包材相容性指導(dǎo)原則

包材相容性指導(dǎo)原則化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）本指導(dǎo)原則主要針對注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究進(jìn)行闡述，旨在指導(dǎo)藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進(jìn)行藥品與玻璃包裝容器的相容性研究，在藥品研發(fā)期間對藥用玻璃（以下簡稱玻璃）包裝容器進(jìn)行選擇，并在整個研發(fā)過程中對化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)的適用性進(jìn)行確認(rèn)，最終選擇和使用與藥品具有良好相容性的玻璃包裝容器，避免因藥用包裝容器可能導(dǎo)致的安本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，遵循了《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第13號沿用/參考了原國家食品藥品管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267號）的思路，借鑒了國內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著，重點突出了注射劑與玻璃包裝究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則將不斷修訂并完善。本指導(dǎo)原則主要闡述了注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究，其他劑型與玻璃包裝容器的相容性研究不在本指導(dǎo)原則中詳述，另外，玻璃包裝容器常與膠塞等組件配合使用，藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)可參照相關(guān)指導(dǎo)原則的基本思路，開展制劑與玻璃包裝容器其他組件及材料（如膠塞等）的相容性研究。本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)驗證科學(xué)二、相容性研究的考慮要點玻璃的分類即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。美國、歐洲以及日本對玻璃的分類與我國不同，但其分類思路基本一致，如附件2所示。注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相互作用2.2.1玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝一般來說，藥用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧例并不恒定，在一定范圍內(nèi)波動。不同玻璃生產(chǎn)企業(yè)的玻璃化學(xué)為了改善藥用玻璃的性能，通常會在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鋇、氧化鋅、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化溫度和/或改善玻璃內(nèi)表面耐受性；加入三氧化二鋁可以改進(jìn)玻璃的力學(xué)性能；加入鐵、錳、鈦等過渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果；加入氧化砷、氧化銻等物質(zhì)以除去玻璃中氣泡，增加玻璃的澄清度。因此，玻璃中的金屬離子或陽離子團(tuán)均有可能從玻璃中遷移出來。玻璃包裝容器通常采用模制和管制工藝生產(chǎn)。不同生產(chǎn)工藝對玻璃制品質(zhì)量的影響不同，特別是對玻璃內(nèi)表面的耐受性影響較大。模制玻璃容器內(nèi)表面耐受性基本相同。對管制玻璃制成的不同類型玻璃容器，如管制注射劑瓶（或稱西林瓶）、安瓿、筆通過加熱使容器成型的過程中，由于局部受熱（如底部應(yīng)力環(huán)部位，頸部）引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等原因，上述部位內(nèi)表面的化學(xué)耐受性通常低于玻璃容器中未受熱的部位；另外，不同廠家可能選擇不同的管制成型工藝，如底部和頸部火焰加工溫度以及形成玻璃容器后的退火溫度、退火時間等不同，因此即使采用相同生產(chǎn)商提供的同批次玻璃管，管制玻璃容器也可能存在質(zhì)量差異，給所包裝的藥物帶來不同的風(fēng)險。