膽汁淤積癥綜合版課件

膽汁淤積癥消化二內(nèi)科聶柳膽汁淤積癥消化二內(nèi)科聶柳1膽汁的成分及其形成膽汁是由肝細(xì)胞將膽汁酸、無(wú)機(jī)離子和水分等分泌到膽小管所形成。由膽鹽、膽色素、膽固醇、卵磷脂、鉀、鈉、鈣等組成，但膽汁中無(wú)消化酶。成人每日膽汁分泌量約800~1000ml。膽汁的成分及其形成膽汁是由肝細(xì)胞將膽汁酸、無(wú)機(jī)離子和水分等分2膽汁酸(bileacids)

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。促進(jìn)脂肪的消化和吸收促進(jìn)脂溶性維生素的吸收調(diào)節(jié)膽固醇代謝,維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)膽汁酸(bileacids)

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽3經(jīng)典途徑替代途徑膽固醇7-?羥膽固醇7-?-4膽固醇烯3酮膽酸脫氧膽酸CYP7A1

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CYP27A1線粒體27-羥膽固醇

鵝脫氧膽酸石膽酸CYP27A1+CYP7B1

CYP8B1CYP27A1腸肝

經(jīng)典途徑替代途徑膽固醇7-?羥膽固醇7-?-4膽固醇烯3酮膽4關(guān)鍵酶：

7-α羥化酶調(diào)節(jié)：膽汁酸本身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)甲狀腺激素可促進(jìn)膽汁酸合成各種酶的缺陷導(dǎo)致膽汁酸合成缺陷CBAS關(guān)鍵酶：7-α羥化酶5膽汁酸(bileacid)的種類初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰崾懰嵝苋パ跄懰幔?%）甘氨石膽酸、?；鞘懰崮懰岣拾蹦懰帷⑴；悄懰狴Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸膽汁酸(bileacid)的種類初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸游離膽6膽汁酸的腸肝循環(huán)

膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門(mén)靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。有限的膽汁酸發(fā)揮最大的乳化作用，并使膽汁中膽汁酸、膽固醇比例恒定，不易形成膽固醇結(jié)石。

膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸7結(jié)合型膽汁酸游離型膽汁酸結(jié)合型膽汁酸游離型膽汁酸8膽色素膽色素是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。這些化合物主要隨膽汁排出體外。膽紅素是人膽汁的主要色素，呈橙黃色。正常人每天可生成250～350mg膽紅素，其中80%以上來(lái)自衰老紅細(xì)胞在肝、脾、骨髓的單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞釋放出血紅蛋白。膽色素膽色素是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素9肝脾骨髓（80%）血液肝細(xì)胞血紅蛋白血紅素膽綠素游離膽紅素Bu膽紅素清蛋白復(fù)合物（運(yùn)輸形式）膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。限速肝腸葡萄糖醛酸膽紅素Bc游離膽紅素Bc膽素原（糞膽原）重吸收入血腸肝循環(huán)糞膽素（糞便）肝損時(shí)入血由腎小球過(guò)濾腎膽素原（尿膽原）尿膽素（尿液）肝脾骨髓（80%）血液肝細(xì)胞血紅蛋白血紅素膽綠素游離膽紅素B10膽汁淤積癥綜合版ppt課件11限速酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶該酶功能異常將導(dǎo)致間接膽紅素升高：Gilbrt綜合征、Crigler-Najjiar綜合征I型和II型限速酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶12膽紅素分類

膽紅素分類

13膽汁淤積癥cholestasis是由于膽汁分泌及排泄障礙引起的一種病理生理過(guò)程，表現(xiàn)為肝臟以及體循環(huán)內(nèi)膽酸、膽固醇及膽紅素等膽汁成分的過(guò)度堆積，造成對(duì)肝細(xì)胞及機(jī)體的損傷，長(zhǎng)期持續(xù)的膽汁淤積將進(jìn)展為肝纖維化甚至肝硬化。最常見(jiàn)的肝內(nèi)原因是病毒性肝炎或其他肝炎，藥物中毒性和酒精性肝病。較少見(jiàn)的原因包括原發(fā)性膽汁性肝硬化，妊娠期膽汁淤積，轉(zhuǎn)移性以及其他一些不常見(jiàn)的疾病。膽汁淤積癥cholestasis是由于膽汁分泌及排泄障礙引起14兒童膽汁淤積癥目前暫無(wú)定義通用診斷標(biāo)準(zhǔn)：

