出凝血功能的常用檢測(cè)方法課件

抗血小板、抗凝、溶栓治療及其監(jiān)測(cè)阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中心周憲梁抗血小板、抗凝、溶栓治療及其監(jiān)測(cè)阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中1

第一部分:出凝血的機(jī)理凝血系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)

2第二部分:

常用檢測(cè)方法

PTPTAINRCTAPTTACTBTBPC第二部分:

3第三部分常用抗血小板藥物、抗凝藥物、溶栓藥物的作用機(jī)制及其監(jiān)測(cè)方法。

抗血小板藥物(阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、潘生丁)

抗凝血藥物(肝素、低分子肝素、華法令)抗血栓藥物(尿激酶UK、鏈激酶SK、t-PA、rt-PA)第三部分常用抗血小板藥物、抗凝藥物、溶栓藥物4凝血因子命名國際委員會(huì)于1959年8月召開專門會(huì)議

對(duì)已發(fā)現(xiàn)的十二種凝血因子根據(jù)被發(fā)現(xiàn)的順序

以羅馬數(shù)字予以命名Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ凝血酶原Ⅲ組織因子Ⅳ鈣離子Ⅴ易變因子Ⅶ穩(wěn)定因子Ⅷ抗甲種血友病球蛋白Ⅸ抗血友病因子乙Ⅹ斯多特－柏勞因子（stuart-prowerfactor)Ⅺ抗血友病因子丙Ⅻ接觸因子ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子Ⅵ是因子Ⅴ的活化形式，不是獨(dú)立的因子凝血因子命名國際委員會(huì)于1959年8月召開專門會(huì)議

對(duì)已發(fā)現(xiàn)5凝血瀑布內(nèi)源性通路外源性通路凝血瀑布內(nèi)源性通路外源性通路6內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織釋放組織因子TF+VIICa2+ XaV,Ca2+PF3凝血酶原Ⅱ凝血酶Ⅱa纖維蛋白原Ⅰ 纖維蛋白Ⅰa

可溶性纖維蛋白聚合體

不溶性纖維蛋白聚合體共同通路表面損傷XIIXIIXVIIICa2+PF3XX凝血系統(tǒng)三個(gè)階段(一)凝血活酶形成階段(二)凝血酶形成階段(三)纖維蛋白形成階段內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織 Xa共同7VII因子激活VII因子激活8X因子激活X因子激活9凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂10纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白肽A和B纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白肽A和B11抗凝系統(tǒng)（一）AT-Ⅲ絲氨酸蛋白水解酶抑制物，對(duì)已激活以絲氨酸為活性中心的凝血因子有抑制物作用Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、ⅫaAT-Ⅲ64,000的糖蛋白，由單一多肽鏈組成，它可與絲氨酸蛋白水解酶的活性中心按1：1定量結(jié)合。使四種已被激活的凝血因子滅活。AT-Ⅲ占血漿中總抗凝血酶活性的50－67%抗凝系統(tǒng)（一）AT-Ⅲ12抗凝系統(tǒng)（二）肝素肝素作用于AT-Ⅲ的賴氨酸殘基而使抗凝血酶作用增強(qiáng)1000倍AT-Ⅲ肝素肝素—AT-Ⅲ復(fù)合物凝血酶凝血酶—AT-Ⅲ復(fù)合物肝素—AT-Ⅲ—凝血酶復(fù)合物游離出的肝素可循環(huán)使用抗凝系統(tǒng)（二）肝素13纖維蛋白溶解系統(tǒng)

纖溶激活物(t-PA，UK，SK)纖溶酶原纖溶酶(PL)纖維蛋白(Fg)纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)

FgPL片斷XPL片斷YPL片斷E

小分子多肽A.B.C片段D片斷D纖維酶原（Plasminogen,PLg)纖溶酶（Plasmin,PL）纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖溶激14凝血時(shí)間（clottingtime，CT）原理：血液離體后接觸帶負(fù)電荷的表面（玻璃器材）時(shí)Ⅻ被激活，激活內(nèi)凝系統(tǒng)正常值：4－12min本試驗(yàn)操作簡便可以用手掌保溫，在床旁由醫(yī)師進(jìn)行，既往最為常用。應(yīng)用肝素后CT延長至正常2倍左右，20－30min