為了提高玻璃容器內(nèi)表面耐水性等性能，通常會對玻璃容器的內(nèi)表面進(jìn)行化學(xué)處理，如用硫酸銨處理。該處理工藝雖然可以提高玻璃的耐水能力，但可能會使某些玻璃的結(jié)構(gòu)脆是，在藥品長期貯藏條件下，膜層材料可能被藥物侵蝕，膜層材料及玻璃成分均可能遷移進(jìn)入藥物中。注射劑與玻璃包裝容器的相互作用注射劑的藥物與玻璃包裝容器可發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)。常見的反應(yīng)有：某些藥物對酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子和/或鍍膜成分遷移進(jìn)入藥液，可催化藥物發(fā)生某些降解反應(yīng)，導(dǎo)致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見異物，藥物降解速度加快等現(xiàn)象；玻璃中的鈉離子遷移后，導(dǎo)致藥液pH值發(fā)生變化，某些毒性較大的金屬離子或陽離子基團(tuán)遷移進(jìn)入藥液也會產(chǎn)對于某些微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團(tuán)的藥物，或是處方中含有微量功能性輔料（如抗氧劑，絡(luò)合劑）的藥物，玻璃容器表面可能會產(chǎn)生吸附作用，使藥物劑量或輔料含量降低。注射劑會對玻璃內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生影響，降低玻璃容器的保護(hù)作用和功能性，甚至導(dǎo)致玻璃網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，引發(fā)安全性問題。影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、成型后的處理方式，以及藥物制劑的處方（組成成分、離子強(qiáng)度、絡(luò)合基本相同，管制玻璃容器靠近底部應(yīng)力環(huán)部位和頸部內(nèi)表面的化學(xué)耐受性低于其他部位，耐腐蝕性受不同藥物制劑的影響較大。內(nèi)表面經(jīng)過處理（例如用硫酸銨處理）的玻璃可能導(dǎo)致表面層富硅，會造成玻璃結(jié)構(gòu)脆弱。影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素可參見附件3。為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器本指導(dǎo)原則所指的玻璃包裝容器涵蓋了模制輸液瓶和注射劑瓶，以及管制注射劑瓶、安瓿、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注通常，藥用玻璃具有較好的物理、化學(xué)穩(wěn)定性，生物安全性相對較高。在為注射劑選擇玻璃包裝容器時，需要關(guān)注玻璃容器的保護(hù)作用、相容性、安全性，以及與工藝的適用性等。在相容性方面，需考察制劑對玻璃容器性能的影響，以及玻璃容器對制劑質(zhì)量和安全性的影響，可關(guān)注以下方面內(nèi)容：玻璃的類型、玻璃的化學(xué)組成、玻璃容器的生產(chǎn)工藝、規(guī)格大小、玻璃成型后的處理方式；藥品和處方的性質(zhì)，如藥液的pH值、離子強(qiáng)度等；以及制劑生產(chǎn)過程中的清洗、滅菌等工藝對玻璃容器的影響，如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍干燥工藝、終端滅一般情況下，管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器等；模制相容性研究的步驟相容性研究內(nèi)容應(yīng)包括包裝容器對藥品的影響以及藥品對包的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等，并根璃包裝進(jìn)行模擬試驗，預(yù)測玻璃容器是否會產(chǎn)生脫片以及其他問題；4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，主要考察玻璃容器對藥品的影響以及藥品對玻璃容器的影響，應(yīng)進(jìn)行藥品常規(guī)檢查項目檢查、遷移試驗、吸附試驗，同時對玻璃內(nèi)表面的侵蝕6）對藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否三、相容性研究的主要內(nèi)容與分析方法在進(jìn)行注射劑與玻璃容器的相容性研究前，需要了解玻璃的組成成分、生產(chǎn)工藝，內(nèi)表面處理方式等信息，然后在此基礎(chǔ)之上進(jìn)行后續(xù)的相容性研究。