威凡vs科塞斯幻燈課件

威凡?PK科塞斯?醫(yī)學信息溝通專員舒普深威凡1867293232015671568359威凡?PK科塞斯?醫(yī)學信息溝通專員1威凡?

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科塞斯?商品名稱：威凡?活性成分：伏立康唑藥物類別：三唑類劑型：片劑、干混懸劑、注射劑生成廠商：輝瑞商品名稱：科塞斯?活性成分：卡泊芬凈藥物類別：棘白菌素類劑型：注射劑生成廠商：默沙東威凡?PK科塞斯?商品名稱：威凡?活性成分：伏立康唑藥物2威凡?

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科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應癥有效性安全性權威指南中的地位威凡?PK科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應3威凡?的抗菌譜較科賽斯?更廣真菌種屬威凡?科塞斯?曲霉菌煙曲菌敏感敏感黃曲菌敏感敏感黑曲菌敏感敏感土曲菌敏感敏感念珠菌白色敏感敏感熱帶念敏感敏感近平滑敏感敏感光滑敏感敏感克柔敏感敏感其他組織胞漿菌敏感耐藥新型隱球菌敏感耐藥皮炎芽生菌敏感敏感粗球孢子菌敏感敏感鐮刀菌敏感耐藥足放線菌敏感耐藥汪復張嬰元主編。實用抗感染治療學，第一版，北京人民衛(wèi)生出版社2004。威凡?的抗菌譜較科賽斯?更廣真菌種屬威凡?科塞斯?曲霉菌煙曲4威凡?

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科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應癥有效性安全性權威指南中的地位威凡?PK科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應5抗真菌藥物體外藥物敏感性檢測標準標準化的藥敏方法日趨成熟CLSI制定的標準被普遍接受M27－S3酵母菌肉湯稀釋法體外抗真菌藥敏試驗參考方法_棘白菌素類折點M38－A2絲狀真菌肉湯稀釋法體外抗真菌藥敏試驗參考方法_新質控株、皮膚癬菌皮膚癬菌M44－S2酵母菌紙片擴散法抗真菌藥敏試驗EUCAST標準（EuropeanCommitteeforAntibioticSusceptibilityTesting）與CLSI標準Etest抗真菌藥物體外藥物敏感性檢測標準標準化的藥敏方法日趨成熟6體外藥物敏感性：威凡?與科塞斯?念珠菌(NCCLSM27-A標準)1）威凡?和科賽斯對大多數(shù)念珠菌的MIC值均較低。2）威凡?對絕大多數(shù)念珠菌的MIC90均能低于推薦劑量下體內的藥物濃度。3）科賽斯?對近平滑念珠菌的MIC值較高。曲霉菌(NCCLSM38-A標準)體外藥物敏感性：威凡?與科塞斯?念珠菌(NCCLSM27-7威凡?與科塞斯?體外藥物敏感性

判斷折點敏感（S）劑量依賴性敏感（SDD）I耐藥（R）伏立康唑≤12—≥4卡泊芬凈≤2——＞22010CLSIM27-S3念珠菌的折點（ug/ml）2010CLSIM44-S3念珠菌紙片擴散法的折點（mm）含量敏感（S）劑量依賴性敏感（SDD）耐藥（R）伏立康唑1ug≥1715~16≤13卡泊芬凈5ug≥11—≤10威凡?與科塞斯?體外藥物敏感性

判斷折點敏感（S）劑量依賴性89體外藥敏（念珠菌）：科賽斯?

13%近平滑、93%季也蒙、56%無名念珠菌MIC值≥2ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2003,p.1068–10719體外藥敏（念珠菌）：科賽斯?