TB>5mg/dl時(shí)，BD/TB>20%，或TB<5mg/dl時(shí)，DB>1mg/dl。診斷治療模式：強(qiáng)調(diào)優(yōu)先考慮通過(guò)內(nèi)外科手段進(jìn)行早期干預(yù)從而避免終末期肝病或肝移植。兒童膽汁淤積癥目前暫無(wú)定義15病因分類：肝外膽道閉鎖、膽總管囊腫、膽管狹窄、膽結(jié)石、膽管自發(fā)性穿孔、膽汁濃縮、膽管外源性壓迫病因分類：肝外膽道閉鎖、膽總管囊腫、膽管狹窄、膽結(jié)石、膽管自16病因分類：肝內(nèi)1、肝細(xì)胞性：膽汁酸合成障礙：膽汁酸合成缺陷1、2、3、4型，腦腱性黃瘤癥膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常：進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1、2、3、4型，良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期膽汁淤積癥2、肝內(nèi)膽管疾?。悍前Y狀性肝內(nèi)膽管減少、肝內(nèi)膽管發(fā)育不良、硬化性膽管炎等病因分類：肝內(nèi)1、肝細(xì)胞性：173、胚胎發(fā)育異常：Alagille綜合征，ARC綜合征4、代謝：碳水化合物：半乳糖血癥、果糖不耐受、糖原貯積癥氨基酸：絡(luò)氨酸血癥、高蛋氨酸血癥脂肪：尼曼-匹克病、沃爾曼病、膽固醇酯貯積病5、感染：細(xì)菌性敗血癥（G-桿菌）、TORCH、肝炎全套等3、胚胎發(fā)育異常：Alagille綜合征，ARC綜合征186、肝臟毒性：藥物性肝損傷、TPN相關(guān)性膽汁淤積7、內(nèi)分泌疾?。杭谞钕俟δ軠p低癥、特發(fā)性垂體功能低下8、染色體?。?1-三體、18-三體9、沉積性疾?。焊味?fàn)詈俗冃?、血色?0、其他：囊性纖維病6、肝臟毒性：藥物性肝損傷、TPN相關(guān)性膽汁淤積19高結(jié)合膽紅素血癥大便顏色、病史、家族史、超聲、血生化、陶土色大便核素顯像逆行膽道造影膽道閉鎖外科手術(shù)可疑遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積感染、甲減、TPN等囊腫、結(jié)石、狹窄內(nèi)科治療低GGT低TBA低GGT高TBA高GGT高TBA膽汁酸合成缺陷PFIC1型、PFIC2型、膽固醇合成障礙等PFIC3型、NICCD、Alagille綜合征等高結(jié)合膽紅素血癥大便顏色、病史、家族史、超聲、血生化、陶土色20治療1、膽汁酸合成缺陷：鵝去氧膽酸2.5-5mg/kg*d分2次口服，最大劑量10-12mg/kg*d2、遺傳代謝性肝?。盒苋パ跄懰?0mg/kg

bid苯巴比妥5mg/kg

qn消膽胺。1g

bid治療1、膽汁酸合成缺陷：21膽道閉鎖膽道閉鎖占嬰兒膽汁淤積癥約1/3，其發(fā)病率為1∶8000-1∶14000個(gè)存活出生嬰兒，但地區(qū)和種族有較大差異。是一種肝內(nèi)+肝外膽管出現(xiàn)阻塞，可導(dǎo)致淤膽性肝硬化，最終發(fā)生肝功能衰竭，是小兒外科領(lǐng)域中最重要的消化外科疾病之一，也是小兒肝移植中最常見(jiàn)的適應(yīng)證。目前國(guó)內(nèi)最佳手術(shù)時(shí)間（葛西手術(shù)）為生后30-45天?？蓪⒏我浦彩中g(shù)時(shí)間推至10歲以后。膽道閉鎖膽道閉鎖占嬰兒膽汁淤積癥約1/3，其發(fā)病率為1∶8022膽道閉鎖診斷1.進(jìn)行性黃疸加重，糞色變陶土色，尿色加深至紅茶色。2.腹脹，肝大，后期可有腹腔積液。3.肝功能可見(jiàn)結(jié)合膽紅素增高，肝酶初可為正常，以后逐漸增高。高GGT高TBA。4.B超示肝門(mén)區(qū)三角形纖維板塊影。5.CT示肝門(mén)區(qū)三角形纖維板塊影。膽道閉鎖診斷1.進(jìn)行性黃疸加重，糞色變陶土色，尿色加深至紅茶236.

