。四、以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗腫瘤抗原必須經(jīng)過APC提呈才3919世紀(jì)末在皮膚組織中發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans， LC），當(dāng)時(shí)認(rèn)為LC就是巨噬細(xì)胞。1973年由Steinman和Cohn首次提出DC這個(gè)概念，認(rèn)為LC屬于DC范疇。

DC具有獨(dú)特的形態(tài)特點(diǎn)和運(yùn)動(dòng)能力，分布非常廣泛。DC的研究歷史19世紀(jì)末在皮膚組織中發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans40DC是目前公認(rèn)最強(qiáng)有力的抗原呈遞細(xì)胞，對體內(nèi)靜息型T細(xì)胞的激活最有效率?？梢约せ頒D4+輔助T細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞。DC的功能及其應(yīng)用研究DC是目前公認(rèn)最強(qiáng)有力的抗原呈遞細(xì)胞，對體內(nèi)靜息型T細(xì)胞的激41腫瘤疫苗和腫瘤主動(dòng)免疫療法ppt課件42腫瘤疫苗和腫瘤主動(dòng)免疫療法ppt課件43DC疫苗的制備DC疫苗的制備44致敏DC的方法

抗原肽完全細(xì)胞性抗原抗原基因轉(zhuǎn)染

腫瘤細(xì)胞提取物致敏DCs

腫瘤細(xì)胞與DCs的融合腫瘤細(xì)胞來源的RNA致敏DCs致敏DC的方法抗原肽完全細(xì)胞性抗原抗原基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞提45（一)細(xì)胞性腫瘤抗原致敏DC

細(xì)胞性腫瘤抗原易于獲取、制備簡便，有較大的臨床應(yīng)用潛力.其不足之處是：①所需要的瘤細(xì)胞數(shù)量多；②非相關(guān)抗原量大且種類多，易誘發(fā)自身免疫病；③刺激劑量難以確定。（一)細(xì)胞性腫瘤抗原致敏DC細(xì)胞性腫瘤抗原易于獲取、制備簡46目前應(yīng)用較廣泛的是腫瘤抗原致敏DCMHCⅠ類分子限制性的抗原多肽沖擊DC,以誘導(dǎo)特異性腫瘤免疫,已處于臨床試驗(yàn)階段?？梢哉T導(dǎo)CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞應(yīng)答，全面調(diào)動(dòng)機(jī)體的抗腫瘤免疫。

（二）利用抗原肽致敏DCs目前應(yīng)用較廣泛的是腫瘤抗原致敏DC（二）利用抗原肽致敏DCs47缺點(diǎn)是:

抗原的表位必須是已知的；其應(yīng)用受MHC限制；抗原表位單一,易使腫瘤細(xì)胞通過抗原變異產(chǎn)生免疫逃逸。

利用抗原肽致敏DCs缺點(diǎn)是:利用抗原肽致敏DCs48把編碼已知或未知TAA的基因與合適的載體相連，直接注入DC，使DC內(nèi)源性地表達(dá)腫瘤抗原分子,通過與內(nèi)源性途徑提呈MHCⅠ類分子限制性抗原用于介導(dǎo)目的DNA進(jìn)入DC的方法包括非病毒載體介導(dǎo)法和病毒載體介導(dǎo)法兩類。

（三）抗原基因轉(zhuǎn)染致敏DCs把編碼已知或未知TAA的基因與合適的載體相連，直接注入DC，49目前DC的臨床研究已相當(dāng)廣泛，在黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤及各種血液性腫瘤的研究中已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果。