凝血時(shí)間（clottingtime，CT）原理：血液離體后15活化部分凝血活酶時(shí)間

(activatedpartialthromboplastintime，APTT）原理：以白陶土等為激活劑充分激活Ⅻ之后，測(cè)定被檢血漿的凝固時(shí)間正常值：35－45s病人結(jié)果較正常延長，超過10s有意義意義：(1)參加凝血活酶形成的因子↓，如Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ，血友病甲、乙、丙。(2)凝血酶原，纖維蛋白嚴(yán)重↓(3)肝素抗凝治療時(shí)其中肝素抗凝治療期間要求APTT延長到正常值1.5－2.5，是監(jiān)測(cè)肝素用量較理想的試驗(yàn)。常用范圍75－100s阜外醫(yī)院(60－80s)<75s可能抗凝不充分>100s可導(dǎo)致出血活化部分凝血活酶時(shí)間

(activatedpartial16活化凝血時(shí)間

（activatedclottingtime，ACT）原理：同試管法全血凝固時(shí)間(CT)，但因試管內(nèi)預(yù)先加入少量接觸活化用凝血活酶混懸液，能充分激活血中Ⅻ，并為凝血反應(yīng)提供豐富的催化表面，使凝固時(shí)間縮短，比CT更敏感，且節(jié)省臨床醫(yī)師床邊監(jiān)測(cè)的時(shí)間。正常值：59.2－117s應(yīng)用肝素后的預(yù)期值180－300s活化凝血時(shí)間

（activatedclottingtim17凝血酶原時(shí)間（prothrombin，PT）原理：在被檢血漿中加入過量的組織因子（兔腦或胎盤浸液）和鈣離子使迅速生成外源性凝血酶原激活物，后者能使被檢血漿迅速凝固，其所需時(shí)間稱為PT，主試驗(yàn)主要檢測(cè)外源性凝血系統(tǒng)。檢測(cè)Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ含量和活性凝血酶原時(shí)間（prothrombin，PT）原理：在被檢血漿18凝血酶原時(shí)間（prothrombin，PT）正常值：PT11－13sPTA(%)80－120%INR1±0.15(0.85－1.15)PR(凝血酶原時(shí)間比值)＝病人PT(s)/正常對(duì)照PT(s)PT延長至正常2倍時(shí)，PR值約增至2倍INR＝PRISI

INR國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internationalnormalizedratio，INR)PR凝血酶原時(shí)間比值

ISI國際敏感指數(shù)(internationalsensitivityindex，ISI)INR與PT成正比華法令抗凝治療要求

與PTA成反比PT11－13s20－30sPTA80-120%30－40%INR0.85－1.152－3

凝血酶原時(shí)間（prothrombin，PT）正常值：19血小板的功能血小板計(jì)數(shù)BPC10－30萬/mm3BPC<10萬/mm3稱為血小板減少常見于:1.血小板生成↓：見于造血功能受到損害，如再障、急性白血病、急性放射病2.血小板破壞↑：見于原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，脾功能亢進(jìn)3.血小板消耗過多↑：如彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)血小板的功能血小板計(jì)數(shù)BPC10－30萬/m20血小板的功能

血小板粘附功能(pletletadhensivetest，PadT)

血小板所具有的能粘附于膠原纖維及其他帶負(fù)電荷物質(zhì)表面的特性，稱為粘附功能。以粘附率表示，當(dāng)一定量抗凝血液與一定表面積的異物表面(如玻璃珠或玻璃瓶內(nèi)壁)接觸一定時(shí)間后，即有一定數(shù)量的BPC粘附于異物表面，測(cè)定其粘附前、后BPC數(shù)值之差，便于計(jì)算出粘附率。正常值：男性34.9±5.95%女性39.4±5.19%血小板的功能

