第二十六章抗心衰藥課件

第二十六章

抗充血性心力衰竭藥

長沙醫(yī)學(xué)院藥理教研室?第二十六章

抗充血性心力衰竭藥?1慢性心功能不全（chronicheartfailure，CHF）又稱充血性心力衰（congestiveheartfailure），在靜脈回流正常的情況下，由于心排出量絕對或相對減少，而不能滿足機(jī)體代謝需要所致以循環(huán)障礙為主要病理過程的綜合癥。心臟病變收縮功能障礙心輸出減少CHF負(fù)荷過重?慢性心功能不全（chronicheartfai2動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量倦怠、乏力

肺充血：肺水腫，呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血：上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血：食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血：蛋白尿、腎功能減退

靜脈系統(tǒng)淤血慢性心衰癥狀?動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量倦怠、乏力靜脈系統(tǒng)淤血慢性3體循環(huán)和肺循環(huán)淤血心排出量減少CHF負(fù)荷過大心肌病變代償失代償收縮力減弱?體循環(huán)和肺循環(huán)淤血心排出量減少CHF負(fù)荷過大心肌病變代償失代4一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化1、結(jié)構(gòu)功能變化①心率加快②心臟擴(kuò)張③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量增加，致形態(tài)和功能改變）?一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化?5二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）1、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活

NE濃度升高:2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活3、精氨酸加壓素增多：收縮血管4、內(nèi)皮素增多：

收縮血管，促生長致心室重構(gòu)5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：

排鈉利尿、擴(kuò)張血管等?二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化?6三.β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1、β1受體下調(diào)，密度降低2、β1受體與G蛋白脫偶聯(lián)，Gs減少

心臟對β受體激動(dòng)藥敏感性降低，cAMP減少

?三.β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化?7RAAS系統(tǒng)激活交感興奮CHF負(fù)荷過大心肌病變代償失代償體循環(huán)和肺循環(huán)淤血心排出量減少收縮力減弱藥物（三）（二）（四）(一)?RAAS系統(tǒng)激活交感興奮CHF負(fù)荷過大心肌病變代償失代償體循8四、治療CHF藥物的分類(一)強(qiáng)心苷類：地高辛等(二)腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：

卡托普利、依那普利等

2、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：

氯沙坦3、醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯?四、治療CHF藥物的分類?9(三)利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米(四)β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等(五)其他治療CHF的藥物

1、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪2、鈣拮抗劑：氨氯地平等3、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二酯酶抑制藥）?(三)利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米?10來源于植物，主要為洋地黃包括洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K

第二節(jié)強(qiáng)心苷類?來源于植物，主要為洋地黃第二節(jié)強(qiáng)心苷類?11強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

強(qiáng)心苷=苷元＋糖（甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)）

（葡萄糖、稀有糖）?強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

強(qiáng)心苷=苷元＋12

1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效②C14位β–羥基（強(qiáng)心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效）

④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（OH多極性高）毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”）慢效、長效

數(shù)目作用加強(qiáng)稀有糖維持久

2.糖?1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位2.糖?13【體內(nèi)過程】口服吸收肝代謝腎排泄T1/2長效洋地黃毒苷100％主要?7天中效地高辛30％少量主要1.5天短效毒毛花苷??幾乎全部19小時(shí)?【體內(nèi)過程】口服吸收肝代謝腎排泄T1/2長效洋地黃毒苷100141、吸收與分布：吸收：洋地黃毒苷>地高辛>毒毛花苷;分布：心、腎>肝、骨骼肌、視網(wǎng)膜2、代謝與排泄：

洋地黃毒苷主要在肝臟中代謝，肝藥酶誘導(dǎo)劑促進(jìn)其代謝地高辛、毒毛花苷主要以原型經(jīng)腎排泄，消除快?1、吸收與分布：?15【藥理作用】

(一）對心臟的作用1、正性肌力作用（1）直接對心肌細(xì)胞的作用（2）加快心肌收縮速度有利于心肌休息，有利于靜脈血回流（3）對心衰病人降低耗氧收縮↑耗氧量↑心容積↓耗氧量↓心室壁張力↓總耗氧量下降?【藥理作用】

(一）對心臟的作用1、正性肌力作用收縮↑耗氧量16??17強(qiáng)心苷作用機(jī)制――抑制Na+-K+-ATP酶

1、酶活性部分抑制（約20％）2、Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+增加3、K+降低，致心律失常?強(qiáng)心苷作用機(jī)制――抑制Na+-K+-ATP酶

1、酶活性部分182、對心率的影響－負(fù)性頻率作用（1）間接作用

強(qiáng)心苷CHF心輸出量↓壓力↓反射性交感↑心排出量↑心率↑?2、對心率的影響－負(fù)性頻率作用強(qiáng)心苷CHF心輸出量↓壓力↓反19（2）直接作用：CHF交感活性↑Na-K-ATP酶活性↑壓力感受器超極化迷走反射失靈，交感興奮抑制壓力感受器Na+-K+-ATP酶活性恢復(fù)其敏感性強(qiáng)心苷