13%近平滑、93%季也蒙10體外藥敏（念珠菌）：威凡?

vs.科賽斯?LuisOstrosky-Zeichner,AntifungalSusceptibilitySurveyof2,000BloodstreamCandidaIsolatesintheUnitedStates.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Oct.2003,p.3149–3154威凡?：對常見念珠菌MIC90均小于1科賽斯?：近平滑念珠菌MIC值較高，MIC50為210體外藥敏（念珠菌）：威凡?vs.科賽斯?LuisOs體外藥敏（酵母真菌）：威凡?

vs.科賽斯?威凡?：對常見念珠菌和其他酵母真菌MFC范圍較低科賽斯?：季也蒙念珠菌和其他酵母真菌（如隱球菌）MFC值較高Lass-FlorlC,MayrA,PerkhoferS,etal.Activitiesofantifungalagentsagainstyeastsandfilamentousfungi:assessmentaccordingtothemethodologyoftheEuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting.AntimicrobAgentsChemother.Oct2008;52(10):3637-3641.體外藥敏（酵母真菌）：威凡?vs.科賽斯?威凡?：對常見11體外藥敏（霉菌）：威凡?

vs.科賽斯?威凡?對多數(shù)曲霉菌敏感性優(yōu)于科塞斯?Lass-FlorlC,MayrA,PerkhoferS,etal.Activitiesofantifungalagentsagainstyeastsandfilamentousfungi:assessmentaccordingtothemethodologyoftheEuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting.AntimicrobAgentsChemother.Oct2008;52(10):3637-3641.體外藥敏（霉菌）：威凡?vs.科賽斯?威凡?對多數(shù)曲霉菌敏12第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉+++++++++黃曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-鐮刀菌屬±++-++(脂質劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌-+++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌-±-±威凡?對曲霉菌和部分其他霉菌體外抗菌活性由于棘白菌素類TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition)第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活13第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隱球菌+++++++-+++

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）威凡?對近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類棘白菌素對新型隱球菌無抗菌活性棘白菌素類對光滑念珠菌體外活性最強TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition)第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活1415科賽斯?對曲霉的作用：動物試驗Douglas等學者1研究證實，

卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結構的頂端細胞和分枝接合處細胞，而菌絲結構中其它細胞仍保持活力。Ruta等學者2研究顯示，

（1）卡泊芬凈對曲霉菌絲細胞壁結構的破壞為劑量依賴，而非時間依賴。（2）與兩性霉素B不同，卡泊芬凈不能從兔肺組織中清除曲霉菌絲，不能減輕真菌負荷。但菌絲破碎后可減輕對血管的侵襲。（3）此外，卡泊芬凈對菌絲的破壞速度明顯低于兩性霉素B，因此給曲霉菌絲侵犯血管留下了更多的時間，結果顯示治療期間卡泊芬凈組肺損傷平均分顯著高于兩性霉素B組。Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–2315科賽斯?對曲霉的作用：動物試驗Douglas等學者1研究卡泊芬凈對曲霉菌的作用：動物試驗本研究顯示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌絲的清除情況，圖A顯示兔肺組織中無藥物作用時的曲霉菌絲情況；圖B顯示1倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲出現(xiàn)斷裂；圖C為3倍濃度的卡泊芬凈作用下的情況；圖D是6倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲斷裂成較短的片段，尖端被破壞后形成空泡；圖E為圖D的放大圖；圖F是1mg/kg/天的兩性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。卡泊芬凈對曲霉菌的作用：動物試驗本研究顯示在肺曲霉病兔肺中曲16321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬凈(μg/mL)MEC卡泊芬凈對曲霉菌沒有最低抑菌濃度（MIC），而是用最低有效濃度（MEC）來表示，達到MEC時，菌絲尖端和分支處的結構開始改變；但無論濃度多高，都無法降低曲霉菌總負荷，藥物濃度超過MEC的試管中可見的顆粒即曲霉菌絲斷裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬凈對曲霉菌的作用-微量肉湯稀釋法32168430.060.03No卡17卡泊芬凈對曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬凈E-test法同樣可觀察到與卡泊芬凈作用機制相符的現(xiàn)象卡泊芬凈對曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬18威凡?

