腦出血研究新進展

自發(fā)性腦出血的診療研究進展內(nèi)蒙古鄂爾多斯市達旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科任間樂概念腦出血(intracerebralhemorrhage,ICH)是指非外傷性腦實質內(nèi)的出血，根據(jù)出血部位不同分為深部出血和腦葉出血。近年來在ICH的病因與發(fā)病機制、診斷、內(nèi)外科治療、預后等方面的研究取得了顯著的進步。流行病學

全世界發(fā)生率為10-20/10萬人口。在歐美國家，腦出血約占所有卒中患者的10-15%；在亞洲地區(qū)，約占所有卒中患者的20-30%；我國腦出血占全部卒中患者的21-48%隨年齡增大，腦出血發(fā)病率相應增加男比女多，尤其是55歲以上者黑人和日本人也多見與腦出血（ICH）病程、并發(fā)癥

和轉歸相關的分子標志物

凝血酶抑制劑體外實驗腦出血減少血腫周圍水腫帶形成關鍵角色凝血酶產(chǎn)生毒性作用的介導因素炎癥反應細胞毒性作用BBB的破壞與血腫周圍水腫帶相關的現(xiàn)象谷氨酸腫瘤壞死因子白介素-1細胞粘附分子-1分子水平升高和ICH后不良神經(jīng)功能恢復有關分子水平和水腫帶的體積獨立相關與血腫周圍水腫帶相關的現(xiàn)象出血并發(fā)癥的指示物MMP-9在急性缺血性卒中使用tPA后的出血并發(fā)癥中起到一定作用并為其警示指標血管內(nèi)皮中的細胞纖維連接蛋白，其水平升高可能提示有內(nèi)皮損傷，進而也可增加tPA治療后出血并發(fā)癥的風險。在ICH并發(fā)癥和轉歸中起重要作用的是一類鋅依賴、降解內(nèi)皮基底層的基質金屬蛋白（matrixmetalloproteinases,MMPs）

腦出血后氧代謝的減低并不是由于血腫周圍的血流減少造成，而是由于線粒體功能的異常所產(chǎn)生。這些結果也許會成為未來腦出血治療新的靶點和方向。病因、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)

高血壓

高血壓是所有自發(fā)性腦出血最重要且可預防的獨立危險因素，占ICH病人病因的75％。高血壓增加ICH的危險，尤其是年齡在55歲以上未服降壓藥者或合并吸煙者更是如此。高血壓嚴重性與ICH之間存在一量效關系曲線。研究證明初始血壓與以后發(fā)生的ICH有關，特別是初始血壓不到110、110-139、140-179、180或以上mmHg者ICH年發(fā)生率分別為0、30、113、252/10萬。大量研究顯示：高血壓直接損害或加重普通年齡相關腦小動脈的負擔和磨損，最終導致ICH的發(fā)生。

腦血管淀粉樣變（CAA）

CAA

是指嗜剛果紅的淀粉樣β蛋白沉積在腦皮質和軟腦膜血管壁內(nèi)，長期被認為是無高血壓或凝血病的老年人ICH的病理基礎。淀粉樣物質一般沉積于皮質和皮質下動脈、小動脈和毛細血管，所累及的動脈中層和外膜幾乎完全被該物質取代，易引起動脈破裂或發(fā)展為粟粒樣動脈瘤，最后造成腦出血。低膽固醇血癥大量研究證實:

血清膽固醇小于4.1mmol/L時，ICH發(fā)病率高或死亡率高，特別是伴有高血壓、遺傳因素如編碼α亞基ⅩⅢ因子（參與交聯(lián)纖維蛋白的形成）的變異者更是如此。血管結構病變

動脈瘤破裂引起約10%的ICH。動靜脈畸形、海綿狀血管瘤、腫瘤是引起小部分ICH的其它結構病變原因。血管畸形可引起4-5％的ICH，是年輕人ICH的主要原因。以前的缺血性中風急性腦梗死出血轉化被認為是溶栓引起的ICH的原因之一心肌梗塞的病人接受全身溶栓治療時也可出現(xiàn)。以前的腦梗死可使自發(fā)性ICH相對危險率增加5-22倍。凝血病