99mTe-diethyliminodiaceticacid（DIDA）排泄試驗(yàn)/肝膽核素顯像3分鐘顯現(xiàn)肝影，但以后未見(jiàn)膽道顯影，甚至24小時(shí)后亦未見(jiàn)腸道顯影。為排除性診斷，即：腸腔內(nèi)有顯影劑時(shí)可排除膽道閉鎖，但腸腔內(nèi)未見(jiàn)造影劑時(shí)不能診斷為膽道閉鎖。檢查前口服苯巴比妥5天肝酶誘導(dǎo)，減少假陽(yáng)性率。6.99mTe-diethyliminodiacetica247.膽管逆行造影腹腔鏡術(shù)中ERCP已應(yīng)用于早期確診：①僅胰管顯影；提示存在肝外膽管閉鎖。②有時(shí)可發(fā)現(xiàn)胰膽管合流異常，胰管與膽管均能顯影，但肝內(nèi)膽管不顯影，提示肝內(nèi)型閉鎖。8肝穿刺病理組織學(xué)檢查一般主張作肝穿刺活檢。主要表現(xiàn)為膽小管明顯增生和膽汁栓塞、門(mén)脈區(qū)域周?chē)w維化。7.膽管逆行造影25膽道閉鎖治療手術(shù)是唯一治療方式目前國(guó)內(nèi)最佳手術(shù)時(shí)間（葛西手術(shù)）為生后30-45天。可將肝移植手術(shù)時(shí)間推至10歲以后。膽道閉鎖治療手術(shù)是唯一治療方式26Alagille綜合征Alagille綜合征是一種具有多態(tài)性表達(dá)性的常染色體顯性遺傳的復(fù)雜的累及多器官多系統(tǒng)的疾病，常見(jiàn)累及肝臟、心臟、眼睛和骨骼系統(tǒng)

?；町a(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1:70000～1:100000，

基因：JAG1.NOTCH2病理：胚胎發(fā)育過(guò)程中，NOTCH信息系統(tǒng)調(diào)控全身血管發(fā)育，同時(shí)影響腎小管和膽管發(fā)育，從而出現(xiàn)多器官多系統(tǒng)差異性極大的表現(xiàn)。Alagille綜合征Alagille綜合征是一種具有多態(tài)27Alagille綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)在肝活檢提示膽小管減少的基礎(chǔ)上，有以下5條中3條以上者可診斷：1.膽汁淤積（TB>5mg/dl時(shí)，BD/TB>20%，或TB<5mg/dl時(shí)，DB>1mg/dl）。2.心臟疾?。ㄖ饕憩F(xiàn)為心臟雜音，肺動(dòng)脈流速增加）。3.骨骼系統(tǒng)異常（特征性表現(xiàn)為蝴蝶椎骨）。4，眼部損傷（角膜后胚胎環(huán)）。5，特殊面容（面部呈三角形，前額寬闊，有高眼壓，下巴尖，馬鞍形鼻，鼻尖呈球狀）。Alagille綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)在肝活檢提示膽小管減少的基礎(chǔ)28Alagille綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于已知有基因突變者(基因檢出Jagged1或Notch2基因突變?yōu)橹虏⊥蛔?，僅需2條以上者即可確診。Alagille綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于已知有基因突變者(基因檢29膽汁淤積癥綜合版ppt課件30膽汁淤積癥綜合版ppt課件31膽汁淤積癥綜合版ppt課件32膽汁淤積癥綜合版ppt課件33注意：Alagille綜合征可在任何年齡出現(xiàn)，甚至在成年時(shí)，主要表現(xiàn)為腎性，很少或沒(méi)有肝臟受累。Alagille綜合征的腎臟表現(xiàn)包括腎發(fā)育不良（有或無(wú)囊腫）、腎小管酸中毒、膀胱輸尿管反流、蛋白尿和高血壓（有中主動(dòng)脈綜合征和/或內(nèi)臟動(dòng)脈狹窄）。Alagille綜合征的腎表型可由腎臟發(fā)育過(guò)程中Notch信號(hào)通路基因（Notch2或Jag1）的突變來(lái)解釋。注意：Alagille綜合征可在任何年齡出現(xiàn)，甚至在成年時(shí)，34常伴有低出生體重、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、脂溶性維生素吸收不良、血管瘤、雙前臂外旋困難。腎病理學(xué)和血管病被認(rèn)為是Alagille綜合征的特征，應(yīng)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)肝移植家族內(nèi)供體有爭(zhēng)議。常伴有低出生體重、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、脂溶性維生素吸收不良、血管瘤35進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥pfic進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）是一組異質(zhì)性的常染色體隱性遺傳病。依特異性肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)基因突變的不同，PFlC分為4型。PFIC-1型是ATP8B1基因突變所致，PFIC-2型是ABCB11基因突變所致，PFIC-3型是ABCB4基因突變所致。PFIC4型是TJP2基因突變所致。進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥pfic進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥36以上基因根據(jù)不同的基因突變方式導(dǎo)致不同程度的膽汁淤積，有不同的臨床表現(xiàn)形式，在臨床上有不同的名稱，包括進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥PFIC，良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥BRIC、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥ICP、藥物相關(guān)性肝內(nèi)膽汁淤積癥