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科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應癥有效性安全性權威指南中的地位威凡?PK科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應1920藥代動力學：威凡?組織分布威凡?組織分布廣，肺內濃度是血漿的4-12倍，腦脊液和眼部等組織均有較高濃度腦9X眼5X腎

6X肝11X肺

4-12X腦脊液1.7X心4X脾6X20藥代動力學：威凡?組織分布威凡?組織分布廣，肺內濃度是血21藥代動力學：科賽斯?組織分布卡泊芬凈缺乏人體藥代動力學資料卡泊芬凈小鼠試驗1中濃度最高的是：肝(16倍血漿),腎(3倍血漿),大腸(2倍血漿)濃度與血漿相似：小腸、肺、脾。

低藥物水平：心臟(0.3倍血漿),股(0.2倍),大腦(0.06倍)

很難通過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度低科賽斯?蛋白結合率為97%，游離成分僅占3%，而威凡?為58%。蛋白結合率與療效的關系尚無定論，但游離成分對發(fā)揮抗真菌作用有重要作用。高蛋白結合率對藥物理論上的影響：血管外穿透減少（組織穿透減低），清除慢，長半衰期和活性部分減少。但是藥物的藥代特性受多個因素的影響，不僅是蛋白結合，其最終的表現(xiàn)要看多個因素的綜合影響1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.

PreliminaryAnimalPharmacokineticsoftheParenteral21藥代動力學：科賽斯?組織分布卡泊芬凈缺乏人體藥代動力學資22藥代動力學：代謝與排泄科賽斯?不通過肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，主要在肝臟中緩慢降解為非活性化合物，通過膽汁和糞便排出，少量（1.4%）以原形從尿中排出。不能經(jīng)透析清除。威凡?通過肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物主要從尿中排出，少量（<2％）以原形從尿中排出?？山?jīng)血液透析清除。22藥代動力學：代謝與排泄科賽斯?不通過肝臟細胞色素P450威凡?

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科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應癥有效性安全性權威指南中的地位威凡?PK科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應2324適應癥威凡?適應癥（1）治療侵襲性曲霉病。（2）治療非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥。（3）治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。（4）治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。（5）用于治療患有進展性、可能威脅生命的感染的患者。

科賽斯?適應癥（1）適用于成人或≥3個月兒童患者：經(jīng)驗性治療中性粒細胞減少、伴發(fā)熱病人的可疑真菌感染；念珠菌血癥；食管念珠菌病（2）治療對其它治療*無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病

*FDA說明書對其它治療解釋為“如兩性霉素B，兩性霉素B脂質體，和/或伊曲康唑”，并強調“卡泊芬凈尚無作為侵襲性曲霉菌感染初始治療的研究”24適應癥威凡?適應癥威凡?

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科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應癥有效性安全性權威指南中的地位威凡?PK科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應2526科賽斯?療效：侵襲性曲霉病侵襲性曲霉病：科賽斯?

EORTC一項卡泊芬凈侵襲行曲霉感染初始治療研究11.入選患者：血液系統(tǒng)惡性腫瘤或自體干細胞移植患者,

確診或臨床診斷為侵襲性曲霉感染

2.主要終點：治療結束時成功率次要終點：第12周時成功率、生存率、安全性

3.治療劑量：卡泊芬凈70mg+50mgQd4.研究結果：治療結束時成功率為33%(20/61)12周時成功率為31%(19/61),生存率54%(33/61)5.研究結論：卡泊芬凈治療結束時有效率低于假設值35%，

即不推薦卡泊芬凈在該劑量下繼續(xù)進行該適應癥的研究CaspofunginasFirst-LineTherapyofInvasiveAspergillosis(IA)inHaematologicalpatients：

aStudyoftheEORTCInfectiousDiseasesGroup26科賽斯?療效：侵襲性曲霉病侵襲性曲霉病：科賽斯?Casp科賽斯?療效：侵襲性曲霉病MITT人群（n=61)治療結果n%（95%CI）完全緩解12（0-9）部分緩解1931（20-44）疾病穩(wěn)定915（7-26）疾病進展3151（38-64）無法評估12（0-9）科賽斯?治療侵襲性曲霉病完全緩解率僅2%科賽斯?治療侵襲性曲霉病治療成功率33%，低于預期假設的治療成功率35%CaspofunginasFirst-LineTherapyofInvasiveAspergillosis(IA)inHaematologicalpatients：

aStudyoftheEORTCInfectiousDiseasesGroup科賽斯?療效：侵襲性曲霉病MITT人群（n=61)治療結果n2728威凡?療效：侵襲性曲霉病侵襲性曲霉?。和?