心率↑?（2）直接作用：CHF交感活性↑Na-K-ATP酶活性↑203、對心肌電生理的作用1、自律性小劑量：

竇房結(jié)：迷走神經(jīng)興奮，促進(jìn)K+外流，最大舒張電位增加，自律性降低浦氏纖維：抑制Na+-K+-ATP酶，細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱，自律性增加大劑量：明顯抑制Na+-K+-ATP酶，自律性增高，易誘發(fā)心律失常?3、對心肌電生理的作用1、自律性?212、傳導(dǎo)性減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)治療量：迷走神經(jīng)興奮，Ca2+內(nèi)流減慢，中毒量：明顯抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失鉀，減小最大舒張電位而減慢傳導(dǎo)。中毒可造成不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯?2、傳導(dǎo)性?223、有效不應(yīng)期心房和浦肯野纖維的ERP縮短（迷走興奮，促K+外流），房室結(jié)ERP延長（Ca2+內(nèi)流減慢），阻止過多室上性沖動(dòng)傳至心室而減慢心室率，是治療室上性心動(dòng)過速的作用基礎(chǔ)

浦肯野纖維自律性增高和ERP縮短是中毒時(shí)出現(xiàn)快速型心律失常的機(jī)制?3、有效不應(yīng)期?23對心肌電生理特性的影響竇房結(jié)心房房室結(jié)

浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↓有效不應(yīng)期↓↑↓?對心肌電生理特性的影響竇房結(jié)心房房室結(jié)

浦肯野纖維自律性↓↑244.對心電圖的影響治療量：①T波壓低，倒置②S-T段呈魚鉤狀③P-R間期延長（房室傳導(dǎo)減慢）④Q-T間期縮短（浦肯野纖維、心室肌ERP和APD縮短）⑤P-P間期延長（心率）中毒量：各種心律失常

?4.對心電圖的影響?25（二）對神經(jīng)內(nèi)分泌的作用強(qiáng)心苷交感神經(jīng)張力↑迷走神經(jīng)張力↑腎素-血管緊張素系統(tǒng)↓外阻降低局部血流增加催吐化學(xué)感受區(qū)興奮，嘔吐?（二）對神經(jīng)內(nèi)分泌的作用強(qiáng)心苷交感神經(jīng)張力↑迷走神經(jīng)張力↑腎26（三）對腎臟的作用強(qiáng)心苷正性肌力心輸出量↑腎血流量↑抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶利尿Na+重吸收↓CHF患者利尿作用明顯正常人輕度利尿?（三）對腎臟的作用強(qiáng)心苷正性肌力心輸出量↑腎血流量↑抑制腎小27（四）對血管的作用外阻下降、心排出量升高動(dòng)脈壓不變外阻升高強(qiáng)心苷直接收縮血管交感神經(jīng)張力↓外阻降低?（四）對血管的作用外阻下降、心排出量升高外阻升高強(qiáng)心苷直接28【臨床應(yīng)用】1、充血性心力衰竭：

①正性肌力作用：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀（水腫、呼吸困難）

②負(fù)性頻率作用：心臟充分休息提高生活質(zhì)量。

?【臨床應(yīng)用】?29※用于收縮功能障礙引起心排量減少的CHF效果好※對縮窄心包炎、主動(dòng)脈瓣狹窄及嚴(yán)重二尖瓣狹窄引起的CHF效果不佳?！氀?、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差，應(yīng)注意去除原發(fā)病因?※用于收縮功能障礙引起心排量減少的CHF效果好?302、心律失常：心房顫動(dòng)：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，使傳入心室的沖動(dòng)減少。心房撲動(dòng)：縮短心房不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速?2、心律失常：?31【不良反應(yīng)】1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊、色視障礙（黃、綠視）3、心臟毒性：心律紊亂，引起各種心律失常：快速型：室性早搏、室性心動(dòng)過速、室顫緩慢型：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩

?【不良反應(yīng)】?32中毒機(jī)制：過度抑制Na+-K+-ATP酶

快速型：浦肯野纖維自律性增加，過度抑制Na+-K+-ATP酶，致Ca2+內(nèi)流增多，引發(fā)后除極及觸發(fā)活動(dòng)

緩慢型：竇房結(jié)自律性降低，房室傳導(dǎo)阻滯

?中毒機(jī)制：過度抑制Na+-K+-ATP酶

快速型：浦肯野纖維33預(yù)防：1、注意誘發(fā)中毒的各種因素：劑量、肝腎功能、年齡較大、低鉀低鎂、高鈣、合用其他藥物（排鉀利尿劑、奎尼丁等）2、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥病人近期使用強(qiáng)心苷情況藥物的特點(diǎn)、使用方法及時(shí)發(fā)現(xiàn)先兆癥狀如室性早博、心動(dòng)過緩等?預(yù)防：?34中毒救治：1、停藥2、緩慢型心律失常：可用阿托品3、快速型心律失常：