這里的相容性研究包括模擬試驗和相互作用研究。模擬試驗試驗研究。如果注射劑存在多種包裝規(guī)格，試驗研究容器宜首選比表面積最大的玻璃容器，應(yīng)注意，如果是不同的供應(yīng)商和（或）不同材質(zhì)的玻璃包裝，應(yīng)分別進(jìn)行試驗。模擬溶劑：首選含目標(biāo)藥物的注射劑，如果藥物對分析方法產(chǎn)生干擾，可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的模擬溶劑，重點考慮溶液的pH、極性及離子強(qiáng)度、離子種類等，如不含藥物的空白制劑。模擬條件：模擬試驗需在較劇烈的條件下進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過程中的最極端條件，并選擇更強(qiáng)烈的試驗條件，如加熱、回流或超聲、振蕩等。<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評估指南中加速脫片試驗方法（如附件5所示），并結(jié)合藥品的pH值、離子強(qiáng)度等因素，選擇模擬溶劑和應(yīng)對玻璃容器內(nèi)表面進(jìn)行檢查，并對侵蝕后的模擬溶液進(jìn)行檢測分析，以預(yù)測玻璃內(nèi)表面腐蝕以及玻璃脫片的傾向，可以通過觀察玻璃表面的侵蝕痕跡進(jìn)行初步判斷，其他測定指標(biāo)包括試驗液中Si元素濃度增加量、Si/B或Si/Al比值的增加量、可見和不可見微粒數(shù)增加量，pH值上升程度，以及其他多種離子的變化量相互作用研究進(jìn)行注射劑與玻璃容器相互作用研究時，應(yīng)采用擬上市的處方工藝和包裝容器生產(chǎn)的制劑，并將玻璃容器以及注射劑均作為試驗樣品，應(yīng)采用至少3批制劑與1批包裝容器進(jìn)行研究?？疾鞐l件需充分考慮藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能面臨的最極端條件?？疾鞎r間點的設(shè)置應(yīng)基于對玻璃包裝容器性質(zhì)（0、3、6個月）三個試驗點。通常應(yīng)選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的注射劑的包裝容器（而不是各包裝組件）進(jìn)行相互作用研究，可參考加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的試驗條件（溫度和時間），至少應(yīng)包括起點和終點，中間點可適當(dāng)調(diào)整，例如，在考察離子濃度的變化情況時，為了使離子濃度-時間曲線的斜率變化結(jié)果更具可評價性，可適當(dāng)增加中間取樣點。為了盡可能保證溶液與玻璃容器底部應(yīng)力環(huán)部位和肩部接觸，對于注射液，可采用容器正立和倒置的方式進(jìn)行分別試驗。導(dǎo)原則中推薦的括號法或矩陣法進(jìn)行試驗。玻璃容器對藥品質(zhì)量的影響在不同的考察條件和時間點對藥品進(jìn)行檢查時，應(yīng)重點關(guān)注玻璃容器及其添加物質(zhì)對藥物穩(wěn)定性的影響，如對藥品pH值、溶液澄清度與顏色、可見異物、不溶性微粒、重金屬、有關(guān)物質(zhì)和含量等的影響，可參考藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗。對pH值較敏感的藥品，應(yīng)重點關(guān)注從玻璃中浸出的堿金屬離子等成分對藥品穩(wěn)定性的影響，如藥品pH值、藥液顏色的變化情況、可見異物的出現(xiàn)玻璃包裝容器中組分多為無機(jī)鹽。遷移入注射劑藥液的常見及添加物質(zhì)的信息，對所含有的離子進(jìn)行定量檢查并進(jìn)行安全性評估，重點對附件6所列元素的檢測結(jié)果進(jìn)行評估；另外，還需對藥液中Si、B、Al等可預(yù)示玻璃被侵蝕或產(chǎn)生脫片趨勢的元素進(jìn)行對于內(nèi)表面鍍膜的玻璃容器，應(yīng)對膜層材料的組分及其降解物的遷移同時進(jìn)行考察。生吸附的官能團(tuán)的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進(jìn)行。