DC治療腫瘤的臨床應(yīng)用目前DC的臨床研究已相當(dāng)廣泛，在黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、乳50鏈親和素標(biāo)記的細(xì)胞因子修飾生物素化的腫瘤細(xì)胞疫苗鏈親和素(SAStreptavidin，SA)是由親和素鏈霉菌產(chǎn)生的非糖基化同源四聚體蛋白。鏈親和素標(biāo)記的細(xì)胞因子修飾生物素化的腫瘤細(xì)胞疫苗鏈親和素(S51Tetrameranalysisofantigen-specificCD8+Tcells.AlthoughsomeinteractionofTcellswithMHCdimerscanbedetected,reproduciblestainingisbestobtainedwithtetramers.ThesetetramersmustbeformedinsolutionbeforetheadditionofTcells—addingfluorescentstreptavidinaftertheincubationofcellswithmonomersdoesnotleadtocelllabeling.Thetetramersthemselvesmightbindtogethertoformhigher-orderoligomers.Tetrameranalysisofantigen-s52腫瘤疫苗和腫瘤主動(dòng)免疫療法ppt課件53GM-CSF/TNFα膜表面修飾RM-1細(xì)胞疫苗

治療前列腺癌GM-CSF可促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋TNFα。TNFα具有改變血管的通透性，也能促使DC細(xì)胞的成熟。GM-CSF/TNFα膜表面修飾RM-1細(xì)胞疫苗

治療前列腺54疫苗制備GM-CSF/TNFα共同錨定修飾生物素化30%酒精滅活制備RM-1細(xì)胞懸液聯(lián)合錨定細(xì)胞疫苗疫苗制備GM-CSF/TNFα生物素化30%酒精制備RM-155SA-GM-CSF/SA-TNFα同時(shí)錨定于RM-1細(xì)胞膜

YinW,HeQ,HuZ,etal,Vaccine.2010Jul12;28(31):4937-44.

SA-GM-CSF/SA-TNFα同時(shí)錨定于RM-1細(xì)胞膜

56聯(lián)合錨定疫苗顯著延長正位前列腺癌小鼠的生存期

YinW,HeQ,HuZ,etal,Vaccine.2010Jul12;28(31):4937-44.

聯(lián)合錨定疫苗顯著延長正位前列腺癌小鼠的生存期

YinW,57聯(lián)合錨定疫苗抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制聯(lián)合錨定疫苗刺激脾細(xì)胞分泌IFNγ,IL-4聯(lián)合錨定疫苗顯著性增加脾CD4+、CD8+T細(xì)胞的總數(shù)YinW,HeQ,HuZ,etal,Vaccine.2010Jul12;28(31):4937-44.

聯(lián)合錨定疫苗抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制聯(lián)合錨定疫苗刺激脾細(xì)胞分泌IF58結(jié)論

SA-hTNFα/SA-mGM-CSF膜修飾腫瘤細(xì)胞疫苗能同時(shí)錨定SA-mGM-CSF和SA-hTNFα，并且保持hTNFα和mGM-CSF活性。聯(lián)合錨定疫苗有效地抑制前列腺癌的生長。YinW,HeQ,HuZ,etal,Vaccine.2010Jul12;28(31):4937-44.

結(jié)論SA-hTNFα/SA-mGM-CSF膜修飾腫瘤細(xì)胞疫59AnovelimmunotherapyforsuperficialbladdercancerbyintravesicalimmobilizationofGM-CSFStreptavidin(SA)canbinduptofourD-biotinmoleculesSAcanbindtoanybiotin-linkedmoleculerapidlyandirreversiblybiotincanbeincorporatedeasilyintovariousbiologicalmaterials.TumorcellBiotinstreptavidinGM-CSFAnovelimmunotherapyforsupe60PreparedofSA-GM-CSFfusionproteinHuZ,etal...JCellMolMed,2010，14：1836－1844PreparedofSA-GM-CSFfusionp61PersistenceofSA-GM-CSFbifunctionalfusionproteinimmobilizedonthebiontinylatedmucosalsurfaceHuZ,etal...JCellMolMed,2010，14：1836－1844PersistenceofSA-GM-CSFbifun62TherapeuticefficacyofSA-GM-CSFintheorthotopicmousemodelofMB49bladdercancerHuZ,etal...JCellMolMed,2010，14：1836－1844TherapeuticefficacyofSA-GM-63新上市的腫瘤疫苗

Corixa公司和AVAX技術(shù)公司治療黑素瘤的癌癥疫苗分別已在加拿大和澳大利亞上市；IntracelHoldings公司