輕度：補(bǔ)充鉀鹽（降低異位起搏點(diǎn)自律性、阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合）重度：苯妥英鈉（阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合）

危及生命：地高辛抗體（中和地高辛）?中毒救治：?35【藥物相互作用】1、排鉀利尿藥（高、中效）致低血鉀，易致中毒2、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換）3、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮提高地高辛血濃度

減量4、苯妥英鈉降低地高辛濃度

?【藥物相互作用】?36給藥方法：1、全效量給藥方法（即在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到洋地黃化量，即有效控制癥狀的足夠劑量）適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）2、每日維持量給藥方法，每日給予維持量，5個(gè)半衰期可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（如地高辛，6～8天可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度）適用于中、輕癥?給藥方法：?37一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）

卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

西拉普利（cilazapril）

貝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）第三節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥?一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）

38（一）ACEI作用機(jī)制醛固酮水鈉潴留血壓升高血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIACEIACE血管收縮小動(dòng)靜脈、冠脈、腎ACEI失活肽ACE緩激肽血管擴(kuò)張血壓下降心室/主動(dòng)脈肥厚順應(yīng)性降低腎素?（一）ACEI作用機(jī)制醛固酮水鈉潴留血壓升高血管緊張素39抑制ACE活性，AngII降低，緩激肽增加舒張血管，減輕心臟前后負(fù)荷。減少醛固酮的生成使水鈉潴留減輕抑制心肌及血管的肥厚增生，延緩和逆轉(zhuǎn)心室及血管重構(gòu)。（一）ACEI作用機(jī)制?抑制ACE活性，AngII降低，緩激肽增加（一）ACE40【臨床應(yīng)用】－廣泛用于治療CHF為治療CHF的基礎(chǔ)藥物輕度CHF單用治療中、重度CHF與利尿藥、β受體阻斷藥、地高辛合用?【臨床應(yīng)用】－廣泛用于治療CHF?41二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）

與ACEI類比較：

（1）應(yīng)用治療CHF同ACE抑制藥

（2）完全阻斷AngⅡ的作用（AngⅡ的所有途徑均能阻斷）

（3）對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）?二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥

42【臨床應(yīng)用】

為治療CHF的基礎(chǔ)藥物輕度CHF單用治療中、重度CHF與利尿藥、β受體阻斷藥、地高辛合用特別適用于腎素活性過高、AngII導(dǎo)致的血管壁及心肌肥厚及纖維化的CHF?【臨床應(yīng)用】為治療CHF的基礎(chǔ)藥物?43第四節(jié)減輕心臟負(fù)荷藥一、利尿藥下述三類利尿藥均可用于治療CHF：高效能：呋塞米、托拉塞米等

中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）

低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利

?第四節(jié)減輕心臟負(fù)荷藥一、利尿藥下述三類利尿藥均可用于治療C44【藥理作用】

改善心功能，降低心輸出量，緩解淤血癥狀利尿藥鈉排泄水鈉排泄血容量前負(fù)荷↓胞內(nèi)Ca2+↓外圍阻力↓后負(fù)荷↓不利影響：激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)?【藥理作用】

改善心功能，降低心輸出量，緩解淤血癥狀利尿藥45【臨床應(yīng)用】1、輕度CHF，伴水腫及淤血—單用噻嗪類，2、中度CHF—袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用3、重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫—靜脈注射大量呋塞米4、嚴(yán)重CHF伴腹水者—利尿藥和ACE抑制藥及地高辛合用?【臨床應(yīng)用】?46應(yīng)用注意點(diǎn)：1、需有明確的淤血或水腫指癥，否則效果不大2、必須明確劑量，避免過度利尿引起血容量不足及電解質(zhì)紊亂低K+3、因可激活RAAS系統(tǒng)，宜與B受體阻斷劑和ACEI合用，不宜長期單獨(dú)使用是一個(gè)重要的輔助用藥，不能取代正性肌力藥?應(yīng)用注意點(diǎn)：?47β受體阻斷藥治療CHF的依據(jù)是：第五節(jié)β受體阻斷藥CHF交感神經(jīng)活性增高兒茶酚胺濃度過高直接損傷心肌β受體下調(diào)對兒茶酚胺的反應(yīng)降低?β受體阻斷藥治療CHF的依據(jù)是：第五節(jié)β受體阻斷藥CHF交48【藥理作用及機(jī)制】1、阻斷β受體：心率減慢，耗氧減少2、抑制RAAS系統(tǒng)：降低心臟前后負(fù)荷，使心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)3、上調(diào)β受體：恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性4、阻斷兒茶酚胺對心臟的直接毒性作用?【藥理作用及機(jī)制】?49【臨床應(yīng)用】