凝血功能障礙、使用抗凝藥等血液學的原因占全部ICH的8％，其中華法令抗凝治療者引起ICH最多。藥物濫用占全部ICH0.5％在青少年和年輕人中的比例較高可卡因和苯丙胺的濫用最常見去甲麻黃堿、升壓藥或腎上腺素能激動劑也可引起ICH，尤其是持續(xù)或大劑量使用時預防性使用抗凝劑或阿司匹林對ICH后轉歸的影響

近期資料顯示，前期使用華法令或阿司匹林與出血的嚴重程度有直接的關系，由此增加ICH后死亡的風險。在住院患者中，華法令的使用與嚴重出血和大范圍的血腫有關。盡管抗凝的強度可能和ICH的風險相關，但它并不直接預示著ICH后的死亡。在調整了干擾因素后，常規(guī)使用阿司匹林的人發(fā)生ICH后的死亡率是未用藥者的2.5倍。

以上研究表明阿司匹林/抗血小板治療似乎是通過傾向于早期增加血腫體積的方式導致ICH后死亡風險的升高。

提示我們不應該將抗血小板藥物作為預防腦血管病的首要方式。

口服抗凝藥后發(fā)生腦出血的致死率高達67%，遠遠高于平均的30-55%，而目前關于抗凝藥相關的腦出血治療藥物各不相同主要有維生素K，新鮮冰凍血漿，凝血酶原復合物以及重組人凝血因子VII

治療的焦點都集中在早期干預快速糾正凝血功能的紊亂，但是所有的干預方法都有相同的風險---血栓形成，而且這些方法都沒有隨機對照試驗的支持因此迫切需要設計嚴謹?shù)呐R床試驗來指導因口服抗凝藥物而導致腦出血的治療酗酒

酗酒在西方國家很常見，可增加腦實質和蛛網(wǎng)膜下腔出血的危險。最近芬蘭的一個大樣本薈萃研究發(fā)現(xiàn)，飲酒與ICH呈“I”型量效關系，但趨勢不明顯。ApoE等位基因ApoE基因在人體中有三種等位基因：ε2、ε3（最常見的形式）和ε4,ApoE的等位基因2和4是與腦葉出血密切相關的基因型。ICH的復發(fā)定義:是指一次出血完全停止后，再一次血管破裂出血近年來研究表明:復發(fā)性ICH并不少見，且病死率、致殘率較高，預后不良。再出血的部位多為腦葉-腦葉型，基底節(jié)-基底節(jié)型，幾乎與首次病灶不同，好發(fā)于對側，尤其是基底節(jié)-基底節(jié)型復發(fā)時間:可發(fā)生于首次ICH后1個月～9年，平均3.1年。

復發(fā)原因很多，但以高血壓和CAA為主腦出血后的繼續(xù)出血

定義:是指一次出血不斷發(fā)展，在一定時間內(nèi)血液成分從病變血管不斷滲漏的過程，可使血腫擴大，腦組織移位加重多在24小時內(nèi)發(fā)生，其原因和發(fā)生機理目前尚無統(tǒng)一認識。血腫擴大的發(fā)生率與時間：

通過CT進行的回顧性研究表明：發(fā)病后3h內(nèi)行CT檢查者，有18-38%（平均24%）的患者可見血腫擴大；發(fā)病后3-6h行CT檢查者，有8-16%（平均11%）的患者可見血腫擴大；發(fā)病后6-24h行CT檢查者，僅2-10%（平均5%）的患者可見血腫擴大；發(fā)病24h后出現(xiàn)血腫擴大者非常罕見。提示：腦出血患者血腫擴大主要發(fā)生于6h之內(nèi)。