以上基因根據(jù)不同的基因突變方式導(dǎo)致不同程度的膽汁淤積，有不同37膽汁淤積是PFIC的主要臨床征象。PFIC-1和PFIC-2血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）活性正常，而PFIC-3患者血清GGT活性升高。熊去氧膽酸是所有類型PFIC患兒的初始治療選擇，外科膽汁分流術(shù)能減輕部分PFIC-1或PFIC-2患者瘙癢，延緩病情進(jìn)展，但對(duì)大多數(shù)患者肝移植乃惟一有效治療措施。

膽汁淤積是PFIC的主要臨床征象。PFIC-1和PFIC-38Pfic-1

ATP8B1基因缺陷低GGT高TBA位于常染色體18q21-22，編碼P型ATP酶—FIC1。FIC1蛋白位于上皮細(xì)胞的頂膜，包括肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜，同時(shí)也表達(dá)于胰腺和小腸等部位，但在肝內(nèi)卻主要由膽管細(xì)胞表達(dá)。FIC1是氨基磷脂（磷脂酰絲氨酸和磷脂酰膽胺）易位子，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)氨基磷脂轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，維持毛細(xì)膽管膜雙分子層內(nèi)膜高濃度的氨基磷脂。毛細(xì)膽管腔內(nèi)，膜雙分子層脂質(zhì)不對(duì)稱性分布對(duì)拮抗高濃度膽鹽起保護(hù)作用。Pfic-1

ATP8B1基因缺陷低GGT高T39表現(xiàn)：膽汁淤積癥瘙癢、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩肝外表現(xiàn)：腹瀉、復(fù)發(fā)性胰腺炎、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷、咳喘凝血功能異常新生兒起病、十年內(nèi)逐漸進(jìn)展表現(xiàn)：40肝細(xì)胞活檢：輕度膽汁淤積、小葉纖維化、不同程度的肝細(xì)胞膨脹和巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化

見(jiàn)膽管內(nèi)膽汁淤積為粗糙顆粒狀膽汁。終末期膽管缺如注意：肝移植：移植后腹瀉可能加重，可能發(fā)生同種異體脂肪性肝炎不建議肝移植。肝細(xì)胞活檢：41PFIC-2ABCB11基因缺陷。低GGT高TBA

位于常染色體2q24，編碼膽鹽輸出泵蛋白BSEP，為ATP連鎖的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，表達(dá)于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面，該基因缺陷導(dǎo)致肝細(xì)胞向小管間隙分泌膽汁酸的功能障礙目前未發(fā)現(xiàn)膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的替代途徑。PFIC-2ABCB11基因缺陷。低GGT高TBA