推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件（溫度和時點，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，并根據(jù)考察對象（如功等適當(dāng)增加檢驗項目，主要對藥品以及擬考察輔料的含量等項目對于含有機(jī)酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強(qiáng)度的注射劑（如附件3所示），應(yīng)重點關(guān)注玻璃容器被侵蝕后出現(xiàn)脫片、微粒（玻屑）的可能性?？稍谀M試驗和遷移試驗的同時，對玻璃容器內(nèi)表面脫片的趨勢和程度進(jìn)行考察。應(yīng)該注意，藥品對玻璃容器頸部和底部成型加工處的侵蝕程度與藥品對玻璃壁的侵蝕程度不同，對玻璃容器與藥品接觸處與非接觸處的侵蝕程度也不同（如凍干制劑），在考察藥品對玻璃容器內(nèi)表面的影響時，需注意對玻璃容器不同部位進(jìn)行考察?？赏ㄟ^對玻璃容器內(nèi)表面及/或注射液進(jìn)行檢測分析，評估藥品對玻璃容器內(nèi)表面的影響。常見的方法包括常規(guī)觀察玻璃表面侵蝕痕跡（對玻璃內(nèi)表面進(jìn)行亞甲藍(lán)染色等），以及注射液中的可見異物；采用表面分析技術(shù)對玻璃內(nèi)表面的化學(xué)侵蝕進(jìn)行檢測；測定注射液中的不溶性微粒、以及試驗液中Si元素濃度增加量、Si/B或Si/Al比值變化以及其他金屬離子的變化趨勢等進(jìn)行考察，上述數(shù)值如發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器可能受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）或風(fēng)險增加。在進(jìn)行不溶性微粒考察時，可參考中國藥典附錄IXC進(jìn)行檢確數(shù)據(jù)，應(yīng)對溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測定。應(yīng)該注意，玻璃容器產(chǎn)生脫片的傾向與盛裝注射液的時間長短直接相關(guān)，通常在盛裝注射液3～6個月以后或者更長時間才可觀察到明顯的脫片現(xiàn)象，為明確藥品對玻璃內(nèi)表面的影響，可適當(dāng)延長考察的時間，如在藥品加速試驗下進(jìn)行9～12個月試驗，并在長期留樣試驗過程中進(jìn)行考察。對于可見及不可見微粒檢查均符合要求，但注射液中離子濃度發(fā)生顯著變化的情況，可采用適宜方法，對不溶性微粒檢查方法難以檢出的粒徑更小的微粒進(jìn)行考察，對玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險和趨勢進(jìn)行分析和評估?？瞻赘蓴_試驗必要時可進(jìn)行空白干擾試驗,試驗過程中所采用的試驗器具，以及進(jìn)行參比試驗時，原則上應(yīng)盡量避免使用玻璃容器。另外玻璃包材多與膠塞配合使用，在進(jìn)行相容性試驗時，應(yīng)考慮避免膠塞對試驗結(jié)果的影響。例如：在對玻璃包裝容器進(jìn)行相關(guān)試驗時，空白試驗不宜選擇橡膠塞作為密封件，可選擇聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或分析方法與方法學(xué)驗證模擬試驗和遷移試驗應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證試驗結(jié)果的可靠性；并應(yīng)針對不同的待測項目子、不揮發(fā)性物質(zhì)等組分，對可提取物和浸出物的常見分析方法包括：電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜（AAS）、離子色譜（IC）、高效液相色譜（HPLC），以及與質(zhì)靈敏度（檢測限、基線值）、專屬性、準(zhǔn)確性等?？疾焖幤穼ΣＡ?nèi)表面影響的分析方法較多?？蓞⒄账幍浞椒ㄟM(jìn)行不溶性微粒、可見異物檢查；可選擇粒徑分析儀、掃描電子顯微鏡-X射線能量色散光譜儀（SEM-EDX）對微粒進(jìn)行檢查；也可選擇微分干涉差顯微鏡（DIC顯微鏡）、電子顯微鏡（EM）以及二次離子質(zhì)譜儀（SIMS）以及原子力顯微鏡（AFM）、電子探針（EPMA）等方法對玻璃表面的侵蝕程度以及功能層的化學(xué)試驗過程中需注意：進(jìn)行模擬試驗和遷移試驗時必須進(jìn)行方法學(xué)驗證，目標(biāo)元素的回收率應(yīng)符合要求，上述試驗的方法靈敏度應(yīng)滿足AET的測定要求。