血小板粘附功能(pletletadhensi21血小板黏附內(nèi)皮膠原蛋白血小板黏附內(nèi)皮膠原蛋白22血小板黏附血小板黏附23mod.nachRossR,NEnglJMed340(1999)&Falketal.,Circulation92(1995)纖維帽形成巨嗜細(xì)胞積聚壞死核心形成血管壁有脂核的冠狀動(dòng)脈斑塊動(dòng)脈粥樣硬化的病理

不穩(wěn)定的有纖維帽的斑塊mod.nachRossR,NEnglJMed24PlaquerupturePlateletadhesionPlateletactivationPartiallyocclusivearterial

thrombosis&unstableanginaMicroembolization&non-STelevationMITotallyocclusivearterialthrombosis&STelevationMIPathogenesisofAcuteCoronarySyndromesAdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.PlaquerupturePlateletadhesio25PlateletAdhesion,Activation,

andAggregationWhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B.VesselwallPlateletAdhesion,Activation,26Thrombosis:PlateletsandtheCoagulationSystemXIntrinsicSystemExtrinsicSystemSurfacecontactPlateletmembraneXIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+CaInjuryTissueThromboplastin+VIIXa+V+CaProthrombinasecomplexPlateletmembraneProthrombinThrombinFibrinogenStabili-zationXIIIaFibrin1.CollagenvWF2.Thrombin3.ADP-Serotonin4.TxA2Platelet

-chainFibronectinvWF

-chainFibrinogenIIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa++Ca++IIIaIIbCa++IIIaIIbCa++Steinetal.JAmCollCardiol.1989;14:813-836.Thrombosis:Plateletsandthe27血小板的功能血小板聚集功能(pletletaggregationtest，PagT)

血小板之間相互粘著的特性稱為血小板聚集聚集誘導(dǎo)劑：ADP膠原、凝血酶、腎上腺素測(cè)定：血小板聚集儀、用誘導(dǎo)劑ADP正常值：最大聚集率為：62.7±16.1%血小板的功能血小板聚集功能(pletletaggrega28有關(guān)纖溶亢進(jìn)的檢查3P試驗(yàn)：血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)(plasmaprotamineparacoagulationtest，3P試驗(yàn))原理：檢測(cè)FDP的存在

抗凝血漿0.5ml＋1%魚精蛋白溶液0.05ml，37℃水溶15min可見纖維蛋白絲陽性FDP與纖維蛋白單體結(jié)合(FM)+魚精蛋白使FDP與FM分開

FM自行聚合（副凝）正常：3P試驗(yàn)(一)臨床意義：1.DIC繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期3P(+)陽性率68.1－78.9%2.溶拴治療后3P可呈陽性(+)

有關(guān)纖溶亢進(jìn)的檢查3P試驗(yàn)：血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)29有關(guān)纖溶亢進(jìn)的檢查FDP定量

(fibrinogendegradationproduct，F(xiàn)DP)正常值：正常人血清中FDP含量<10ug/ml意義：1.DIC伴纖溶亢進(jìn)時(shí)血中FDP↑達(dá)數(shù)千至1萬ug/ml2.溶栓治療后，常見FDP↑可>5000ug/ml有關(guān)纖溶亢進(jìn)的檢查FDP定量(fibrinogend30抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）阿斯匹林：抑制環(huán)化加氧酶使TXA2↓，抑制血小板聚集血小板膜磷脂阿斯匹林花生四烯酸(－)環(huán)化加氧酶環(huán)內(nèi)過氧化物(PGG2、PGH2)TXA2合成酶TXA2血小板釋放ADP使環(huán)化加氧酶活化中心的絲氨酸乙?；龠M(jìn)血小板聚集而失活，因而TXA2↓，抑制血小板聚集水楊酸乙酰水楊酸抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）阿斯匹林：抑制31抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）潘生丁(persaritin，雙嘧啶胺醇)