影響繼續(xù)出血的相關因素:可能與年齡、血壓、血管病理學改變、出血部位、機體的凝血狀態(tài)、血腫形態(tài)、慢性肝病、卒中史、長期飲酒和服用阿斯匹林等因素有關血腫擴大的后果:嚴重血腫擴大的最終后果常常是腦組織移位加重，引起腦疝，導致早期死亡

血腫周圍局部血流量（rCBF）變化以前的臨床研究已證實ICH后出現(xiàn)CBF廣泛減少，不僅僅局限在病灶周圍，還可累及雙側半球，甚至對側小腦半球。最近進行的一些臨床研究顯示ICH后并未出現(xiàn)CBF減少，未發(fā)現(xiàn)血腫周圍缺血、缺氧的證據(jù)

分類:血管源性腦水腫和細胞毒性腦水腫

病理機制:缺血因素、血腫成分（凝血酶、血紅蛋白、血小板和白細胞、血漿蛋白）

腦水腫

腦水腫的形成及治療對策超早期(6H內(nèi)):1.占位效應;2.流體靜壓力和血凝塊回縮;3.血腫周圍繼發(fā)缺血早期(2天內(nèi)):凝血及聯(lián)反應和凝血酶的作用亞急性期和晚期(3天后):1.紅細胞溶解和血紅蛋白的毒性.2.補體激活,血腫組織周圍炎癥反應,細胞凋亡

多灶性腦出血（AMCH）定義：指各種原因引起的腦內(nèi)同時或幾乎同時（48小時內(nèi)）發(fā)生的2個或2個以上病灶腦出血病因：高血壓是最常見原因之一，其次為淀粉樣腦血管病、腦血管畸形、瘤卒中、白血病等發(fā)病機制:多處病灶同時出血或先后出血惡化性卒中即任何原因導致神經(jīng)功能惡化的卒中神經(jīng)功能惡化的時間過程很可能與其機制有關，最早48-72小時內(nèi)出現(xiàn)的臨床癥狀加重可能與缺血或腦出血的加重有關（進展性卒中）而臨床癥狀的延遲加重（3-7天）則可能與全身性原因有關（惡化性卒中）腦出血后意識狀況的分級

分級意識狀態(tài)主要體癥Ⅰ清醒或嗜睡伴不同程度偏癱及/或失語Ⅱ嗜睡或朦朧伴不同程度偏癱及/或失語Ⅲ淺昏迷偏癱、瞳孔等大Ⅳ昏迷偏癱、瞳孔等大或不等大Ⅴ深昏迷去腦強直或四肢輕癱，單或雙側瞳孔散大

腦室出血的臨床分型

腦室CT表現(xiàn)評分有微量或少量出血1側腦室出血小于腦室的一半2

出血大于腦室的一半3

腦室內(nèi)充滿血液并擴大4第三腦室腦室內(nèi)有積血大小正常1

腦室內(nèi)充滿血液并擴大2

第四腦室腦室內(nèi)有積血大小正常1

腦室內(nèi)充滿血液并擴大2

總分12說明：總分為12分，輕度為1-4分，中度為5-8分，重度為9-12分。血壓一般維持在200/120mmHg以下有高血壓史的病人應使平均動脈壓維持在100-130mmHg手術后平均動脈壓不超過110mmHg顱內(nèi)高壓的病人應監(jiān)測ICP，使CPP維持在70-100mmHgICH發(fā)病最初幾小時內(nèi)處理原則

如SBP＞230mmHg或DBP＞140mmHg（間隔5分鐘兩次檢測結果）用硝普鈉。如SBP180-230mmHg或DBP105-140mmHg或平均動脈壓＞130mmHg（間隔20分鐘兩次檢測結果），靜脈用拉貝洛爾、艾司洛爾，也可服依那普利；如SBP＜180mmHg和DBP＜105mmHg，則推遲降壓治療血壓過低需升壓時應首先考慮擴容，必要時應用升壓藥，尤其是SBP＜90mmHg時