全球最大規(guī)模侵襲性曲霉病初始治療研究

1.前瞻性、隨機、開放、對照研究，對照藥為兩性霉素B2.入選患者為確診或擬診侵襲性曲霉菌病

3.全球95個研究中心參加研究，包括270例患者

4.主要終點：治療12周時的治療成功率

5.研究結果：治療12周時成功率52.8%，顯著高于兩性霉素B31.6%

治療12周時生存率70.8%，兩性霉素B為57.9%伏立康唑組優(yōu)于兩性霉素B組（53％Vs32％），并改善患者的生存率1.HerbrechtR,DenningDW,PattersonTF,etal.VoriconazoleversusamphotericinBforprimarytherapyofinvasiveaspergillosis.NEnglJMed.2002;347(6):408-415.28威凡?療效：侵襲性曲霉病侵襲性曲霉?。和?1.Her威凡?療效：侵襲性曲霉病MITT人群（n=61)治療結果伏立康唑兩性霉素B治療成功76（52.8）42（31.6）完全緩解30（20.8）22（16.5）部分緩解46（31.9）20（15.0）治療不成功68（47.2）91（68.4）疾病穩(wěn)定8（5.6）8（6.0）疾病進展55（38.2）78（58.6）無法評估5（3.5）5（3.8）威凡?治療侵襲性曲霉病完全緩解率高達20.8%威凡?治療侵襲性曲霉病治療成功率52.8%，顯著優(yōu)于兩性霉素B1.HerbrechtR,DenningDW,PattersonTF,etal.VoriconazoleversusamphotericinBforprimarytherapyofinvasiveaspergillosis.NEnglJMed.2002;347(6):408-415.威凡?療效：侵襲性曲霉病MITT人群（n=61)治療結果伏立29威凡?療效：侵襲性曲霉病生存率提高生存率提高59%58%

兩性霉素B組(n=133)伏立康唑組(n=144)71%100806040200患者生存率(%)121086420周數(shù)1.HerbrechtR,DenningDW,PattersonTF,etal.VoriconazoleversusamphotericinBforprimarytherapyofinvasiveaspergillosis.NEnglJMed.2002;347(6):408-415.威凡?治療侵襲性曲霉病患者生存率較兩性霉素B顯著提高59%威凡?療效：侵襲性曲霉病生存率提高生存率提高59%58%伏3031科賽斯?療效：侵襲性念珠菌病侵襲性念珠菌病：科賽斯?

卡泊芬凈與兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的比較研究11.多中心，隨機雙盲，對照研究，對照藥為兩性霉素B2.入選患者(N=224)：主要為念珠菌血癥

3.主要終點為治療結束時的臨床療效

4.研究結果：卡泊芬凈和兩性霉素B療效分別為73％和62％(P＝0.09)5.研究結論：卡泊芬凈和兩性霉素B治療念珠菌病尤其是念珠菌血癥

療效相當1.ComparisonofcaspofunginandamphotericinBforinvasivecandidiasis.

NEnglJMed.2002Dec19;347(25):2020-9.31科賽斯?療效：侵襲性念珠菌病侵襲性念珠菌?。嚎瀑愃?1.32威凡?療效：侵襲性念珠菌病念珠菌血癥：威凡?

全球最大規(guī)模念珠菌血癥研究11.多中心、隨機雙盲、對照研究，評價伏立康唑治療非中性粒細胞減少合并念珠菌血癥患者的療效，與兩性霉素B換用氟康唑方案進行比較的研究2.入選患者：370例念珠菌血癥患者3.主要終點：治療結束后12周的臨床療效4.研究結果：停藥時有效率為伏立康唑vs.兩性霉素B+氟康唑為70％VS74％治療結束后12周療效伏立康唑41％，兩性霉素B+氟康唑41％5.研究結論：

伏立康唑治療非中性粒細胞減少合并念珠菌血癥患者，與兩性霉素B序貫氟康唑療效相當。1.KullbergBJ,SobelJD,RuhnkeM,etal.VoriconazoleversusaregimenofamphotericinBfollowedbyfluconazoleforcandidaemiainnon-neutropenicpatients:arandomisednon-inferioritytrial.Lancet.2005;366(9495):1435-1442.32威凡?療效：侵襲性念珠菌病念珠菌血癥：威凡?1.Kul威凡?