使cAMP↑抑制血小板聚集，抑制磷酸二酯酶增加血小板內(nèi)cAMP，抑制血小板聚集ATP腺苷酸環(huán)化酶cAMP磷酸二酯酶5`－AMP抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）32抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）抵克力得(ticlopidine，噻氯匹定)

抑制ADP、膠原、凝血酶等誘生劑對(duì)BPC的聚集1.抑制膠原、ADP、凝血酶和腎上腺素等誘發(fā)的血小板聚集2.腺苷酸環(huán)化酶↑，使血小板內(nèi)cAMP↑，抑制血小板聚集

C14H14ClNS·HCl301.6劑型250mg/1片10片/盒劑量250mgQd副作用：WBC↓BPC↓胃腸道刺激起作用慢，需3-5天才能達(dá)到有效血濃度需檢測(cè)血象

抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）抵克力得(t33抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）氯吡格雷(clopidogrel)，又稱波立維機(jī)制：能通過抑制血小板ADP受體而有效地減少血小板的激活和聚集。第二代ADP受體拮抗劑波立維優(yōu)于抵克力得，無減少白細(xì)胞和血小板的副作用且起作用快，頓服300mg后2h，則能達(dá)到有效血濃度。劑量和用法：75mg/片，75mgQd抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）氯吡格雷(c34抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑阿昔單抗（Reopro,Abciximab)替羅非班（Tirofiban)整合素（Intergrilin)

主要用于介入治療的患者，特別是用于ACS患者急診介入治療術(shù)后，可明顯減少急性和亞急性血栓形成的發(fā)生率。抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集功能）血小板膜糖蛋白35SitesofAnti-ThromboticDrugsTissuefactorPlasmaclottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlateletaggregationConformational

activationofGPIIb/IIIaCollagenThromboxaneA2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLMWHHeparinThrombo-lyticsSitesofAnti-ThromboticDrugs36防治血栓形成的戰(zhàn)略溶栓治療-----溶解已形成的血栓抗凝治療預(yù)防新的血栓形成抗血小板治療3個(gè)環(huán)節(jié)同時(shí)進(jìn)行最為理想防治血栓形成的戰(zhàn)略溶栓治療-----溶解已形成的血栓37PCI后的血小板激活

早期和長期缺血事件的危險(xiǎn)

24小時(shí)內(nèi)發(fā)病率:0.6%1急性血栓形成亞急性血栓形成

4周內(nèi)發(fā)病率:0.5%-5.7%1死亡或心梗

1年發(fā)病率:15.8%21.MakK-Hetal.JAmCollCardiol.1996;27:494-5032.

SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18(suppl):I-380.Abstract1993支架植入的并發(fā)癥動(dòng)脈粥樣血栓形成性疾病的并發(fā)癥PCI后的血小板激活

早期和長期缺血事件的危險(xiǎn)24小時(shí)內(nèi)急38CREDO研究背景早期預(yù)先治療的需要波立維負(fù)荷劑量提供早期益處如果在操作前就給予負(fù)荷劑量，這種早期益處將被增強(qiáng)長期治療的需要接受PCI治療的患者是長期心臟事件的高危人群在PCI后1年和3年，死亡，心梗和血管再建的發(fā)生率增加(

15%)較高的事件發(fā)生率代表在冠狀血管中其他部位有動(dòng)脈血栓形成的發(fā)生也有在其它動(dòng)脈血管（腦血管和周圍血管）中預(yù)防動(dòng)脈血栓形成的需要SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420CREDO研究背景早期預(yù)先治療的需要39CREDO目的在接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括阿司匹林）的患者中，評(píng)價(jià)波立維75mg與安慰劑長期（1年）治療的長期療效在接受PCI的患者中，評(píng)價(jià)預(yù)先給予300mg負(fù)荷劑量治療對(duì)28天時(shí)死亡（所有原因），心梗（Q或非Q波）或UTVR聯(lián)合終點(diǎn)的影響評(píng)價(jià)波立維的安全性，尤其是大出血事件的發(fā)生及被迫停用研究藥物的頻率UTVR=UrgentTargetVesselRevascularization

SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420CREDO目的在接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括阿司匹林）的患者中，評(píng)價(jià)波40CREDO終點(diǎn)1年終點(diǎn)到1年時(shí)首次出現(xiàn)下列的任何事件：死亡，心?；蛑酗L(fēng)28天終點(diǎn)到28天時(shí)首次出現(xiàn)下列癥狀群的任何事件：死亡，心?；蚣毙訲VRSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420CREDO終點(diǎn)1年終點(diǎn)411年CREDO

波立維在PCI患者中的療效和安全性A組B組n=2116患者PCI28天安慰劑負(fù)荷劑量

+ASA325mg安慰劑+ASA81–325mg波立維75mg+ASA81–325mgPCI前3–24小時(shí)波立維負(fù)荷劑量

300mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg1年CREDO

波立維在PCI患者中的療效和安全性A組B42需要PCI的臨床診斷 波立維* 安慰劑*

(n=1,053) (n=1,063)

不穩(wěn)定性心絞痛(%) 52.5 53.1近期心梗(%) 14.3 13.1穩(wěn)定性心絞痛和其它(%) 32.8 32.8 *OntopofstandardtherapyincludingASASteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420需要PCI的臨床診斷 波立維* 安慰劑*

(n=143PCI病人長期波立維治療的益處27%RRRp=0.02波立維*安慰劑*#心梗，中風(fēng)或死亡(%)隨機(jī)化后的月數(shù)0369128.5%11.5%*OntopofstandardtherapyincludingASA#Allpatientsreceived波立維postPCIuptoday28051015teinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

見效早

受益隨著時(shí)間增加良好治療的病人PCI病人長期波立維治療的益處27%RRR波立維*安慰劑*44波立維的長期統(tǒng)一效果0.60.81.01.2GPIIb/IIIa抑制劑是 (N=826)否 (N=1289)ACS是 (N=1407)否 (N=694)糖尿病是 (N=560)否 (N=1556)支架是 (N=1616)否 (N=500)男性 (N=1510)女性 (N=606)總數(shù) (N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.1 26.90.4Hazardratio(95%CI)安慰劑*較好波立維*較好RRR(1年時(shí)的效果，中風(fēng)或死亡)SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420*OntopofstandardtherapyincludingASA波立維的長期統(tǒng)一效果0.60.81.01.2GPIIb/II45CREDO-1年結(jié)果1年的長期結(jié)果顯示心梗，中風(fēng)和死亡的聯(lián)合終點(diǎn)RRR減少了27％(p=0.02)這種益處在所有的病人亞組均一致CREDO研究的患者接受了全美最好的標(biāo)準(zhǔn)治療：幾乎半數(shù)患者接受了GPIIb/IIIa抑制劑治療，波立維在GPIIb/IIIa的基礎(chǔ)上顯示出進(jìn)一步的益處從用藥到行PCI的時(shí)間很短:3~24小時(shí)(遵循方案);平均=9.8小時(shí)SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420CREDO-1年結(jié)果1年的長期結(jié)果顯示心梗，中風(fēng)和死亡461年CREDO

A組B組n=2116病人PCI28天安慰劑負(fù)荷劑量

+ASA325mgPCI前3–24小時(shí)波立維負(fù)荷劑量

300mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg1年CREDOA組B組PCI28天安慰劑負(fù)荷劑量

+47波立維預(yù)先治療的早期療效*FromPCIto28days,ontopofstandardtherapyincludingASA(325mgfromrandomizationtoDay28)PT=Pretreatment

UTVR:UrgentTargetVesselRevascularizationSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–242038.6%RRRp=0.05隨機(jī)化后天數(shù)10987654321007142128PT-波立維<6h死亡，心梗,UTVR(%)No-PT波立維*5.8%8.3%28天結(jié)果7.9%PT-波立維6-24h波立維預(yù)先治療的早期療效*FromPCIto28da48CREDO-28天結(jié)果28天的結(jié)果顯示波立維預(yù)先治療有帶來益處的趨勢(shì)(300mg負(fù)荷劑量):RRR=18.5%;p=0.23