中國腦血管病防治指南

血壓≥200/110mmHg時，在降顱壓的同時可慎重平穩(wěn)降血壓治療，使血壓維持在略高于發(fā)病前水平或180/105mmHg左右；收縮壓在170～200mmHg或舒張壓100～110mmHg，暫時尚可不必使用降壓藥，先脫水降顱壓，并嚴密觀察血壓情況，必要時再用降壓藥。血壓降低幅度不宜過大，否則可能造成腦低灌注。收縮壓<165mmHg或舒張壓<95mmHg，不需降血壓治療血壓過低者應升壓治療，以保持腦灌注壓。血壓≥200/110mmHg時，在降顱壓的同時可慎重平穩(wěn)降血壓治療，使血壓維持在略高于發(fā)病前水平或180/105mmHg左右；收縮壓在170～200mmHg或舒張壓100～110mmHg，暫時尚可不必使用降壓藥，先脫水降顱壓，并嚴密觀察血壓情況，必要時再用降壓藥。血壓降低幅度不宜過大，否則可能造成腦低灌注。收縮壓<165mmHg或舒張壓<95mmHg，不需降血壓治療。血壓過低者應升壓治療，以保持腦灌注壓。AHA（美國心臟病學會）和EUSI（歐洲指南）指南均指出:應避免過快的降壓,避免MAP（平均動脈壓）下降幅度>20%,對于經(jīng)連續(xù)監(jiān)測提示顱內(nèi)壓升高的患者,其目標血壓應適當提高,以保證足夠的腦灌注壓;降壓藥物應選擇起效快且半衰期短的靜脈制劑;謹慎使用口服、舌下含化和靜脈輸入鈣通道阻滯劑。前瞻性研究表明，ICH患者發(fā)病6小時內(nèi)使血壓降至160/90mmHg以下時，7%患者將出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，9%患者發(fā)生血腫擴大。顱內(nèi)高壓的處理顱內(nèi)壓升高是ICH患者死亡的主要原因,顱內(nèi)壓的管理是ICH治療的重要任務。目前尚無隨機對照試驗證明哪種降顱壓方法更為優(yōu)越。在神經(jīng)重癥監(jiān)護的情況下,各種降顱壓措施都是可行的,但是它們遠不完善且均有嚴重的不良反應。AHA指南指出:顱內(nèi)壓升高的治療應當是一個平衡的、逐步的過程。顱高壓的具體處理措施：①抬高床頭:床頭抬高30度可增加頸靜脈回流而降低顱內(nèi)壓。患者的頭部應保持在中線位置。對于低血容量患者,抬高床頭可使血壓及腦灌注壓下降。因此,行此措施前應排除低血容量。顱高壓的具體處理措施：②止痛和鎮(zhèn)靜:躁動患者如需行氣管插管或其它侵入性操作時,應予靜脈鎮(zhèn)靜以減輕疼痛并避免顱內(nèi)壓升高。靜脈鎮(zhèn)靜可選用異丙酚、咪達唑侖等,止痛通常給予嗎啡、芬太尼等。顱高壓的具體處理措施：③降顱壓藥物治療:各指南均建議以高滲脫水藥為主。我國指南推薦:首選20%甘露醇(125～250ml快速靜滴,每6～8小時1次,連用5～7天),亦可酌情選用甘油果糖、呋塞米、白蛋白、高滲鹽水等。不建議使用類固醇。應用脫水藥時應注意監(jiān)測尿量、電解質及心腎功能。顱高壓的具體處理措施：④過度通氣:AHA和EU2SI均指出可將其作為降低顱內(nèi)壓的方法之一,推薦CO2分壓目標值為30～35mmHg。盡管此方法有效,但是因其具有侵入性,作用持續(xù)時間短暫且同時造成腦血流量下降等特點限制了其應用。顱高壓的具體處理措施：⑤巴比妥酸鹽:AHA和EUSI認為大劑量巴比妥類藥物治療頑固性高顱壓是有效的,但存在潛在腦損傷的風險,可用于脫水和過度通氣治療無效的患者,因其存在誘導昏迷的風險，治療期間應監(jiān)測腦電活動,在基礎電活動上出現(xiàn)爆發(fā)性抑制提示已達最大劑量。⑥單純減壓性開顱手術：目前證據(jù)不足，尚不能評價其在改善ICH結局方面的作用。癲癇發(fā)作的控制癲癇可加重神經(jīng)損害，大多發(fā)生在在ICH發(fā)病時或24小時內(nèi)