42表現(xiàn)：膽汁淤積癥多膽石癥、易快速進(jìn)展為肝硬化肝衰竭。易早期出現(xiàn)肝細(xì)胞癌、膽管癌。瘙癢無(wú)肝外表現(xiàn)嬰兒期出現(xiàn)癥狀，在生命最初幾年內(nèi)進(jìn)展迅速。表現(xiàn)：43肝細(xì)胞活檢：肝巨細(xì)胞化，膽汁淤積（無(wú)定形膽汁），免疫組化染色BSEP異常注意：早期肝移植，肝細(xì)胞活檢：肝巨細(xì)胞化，膽汁淤積（無(wú)定形膽汁），免疫組化染色44PFIC-3ABCB4

基因缺陷。高GGT高TBA

位于常染色體7q21，編碼多藥耐藥蛋白3，為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員，表達(dá)于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面，該基因缺陷導(dǎo)致肝細(xì)胞向小管間隙分泌磷脂的功能障礙。而磷脂與膽鹽可形成穩(wěn)定的混合顆粒，起到保護(hù)膽管上皮細(xì)胞的作用。PFIC-3ABCB4基因缺陷。高GGT高TBA

45表現(xiàn)：膽汁淤積癥瘙癢可有陶土色大便，高GGT無(wú)肝外表現(xiàn)癥狀發(fā)作范圍從嬰兒晚期到成人早期，病程逐漸加重。表現(xiàn)：46肝細(xì)胞活檢：小膽管增生注意：肝移植家族內(nèi)供體有爭(zhēng)議。肝細(xì)胞活檢：小膽管增生47PFIC-4

TJP2基因缺陷。低GGT高TBA

位于常染色體9q21.11，編碼肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面緊密連接，該基因缺陷導(dǎo)致膽鹽由毛細(xì)膽管漏入到血漿中，引起肝細(xì)胞損害和膽汁淤積。PFIC-4

TJP2基因缺陷。低GGT高TBA

48肝活檢：肝巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，小結(jié)節(jié)性肝硬化，肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面不表達(dá)TJP2蛋白肝病通常難以治愈，需要肝移植。肝活檢：肝巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，小結(jié)節(jié)性肝硬化，肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面不表達(dá)49其肝膽膜轉(zhuǎn)運(yùn)泵異常NR1H4

基因缺陷FXR功能喪失導(dǎo)致BSEP啟動(dòng)子活化降低，小管中BSEP表達(dá)缺失新生兒發(fā)病并迅速發(fā)展為終末期腎病凝血功能障礙很常見(jiàn)肝活檢：導(dǎo)管反應(yīng)、巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化和氣球膨脹、小葉內(nèi)膽汁淤積、BSEP（-）其肝膽膜轉(zhuǎn)運(yùn)泵異常NR1H4基因缺陷50MYO5B基因缺陷BSEP對(duì)小管膜的靶向作用受損，膽汁酸排泄減少。生命最初幾個(gè)月的表現(xiàn)據(jù)報(bào)道，肝病是暫時(shí)性的、復(fù)發(fā)性的和/或進(jìn)行性的肝活檢：巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，小葉內(nèi)膽汁淤積，BSEP分布異常，Myo5b粗顆粒脫位MYO5B基因缺陷51ARC綜合征.VPS33B(75%)VIPAR基因缺陷膽汁分泌相關(guān)小管蛋白的錯(cuò)配生長(zhǎng)發(fā)育落后多尿和蛋白尿通常在一年內(nèi)死亡，少有長(zhǎng)期存活者肝活檢：輕度膽汁淤積和導(dǎo)管開(kāi)放，異常BSEP分布ARC綜合征.VPS33B(75%)VIPAR基因缺陷52膽汁酸合成缺陷CBAS