資料顯示PCI的時(shí)間很重要(>6h和<24h);負(fù)荷劑量要盡可能早在靜脈用GPIIb/IIIa基礎(chǔ)上加用波立維有進(jìn)一步的益處，安全性相似SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420CREDO-28天結(jié)果28天的結(jié)果顯示波立維預(yù)先治療有帶49波立維的超過28天的持續(xù)治療可以使死亡，心梗和中風(fēng)的聯(lián)合終點(diǎn)的RRR進(jìn)一步降低37.4%。SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

從29天到1年波立維治療所增加的益處SteinhublS,etal.JAMA,Nove50安全性指標(biāo):大出血事件

28天的結(jié)果ITT

*OntopofstandardtherapyincludingASAITT=Intent-to-treatpopulationPP=PerProtocolpopulation

SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–24200.347(1.3%)11(2.3%)>0.999(2.3%)9(2.1%)0.1236(3.4%)50(4.7%)0.374(0.4%)1(0.1%)0.2440(3.8%)51(4.8%)P-value主要出血所有狀況未進(jìn)行介入治療進(jìn)行介入治療應(yīng)用GPIIb/IIIa(n=823)(n=991)波立維先期治療(n=1,053)無先期治療(n=1,063)安全性指標(biāo):大出血事件

28天的結(jié)果ITT*On51抗凝血藥物低分子量肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)以普通肝素為原料，通過層析、化學(xué)修飾和酶解等方法制成的普通肝素由兩類分子組成：Ⅰ類和Ⅱ類(ⅡA、ⅡB)Ⅰ類與AT-Ⅲ親和力較弱ⅡA與AT-Ⅲ親和力極強(qiáng)，并具有抗Ⅹa活性ⅡB與AT-Ⅲ親和力極強(qiáng)，具有抗Ⅱa活性LMWH含有75％Ⅰ類，25％ⅡA，而ⅡB含量極少因此，LMWH有很強(qiáng)的抗Ⅹa活性和AT-Ⅲ親和力，而抗Ⅱa活性則較低抗凝血藥物低分子量肝素(lowmolecularwei52普通肝素與低分子肝素的比較低分子肝素2:1-4:12000－12000>24h＋高無需＋＋抗Xa:IIa活性比值分子量作用持續(xù)時(shí)間與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合能力生物利用度需aPTT監(jiān)測(cè)致出血傾向?qū)ρ“逡种谱饔闷胀ǜ嗡?:13000－500004－5h＋＋＋＋低需要＋＋＋＋＋＋＋＋Antman1998普通肝素與低分子肝素的比較低分子肝素抗Xa:IIa活性比53生產(chǎn)制造過程肝素的來源鹽的性質(zhì)平均分子量，分子量分布分子鏈末端的結(jié)構(gòu)硫酸化程度抗Xa:IIa活性比值藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)特性臨床循證低分子肝素之間的不同點(diǎn)生產(chǎn)制造過程低分子肝素之間的不同點(diǎn)54

克賽Clexane

速碧林Fraxiparine

法安明Fragmin不同低分子肝素的分子鏈末端結(jié)構(gòu)不同克賽Clexane速碧林Fraxiparin55通用名

Dalteparin達(dá)肝素

Enoxaparin依諾肝素

Nadroparin納屈肝素Parnaparin*Reviparin

Tinzaparin制造工藝硝酸解聚

肝素苯甲基酯堿性解聚

硝酸解聚

過氧化氫和銅氧化解聚

硝酸解聚酶法解聚(肝素酶)商品名Fragmin法安明

Clexane克賽

Fraxiparine速碧林

Fluxum栓復(fù)欣

Clivarin諾易平LogiparinInnohep鹽

鈉

鈉鈣

鈉鈉鈉公司

法瑪西亞普強(qiáng)