預防性抗癲癇治療，最好用苯妥英鈉急性腦卒中時血糖水平的管理目前有證據(jù)顯示卒中后最初24小時內(nèi)持續(xù)高血糖(>140mg/dL,7.18mmol/L)者預后不佳。因此,人們一致認為應當治療卒中急性期的高血糖。中國指南建議血糖超過11.11mmol/L時,應予胰島素治療,將血糖控制在8.13mmol/L以下。鈣拮抗劑的應用

臨床研究證實鈣拮抗劑(尼莫地平)可以改善血腫以外的局部腦血流下降和繼發(fā)的缺血性損害推薦應用鈣離子通道阻滯劑尼莫通或尼莫地平治療止血藥物的應用高血壓性ICH一般不用止血藥物治療。一項中等規(guī)模(n=399)的Ⅱ期臨床試驗顯示,在發(fā)病后最初的3～4小時內(nèi)使用rFVIIa（活化重組因子Ⅶ）有望延緩出血的進展。不過,2007年完成的Ⅲ期臨床試驗(n=821)并未顯示其可以減少ICH患者90天時死亡和殘疾,仍需更大規(guī)模的臨床試驗證實。外科治療迄今為止，尚無研究證實早期手術治療對內(nèi)科保守治療有絕對優(yōu)勢。關于ICH患者手術治療的適應證、手術方法及手術治療的時機,目前亦尚無定論。外科治療

手術適應癥：Ⅰ級患者多為皮層下或殼核出血，且出血量不多，一般不需手術，但出血量較大（＞30ml）時也可考慮手術，Ⅱ級患者絕大多數(shù)適于手術，但Ⅱ級如出血量不多也可先內(nèi)科保守治療，根據(jù)病情變化而定Ⅲ級最適合手術Ⅳ級患者絕大多數(shù)也適于手術，若患者高齡、體弱、病情進展較快并已出現(xiàn)腦疝、估計預后不佳者、很少考慮手術；Ⅴ級已處于晚期，一般不手術外科治療常用的手術方式：去骨瓣減壓術小骨窗開顱血腫清除術鉆孔穿刺血腫碎吸術內(nèi)窺鏡血腫清除術微創(chuàng)血腫清除術腦室穿刺引流術等微創(chuàng)血腫清除技術國內(nèi)一項有42家醫(yī)院參加、納入377例患者微創(chuàng)術治療基底節(jié)區(qū)腦出血臨床隨機對照研究:除了病死率沒有明顯的差別外，治療組的臨床轉歸明顯要好于對照組介于內(nèi)科保守和外科開顱治療之間的微創(chuàng)技術很有可能為治療基底節(jié)區(qū)腦出血開辟新的途徑。國際STICH研究結果：

總的說來，當前STICH的結果并未帶來腦出血治療在現(xiàn)狀認識上的根本改變，僅帶來了一系列有益和有待于進一步深入研究的啟示.國際STICH研究陰性結果提示：

微創(chuàng)血腫清除技術具有發(fā)展?jié)摿夹g設施需要進一步完善改進治療技術方法需要進一步探索當前依然需要根據(jù)血腫大小、部位與時間窗調控等因素來設計更為精細分組，更加科學合理的RCT研究。將止血劑結合于血腫微創(chuàng)清除術的治