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科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應癥有效性安全性權威指南中的地位威凡?PK科塞斯?抗菌作用譜體外藥物敏感性藥代動力學適應3334安全性：威凡?

vs.科賽斯?科賽斯?不良反應輸液反應（發(fā)熱寒戰(zhàn)等）(10-20%)，肝酶異常胃腸道反應，低鉀血癥(4-10%)，頭痛，皮疹（6.2%)威凡?不良反應視覺異常(18.7％)，肝功能異常，皮疹(~7%)、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關的，導致停藥的最常見不良事件包括：（1）肝功能試驗值增高（2）皮疹（3）視覺障礙藥物肝功能異常發(fā)生率伏立康唑ALT=10.7to18.9%;AST=11.7to20.3%;ALP=10.2to16%;Bili=4.3to19.4%卡泊芬凈ALT=10.8to13%;AST=10.5to10.8%;Bili=2.3%34安全性：威凡?vs.科賽斯?科賽斯?不良反應藥物肝功能關于威凡?的肝臟不良事件關于威凡?的肝臟不良事件3536常用肝功能檢測指標丙氨酸氨基酸轉移酶（ALT）正常值10~40U/L天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）正常值10~40U/L堿性磷酸酶（ALP）正常值40~110U/L總膽紅素（TB）正常值3.4～17.1μmol/L(0.2~1mg/dL)

隱性黃疸17.1～34.2μmol/L(1~2mg/dL)

輕度黃疸34.2～171μmol/L(2~10mg/dL)

中度黃疸171～342μmol/L(10~20mg/dL)

高度黃疸>342μmol/L(>20mg/dL)有臨床意義的肝功能檢查(LFT)結果升高判斷標準TB>1.5倍正常上限，ALT,AST,ALP均為>3倍正常上限36常用肝功能檢測指標丙氨酸氨基酸轉移酶（ALT）正37藥物性肝功能損害分級藥物性肝功能異常分級常用WHO肝功能損害分級標準

0級：≤正常上限的1.25倍I級為正常上限的1.26～2.5倍II級為正常上限的2.6～5倍III級為正常上限的5.1~10倍IV級＞正常上限的10倍一般來說，超過正常上限5倍，引起肝功能衰竭風險大，需要停藥37藥物性肝功能損害分級藥物性肝功能異常分級常用WHO肝功能38藥物性肝損害診斷標準Ⅰ.用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關系評分

A.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間

4d-8周（再用藥時4d以內）3

4d以內或8周以后1

B.從停藥至癥狀出現(xiàn)時間

0-7d3

8-15d0

>16d-3

C.停藥至檢查正常的時間膽汁淤積<6個月或肝細胞損傷<2個月3肝細胞損傷>2個月0II.除外其他原因評分

病毒性肝炎（HAV、HBV、CMV、和EBV）酒精性肝炎阻塞性黃疸其他（妊娠血壓低下）完全除外3部分除外1可能有其他原因-1可疑其他原因-3Ⅲ.肝外癥狀評分出疹、發(fā)熱、關節(jié)痛、白細胞減少、嗜酸細胞增多（>6%）