安萬特

賽諾菲

OpocrinKnoll

Novo-NordiskLeo*來源為牛+豬肝素；其他均為豬肝素不同低分子肝素的制備：

降解方法和精確的制造過程決定不同的分子量分布

制造工藝商品名鹽公司*來源為牛+豬肝素；其他均為豬肝素不56J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin 速碧林Enoxaparin 克賽Dalteparin 法安明Parnaparin 栓復(fù)欣ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM) 普通肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓低分子肝素的分子量分布不同J.Fareed,J.M.Walenga,D.Ho57R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產(chǎn)品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin達(dá)肝素法安明6100Enoxaparin依諾肝素克賽4170Nadroparin那屈肝素速碧林4470Parnaparin帕肝素栓復(fù)欣6610Tinzaparin亭扎肝素6100低分子肝素的平均分子量不同R.J.Linhardt,D.Loganathan,58低分子量肝素(LMWH)

Anti-XaAnti-IIa 比率

(IU/mg干質(zhì))(IU/mg干質(zhì))Enoxaparin1依諾肝素(克賽)

102.8 24.9 4.1Nadroparin1那屈肝素(速碧林)

103.6

29.9 3.5Reviparin2

瑞肝素

127 363.5Dalteparin1達(dá)肝素(法安明)

167.2 64.2 2.4Certoparin1舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1亭扎肝素

99.6 53.71.9UFH3 肝素193 1931.01.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S4.BergqvistD,etal.BrJSurg1995;82:496-501Anti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4LMWH,low-molecular-weightheparinUFH,unfractionatedheparin低分子量肝素(LMWH) 59低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗

研究名稱 低分子肝素 vs.對(duì)照組 結(jié)果FRISC 法安明vs.安慰劑 +/-FRISC-II 法安明vs.安慰劑/介入vs.非介入 -FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-TIMI-11A 克賽(1.0mgvs.1.25mg/kg) 劑量范圍研究FRAXIS 速避凝vs.普通肝素 -ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗研究名稱 低60速避凝0.1ml/10kgq12H皮下1-6天速避凝0.1ml/10kgq12H皮下速避凝0.1ml/10kgq12H皮下7-14天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗低分子肝素安慰劑普通肝素靜脈FRAXIS低分子肝素安慰劑N=3,46817國家179中心設(shè)計(jì)：隨機(jī)，三盲，安慰劑對(duì)照，平行組，多中心主要臨床終點(diǎn):14天時(shí)的心因死亡，心梗和再梗/再發(fā)心絞痛速避凝1-6天速避凝速避凝7-14天不穩(wěn)定性心絞痛和61FRAXIS有效性：死亡，心梗或再發(fā)心絞痛18.1%

0246810121416182004812169014天速避凝6天速避凝20.0%%天17.8%普通肝素26.2%22.2%22.3%MCEFRAXIS有效性：死亡，心梗或再發(fā)心絞痛18.1%0262FRAXIS(速避凝Nadroparin)

結(jié)果主要臨床終點(diǎn)(心因死亡，心梗，再發(fā)心絞痛)在6天和14天時(shí)，三個(gè)治療組之間沒有顯著差異但是速避凝14天治療組在第3個(gè)月時(shí)，明顯較差延長至14天的速避凝治療，非但沒有取得附加的臨床收益，而且增加病人出血的危險(xiǎn)FRAXIS(速避凝Nadroparin)

結(jié)果主要臨63試驗(yàn)設(shè)計(jì)克賽1mg/kgq12H皮下+阿司匹林普通肝素靜脈，調(diào)整劑量+阿司匹林14天14天30天30天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗治療期至少48小時(shí),最長8天隨訪期N=3,171ESSENCE1年1年MI,myocardialinfarctionASA,acetylsalicylicacidUFH,unfractionatedheparinIV,intravenousCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)試驗(yàn)設(shè)計(jì)克賽普通肝素14天14天30天30天不穩(wěn)定性心絞痛治6425201510502468101214161820222426283030普通肝素克賽入組后天數(shù)發(fā)生心臟事件的病人%14天,30天的事件累計(jì)：死亡，心?；驈?fù)發(fā)心絞痛p=0.019p=0.016ESSENCECohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-5225201510502468101214161820222465結(jié)論