所有測試項目應(yīng)提交具有統(tǒng)計學(xué)意義四、試驗結(jié)果分析與安全性評估根據(jù)模擬試驗結(jié)果對玻璃容器在盛裝實際藥液時發(fā)生脫片的中浸出物的種類及含量、吸附試驗以及藥品對玻璃內(nèi)表面進(jìn)行評估，分析判斷包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性。模擬試驗結(jié)果評估如果試驗過程中，玻璃內(nèi)表面出現(xiàn)侵蝕痕跡；或者試驗液中需注意的是，模擬試驗僅是預(yù)測玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，在盛裝實際藥物時并不一定會發(fā)生脫片，因此，可對模擬試驗結(jié)果進(jìn)行評估，并選擇繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)相容性試驗還是更換包裝容器的供應(yīng)商和/或其他種類的包裝容器。藥品常規(guī)項目檢查結(jié)果評估等現(xiàn)象，應(yīng)分析原因并對試驗結(jié)果進(jìn)行評估。如果上述變化已達(dá)到不可接受的程度，且為玻璃容器所致，應(yīng)考慮采用其他類型玻璃包裝容器以及其他形式的包裝容器；如果是其他原因所致，應(yīng)對產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化，如完善制劑的處方工藝等以使產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求。遷移試驗結(jié)果評估容器中各浸出物的最大允許濃度，并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計算得到分析），法應(yīng)滿足該AET值的測定要求。在提交注冊資料時，應(yīng)提供浸出物的PDE、AET等數(shù)值及其如果遷移試驗顯示浸出物含量低于PDE時，可認(rèn)為浸出物的量不會改變藥品的安全性，對患者的安全性風(fēng)險小。如果遷移試驗顯示浸出物的含量高于PDE，則認(rèn)為包裝容器玻璃容器中常用金屬元素（注射途徑）的每日允許攝入量吸附試驗結(jié)果評估如果吸附試驗結(jié)果顯示包裝容器對藥品或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議采用適宜的方法消除對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，比如，更換包裝容器。藥品對玻璃內(nèi)表面的影響結(jié)果評估在模擬試驗和遷移試驗過程中，如果肉眼觀察玻璃表面出現(xiàn)侵蝕痕跡；或者出現(xiàn)玻屑或者脫片，或者肉眼可見以及不可見微粒的數(shù)量超出藥典控制要求，則提示藥品質(zhì)量已經(jīng)產(chǎn)生了顯著影如果可見及不可見微粒檢查均符合要求，但溶液中SiO2濃度、Si/B或Si/Al比值發(fā)生顯著變化，提示玻璃容器產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險及趨勢在增大，需繼續(xù)開展相關(guān)研究，并持續(xù)監(jiān)測玻璃容器內(nèi)表面的變化，或者更換包裝容器。五、名詞解釋藥產(chǎn)品的玻璃材料或制品。器的分類方法，模制瓶是借助各種不同形狀的模具成型的產(chǎn)品，管制玻璃容器是用已拉制成型的各類玻璃管二次加工成型的產(chǎn)被測容器到規(guī)定的容量，并在規(guī)定溫度、時間下進(jìn)行處理后，通過滴定浸提液來測量水對容器內(nèi)表面的侵蝕程度。面承受水、酸、堿等物質(zhì)的物理、化學(xué)侵蝕以及溫度、壓力等環(huán)）：質(zhì)，是指溫度升高1℃,單位長度上的伸長量。處理的工藝，包括為減少制品堿金屬離子的中性化處理、為提高制品表面憎水性的硅化鍍膜等。藝給容器玻璃內(nèi)表面覆上特殊的化學(xué)成分（如化學(xué)氣相沉積VCD），并經(jīng)過一定的工藝使其與玻璃制品燒結(jié)一體。根據(jù)膜層的成分不同分為有機(jī)硅鍍膜玻璃和無機(jī)硅鍍膜玻璃。脫片：玻璃內(nèi)表面的堿金屬離子受溶液化學(xué)侵蝕，在玻璃表面形成一層高硅氧層。高硅氧層與玻璃內(nèi)部的未變質(zhì)玻璃膨脹系數(shù)不同，在溫度變化時兩者之間會產(chǎn)生應(yīng)力，導(dǎo)致高硅氧層從主體玻璃上脫落到溶液中形成玻璃脫片的現(xiàn)象。除上述原因以外，也可能存在其他導(dǎo)致玻璃脫片的因素。物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量