4項以上陽性3

2-3項陽性2

1項陽性1無0Ⅳ.有意或無意再用藥評分出現(xiàn)癥狀3無癥狀或未再給藥0Ⅴ.所用藥物有肝損報告評分有2無（上市5年內）0無（上市5年以上）-3

最后判斷

>17確定

14~17可能性大

10~13有可能

6~9可能性小

<6除外無特異性的診斷標志，主要依靠臨床醫(yī)生的邏輯推理1997年Maria等在Hepatology雜志上提出了新的診斷標準38藥物性肝損害診斷標準Ⅰ.用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關系評分39威凡?治療中肝臟不良事件發(fā)生率上市前臨床試驗資料在所有治療研究中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉氨酶異常的總發(fā)生率為12.4%（206/1655）。肝功能試驗異常可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續(xù)用藥，或者調整劑量繼續(xù)用藥（包括停藥）后均可緩解1。1.威凡產(chǎn)品說明書39威凡?治療中肝臟不良事件發(fā)生率上市前臨床試驗資料40威凡?上市前臨床資料：肝臟不良事件發(fā)生率侵襲性曲霉病患者隨機接受伏立康唑或兩性霉素B治療研究的肝功異常比例食管念珠菌病患者隨機接受伏立康唑或氟康唑治療研究的肝功異常比例中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者隨機接受伏立康唑或兩性霉素B治療研究的肝功異常比例123盡管肝功異常率較高，但多為輕、中度，僅有3%的患者因此停藥。40威凡?上市前臨床資料：肝臟不良事件發(fā)生率侵襲性曲霉病患者41威凡?治療中肝臟不良事件上市后臨床資料(1)肝功能異常發(fā)生率(2)肝功能異常和威凡血藥濃度的關系(3)出現(xiàn)肝功能異常如何應對41威凡?治療中肝臟不良事件上市后臨床資料42威凡?上市后臨床資料：肝功能異常發(fā)生率國外研究

Tan等學者回顧了10項臨床研究中1053例患者（11至85歲）使用威凡?治療的肝功能異常情況，結果顯示：

ALT異常發(fā)生率8%AST異常發(fā)生率10%ALP異常發(fā)生率5%TB異常發(fā)生率14%42威凡?上市后臨床資料：肝功能異常發(fā)生率國外研究43威凡?上市后臨床資料：肝功能異常發(fā)生率2.國內研究：中國威凡?IV期臨床試驗（2006-2007）安全性結果（1）肝功能異常發(fā)生率19.5％（15/77）主要表現(xiàn)為血清轉氨酶升高等肝功能異常，包括1例次ALT735u/L、AST634u/L外，其余8例次患者ALT、AST均在140u/L以下；總膽紅素1例患者為75μmol/L，另外8例次檢測值均在26μmol/L以下。（2）因肝功能異常停藥占2.6%（2/77）43威凡?上市后臨床資料：肝功能異常發(fā)生率2.國內研究：44肝功能異常和威凡?血藥濃度的關系對于伴有多種并發(fā)癥和接受多種藥物治療的患者，肝功異常受多種因素影響，與抗真菌藥物類型無明顯關系。Denning，Potoski，Brown等學者的研究顯示，威凡?血藥濃度大于6μg/mL時，肝功異?？赡苄栽龃?。44肝功能異常和威凡?血藥濃度的關系對于伴有多種并發(fā)癥和接受45肝功能異常和威凡?血藥濃度的關系Tan等學者的研究則有不同結論:（1）伏立康唑治療的患者肝功異常的發(fā)生率較低；（2）AST、ALP和TB升高與高威凡?血藥濃度具有較弱的相關性（3）伏立康唑血藥濃度在0.5μg/mL～10μg/mL時，無法確定血藥濃度閾值來預測肝功異常。即血藥濃度無法成為預測肝功異常的工具。（4）威凡?在個體中的血藥濃度差異較大，通過給藥劑量無法判斷體內藥物濃度。（5）綜上，在臨床應用中，注意監(jiān)測肝功能比監(jiān)測威凡?血藥濃度更有意義。45肝功能異常和威凡?血藥濃度的關系Tan等學者的研究則46出現(xiàn)肝功能異常如何應對建議在威凡?治療期間注意肝功能監(jiān)測2.鑒別肝功能異常的原因，排除其他因素（1）是否與藥物有關？（2）與哪種藥物有關？（3）是否與藥物相互作用有關？（4）肝功能異常的程度、嚴重度、潛在后果（5）權衡用藥和停藥風險（真菌感染死亡率高）3.威凡?出現(xiàn)肝功能異常時，需要具體情況具體分析，權衡利益與風險。如果的確考慮與威凡有關，可考慮減量、必要時停藥。4.威凡?引起的肝功能異常多在治療前10天出現(xiàn)，部分患者調整劑量后可獲得緩解。46出現(xiàn)肝功能異常如何應對建議在威凡?治療期間注意肝功能監(jiān)測威凡?

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