ESSENCE克賽明顯減少不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者14-天時(shí)三重終點(diǎn)事件(死亡,心肌梗塞,復(fù)發(fā)性心絞痛)發(fā)生率,并持續(xù)下降到第30天這種優(yōu)越性是在沒有增加嚴(yán)重出血事件發(fā)生率的前提下取得的,但輕微出血事件發(fā)生率增加了，主要是由于注射部位淤斑造成的CohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52結(jié)論ESSENCE克賽明顯減少不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌66普通肝素克賽治療藥物事件累積發(fā)生率(%)02468101214月0510152025303540P=0.022ESSENCE-1年隨訪P=0.0161年時(shí)的心臟事件的累計(jì):死亡,心梗,再發(fā)心絞痛

克賽的治療優(yōu)勢(shì)在1年時(shí)依然存在普通肝素克賽治療藥物事件累積發(fā)生率(%)02468101267結(jié)論在1年時(shí),同普通肝素治療組相比，克賽組患者死亡、心肌梗塞或復(fù)發(fā)性心絞痛事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯下降(P=0.022)ESSENCE研究中克賽相對(duì)于普通肝素在第14天和30天的顯現(xiàn)的早期治療優(yōu)勢(shì)可保持到1年在1年時(shí)，同普通肝素組相比，克賽組患者醫(yī)療花費(fèi)明顯減少克賽組患者持續(xù)減少了住院時(shí)間、心臟手術(shù)率和30天住院治療和占用醫(yī)生時(shí)間花費(fèi)美國對(duì)患者統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，克賽治療組患者每人可節(jié)約超過US$1000ESSENCE-1年隨訪結(jié)論在1年時(shí),同普通肝素治療組相比，克賽組患者死亡、心肌梗68克賽固定劑量<65kg >65kg40mg 60mgq12h試驗(yàn)設(shè)計(jì)克賽30mg靜注+1.0mg/kgq12h皮下普通肝素70U/kg靜注+15U/Kg/h靜脈不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期最短72h,最長8天慢性期固定劑量安慰劑皮下q12h43天N=3,910TIMI-11B延長35天克賽固定劑量試驗(yàn)設(shè)計(jì)克賽普通肝素不穩(wěn)定性心絞痛急性期慢性69發(fā)生第一次事件的時(shí)間(三重終點(diǎn)):急性期

克賽組48小時(shí)事件發(fā)生率明顯下降10–8–6–4–2–08163240485672普通肝素克賽隨機(jī)后小時(shí)發(fā)生事件病人%7.3%5.5%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低：23.8%P=0.029Tripleendpoint,death/myocardialinfarction/urgentrevascularizationUFH,unfractionatedheparinAntmanEM,etal.Circulation

1999;100:1593-1601TIMI-11B發(fā)生第一次事件的時(shí)間(三重終點(diǎn)):急性期

克賽組48小時(shí)70死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建246810121416182002468101214P=0.029

RRR15%普通肝素克賽16.7%14.2%%天14.5%12.4%P=0.048

RRR15%TIMI-11B死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建24681012141618200271主要臨床終點(diǎn):43天

死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建02468101214161820048121620242832364043P=0.048

RRR12%普通肝素克賽19.7%17.3%%天TIMI-11B主要臨床終點(diǎn):43天

死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建02468172結(jié)論：急性期克賽在急性期治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗，減少死亡和嚴(yán)重心臟缺血事件方面，明顯優(yōu)于普通肝素具有這樣的優(yōu)越性的同時(shí)，克賽并不增加嚴(yán)重出血TIMI11B研究的結(jié)果肯定了克賽治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者的優(yōu)越性與克賽初始的臨床優(yōu)勢(shì)一直維持到第43天，可是并未觀察到慢性期治療有關(guān)的心臟事件的進(jìn)一步降低慢性期治療中，克賽組的主要出血（病