輕、中度CHF

。

目前主要用于下述情況：

1、擴(kuò)張型心肌病的CHF

2、伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗3、常規(guī)治療無效者

具有負(fù)性肌力作用－可能使CHF惡化（心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯等）?【臨床應(yīng)用】

輕、中度CHF。

目前主要用于下述情況：

150【應(yīng)用注意】1、不作為第一線藥應(yīng)用2、觀察時(shí)間長，療效發(fā)揮需2－3月3、小劑量應(yīng)用，合用其他抗CHF藥（如利尿藥、ACEI、強(qiáng)心苷等）4、嚴(yán)重心動(dòng)過緩、左室功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用。?【應(yīng)用注意】?51舒張小靜脈（容量血管）回心血量↓前負(fù)荷↓舒張小動(dòng)脈（阻力血管）外周阻力↓后負(fù)荷↓一、血管擴(kuò)張藥：釋放NO、阻斷α1受體緩解肺淤血癥狀增加心輸出量，改善組織缺血第六節(jié)其他治療CHF的藥物?舒張小靜脈（容量血管）回心血量↓前負(fù)荷↓舒張小動(dòng)脈（阻力血管52硝酸甘油：

擴(kuò)張小靜脈，降低心臟前負(fù)荷，明顯減輕肺淤血和呼吸困難癥狀。用于伴冠心病及肺淤血明顯的患者肼屈嗪：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低心臟后負(fù)荷，增加心排出量，增加腎血流量。用于伴腎病的CHF硝普鈉：擴(kuò)張小靜脈和小動(dòng)脈，降低心臟前后負(fù)荷，迅速改善心功能。心梗及高血壓所致CHF哌唑嗪：阻斷α1受體，擴(kuò)張小靜脈和小動(dòng)脈，降低心臟前后負(fù)荷，迅速改善心功能。易產(chǎn)生耐受性?硝酸甘油：?53【應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)】：1、降壓時(shí)反射性興奮交感神經(jīng)和激活RAAS；不單用。2、血壓不宜過度降低，不超過10-15mmHg，避免冠脈、腎血流降低。3、硝酸酯類耐藥現(xiàn)象（釋放NO耗竭－SH）4、不作為第一線藥，輔助性措施。?【應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)】：?54短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米

——致CHF惡化，增加CHF者的病死率，不宜用長效制劑：氨氯地平

——大規(guī)模研究仍在進(jìn)行中。其機(jī)理可能與抑制心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有關(guān)用于高血壓合并CHF的治療二、鈣拮抗藥?短效制劑：二、鈣拮抗藥?55（一）磷酸二酯酶（PDE）抑制藥

米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone）

作用機(jī)理：三、非強(qiáng)心苷正性肌力藥正性肌力擴(kuò)血管cAMPPDE降解產(chǎn)物5’—AMP米力農(nóng)?（一）磷酸二酯酶（PDE）抑制藥

米力農(nóng)（milrinone56【臨床應(yīng)用】長期應(yīng)用不良反應(yīng)多，發(fā)現(xiàn)能提高病死率；尚待進(jìn)一步研究結(jié)果短期靜脈滴注用于頑固型心力衰竭及各種原因引起的急性左心衰緩解癥狀

?【臨床應(yīng)用】?57（二）β受體激動(dòng)藥因CHF病人交感系統(tǒng)被激活，一般不用β受體激動(dòng)藥。

扎莫特羅（xamoterol）雙向調(diào)節(jié)作用用于輕、中度CHF，重度可增加病死率（三）多巴胺類藥多巴酚丁胺、異波帕胺。選擇性作用于β受體，但可增加病死率，不宜用于常規(guī)治療?（二）β受體激動(dòng)藥?58匹莫苯、硫馬唑及噻唑嗪酮【藥理作用】(1)在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣的同時(shí)，能增加鈣敏感性(2)抑制磷酸二酯酶

療效尚待深入研究鈣增敏藥（calciumsensitizers）?匹莫苯、硫馬唑及噻唑嗪酮鈣增敏藥（calciumsensi59臨床最常用的抗CHF藥物：

1、強(qiáng)心苷類2、作用于RAAS系統(tǒng)藥物3、利尿藥4、β受體阻斷藥5、擴(kuò)血管藥?臨床最常用的抗CHF藥物：?60強(qiáng)心甙強(qiáng)心甙類慢中快，增強(qiáng)心力游離鈣；正性肌力最根本，心力衰竭適應(yīng)癥；減慢心率和傳導(dǎo)，房顫房撲陣發(fā)性；毒性反應(yīng)三方面，心律失常要送命；維持療法