膽汁酸合成缺陷CBAS

53經(jīng)典途徑替代途徑膽固醇7-?羥膽固醇7-?-4膽固醇烯3酮膽酸脫氧膽酸CYP7A1

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CYP27A1線粒體27-羥膽固醇

鵝脫氧膽酸石膽酸CYP27A1+CYP7B1

CYP8B1CYP27A1腸肝

CTXCBAS1CBAS3經(jīng)典途徑替代途徑膽固醇7-?羥膽固醇7-?-4膽固醇烯3酮膽54腦腱性黃瘤病CTXCYP27A1基因缺陷位于2q33先天性脂質(zhì)代謝異常，導(dǎo)致異常膽甾醇的衍生物堆積，隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)慢性腹瀉、白內(nèi)障、肌腱脂肪病、退化性腦病肝活檢：小葉紊亂、肝巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化、門(mén)脈纖維化、導(dǎo)管反應(yīng)鵝去氧膽酸治療有效，肝移植可改善肝外癥狀。腦腱性黃瘤病CTX55希特林蛋白缺乏癥NICCDSLC25A13基因缺陷線粒體內(nèi)膜希特林載體蛋白缺陷希特林蛋白功能：轉(zhuǎn)運(yùn)天冬氨酸和谷氨酸穿越線粒體膜，提供尿素蛋白和核算合成材料是蘋(píng)果酸-天冬氨酸屏障的組成部分，向線粒體內(nèi)提供NADH用于糖酵解調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)NADH比例，參與糖異生希特林蛋白缺乏癥NICCDSLC25A13基因缺陷56表現(xiàn)：膽汁淤積癥、肝大、肝脂肪變性肝外表現(xiàn)：低出生體重、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、出血、低蛋白血癥、高脂血癥、低血糖瓜氨酸血癥ALT\AST差異性升高表現(xiàn)：57肝活檢：脂肪變性、壞死性炎癥、膽汁淤積和纖維化的典型“四聯(lián)癥”治療：去乳糖飲食，高蛋白飲食多1歲后自行緩解，緩解其后可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胰腺炎、瓜氨酸血癥II型（主要并發(fā)癥：胰腺炎、高脂血癥、肝細(xì)胞癌）肝活檢：脂肪變性、壞死性炎癥、膽汁淤積和纖維化的典型“四聯(lián)癥58半乳糖血癥半乳糖血癥指血半乳糖增高的中毒性臨床代謝綜合征3種相關(guān)酶，雜合子功能減半，輕者可無(wú)癥狀1、尿苷酰轉(zhuǎn)移酶GALT

9q2、半乳糖基酶GALK

17q經(jīng)典半乳糖血癥3、半乳糖-表異構(gòu)酶EPIM

1q半乳糖血癥半乳糖血癥指血半乳糖增高的中毒性臨床代謝綜合征59乳糖乳糖酶葡萄糖半乳糖（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收）小腸肝細(xì)胞GALKATP1-磷酸半乳糖UDP半乳糖GALTUDP葡萄糖EPIM1-磷酸葡萄糖合成大分子如糖蛋白/糖脂，合成乳糖半乳糖醇（有毒物質(zhì)）乳糖乳糖酶葡萄糖半乳糖小腸肝細(xì)胞GALK1-磷酸半乳糖UDP60表現(xiàn)：1、急性病程：拒乳、吐瀉、體重不增、肝大、黃疸、低血糖、2、輕癥：歲年齡出現(xiàn)發(fā)育障礙、白內(nèi)障、肝硬化智力障礙3、其他：假大腦腫瘤表現(xiàn)：61檢查：血、尿中半乳糖含量治療：輸注葡萄糖、新鮮血漿、補(bǔ)充電解質(zhì)去除乳糖及半乳糖飲食若母親孕期血半乳糖濃度過(guò)高，無(wú)論是否存在酶的缺乏，均可造成胎兒損傷，包括永久性智力障礙未經(jīng)正規(guī)治療者平均壽命6周，早期治療者可有不同程度學(xué)習(xí)障礙、語(yǔ)言困難、行為異常等。檢查：血、尿中半乳糖含量62肝豆?fàn)詈俗冃訦LD/Wilson

diseaseATP7B1基因缺陷13q14.3酮代謝障礙：肝硬化+基底節(jié)豆?fàn)詈藫p傷腦變性疾病。不引起膽汁淤積癥，可引起肝硬化，有進(jìn)展為肝癌的幾率。肝豆?fàn)詈俗冃訦LD/WilsondiseaseATP7B163表現(xiàn)：1、肝型：轉(zhuǎn)肝酶升高、急性肝炎、肝硬化、肝衰、2、腦型：運(yùn)動(dòng)障礙、精神癥狀3、其他：骨關(guān)節(jié)肌肉損害、腎、溶血性貧血4、混合型：表現(xiàn)：64

診斷1、血清銅藍(lán)蛋白下降<80ug/L，24h尿銅升高（正常<100ug）2、肝穿刺活檢見(jiàn)肝小葉棕黃色（銅沉積）3、CT/MRI豆?fàn)詈水惓?、角膜K-F環(huán)