糖皮質(zhì)激素臨床應用指導原則課件-002

糖皮質(zhì)激素臨床應用指導原則July231內(nèi)容糖皮質(zhì)激素

定義分類及臨床常用藥物

生理作用及藥理作用

副作用及處理

衛(wèi)生部有關(guān)應用原則July232一、定義糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids,GC）:主要是皮質(zhì)醇(氫化可的松)由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一種類固醇激素主要促進蛋白質(zhì)、脂肪分解和糖異生,使肝糖原合成增加和血糖升高是體內(nèi)重要應激激素和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子7/31/20233化學結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素是21個碳原子的甾體，為環(huán)戊烷多氫菲的衍生物。7/31/20234皮質(zhì)醇的分泌特性(1)晝夜周期分泌:無論ACTH或皮質(zhì)醇,每天6:00～9:00分泌最高,以后逐漸下降,到午夜時最低。這種節(jié)律性受下丘腦CRH和大腦神經(jīng)控制。每天生理分泌量15-25mg。(2)脈沖性分泌:脈沖分泌峰以6:00～9:00最高、密集,以后漸變稀、變小,到午夜時達谷底。皮質(zhì)醇的分泌峰稍落后于ACTH。(3)應激性:手術(shù)、外傷、感染、發(fā)燒、急性心肌梗死及腦血管意外等任何應激刺激均可激發(fā)其分泌,甚至抽血時疼痛、精神緊張也可促進分泌。

7/31/202357/31/20236二、分類及常用藥物

1、內(nèi)源性（天然的）可的松Cortisone氫化可的松Hydrocortisone2、外源性（合成的）潑尼松Porednisone潑尼松龍Prednisonlone甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone7/31/20237分類及糖鹽代謝作用藥物名稱抗炎強度（比值）水鈉潴留(比值）等效劑量（mg)短效糖皮質(zhì)激素（t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質(zhì)激素（t1/2=12~36小時）潑尼松40.85潑尼松龍40.85甲潑尼龍50.54長效糖皮質(zhì)激素（t1/2>36h)地塞米松20~3000.75倍他米松25~3000.67/31/20238糖皮質(zhì)激素血漿和生物半衰期

激素名稱半衰期（h）HPA軸抑制天數(shù)血漿生物短效可的松0.58-121.25-1.5氫化可的松1.68-121.25-1.5中效潑尼松2.6-318-361.25-1.5潑尼松龍2-418-361.25-1.5甲潑尼龍2-318-361.25-1.5長效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.757/31/20239二、分類及常用藥物

一、內(nèi)源性可的松氫化可的松7/31/202310可的松與氫化可的松的關(guān)聯(lián)與差異可的松氫化可的松生物活性

生物利用度代謝途徑無（轉(zhuǎn)化）有100%96%肝臟肝臟相互轉(zhuǎn)化肝功能障礙者急性或應急狀態(tài)選擇氫化可的松7/31/202311二、外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性

5鹽皮質(zhì)活性

0.57/31/202312藥理學作用改變藥代動力學特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強略有下降生物半衰期抗炎作用血漿半衰期延長代謝降低化學結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留蛋白結(jié)合降低游離增加抗炎作用增強作用時間延長C1,2位不飽和雙鍵環(huán)A幾何形態(tài)改變潑尼松龍潑尼松抗炎作用強弱和作用時間長短的

藥物化學基礎(chǔ)1、強的松與強的松龍7/31/202313強的松與強的松龍的關(guān)聯(lián)與差異強的松強的松龍生物活性

生物利用度代謝途徑無（轉(zhuǎn)化）有100%100%肝臟肝臟相互轉(zhuǎn)化肝功能障礙者應選擇強的松龍7/31/202314藥理學作用改變藥代動力學特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度繼續(xù)下降組織分布生物半衰期抗炎作用組織穿透性更好代謝降低化學結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積更大抗炎作用增強作用時間延長C6位-甲基取代C1,2位不飽和雙鍵甲潑尼龍（甲強龍）脂溶性增加生物半衰期延長蛋白結(jié)合降低游離增加2、甲強龍（甲潑尼龍）7/31/202315二、外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性

5鹽皮質(zhì)活性

0.57/31/202316藥理學作用改變藥代動力學特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降組織分布生物半衰期抗炎作用組織穿透性加強代謝降低化學結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積變大抗炎作用增強作用時間延長C9位-氟代基團C16位-甲基取代C1,2位雙鍵地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受體親和力增加蛋白結(jié)合降低游離增加生物半衰期延長3、地塞米松7/31/202317二、外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性

5鹽皮質(zhì)活性

0.57/31/202318三、生理及藥理作用生理狀態(tài)下所分泌的糖皮質(zhì)激素——主要影響物質(zhì)代謝。超生理的量應用的糖皮質(zhì)激素——抗炎、抗過敏、免疫抑制、抗休克等。7/31/202319生理作用7/31/2023201、對糖代謝的作用糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一

刺激肝臟葡萄糖異生減慢葡萄糖分解成CO2的氧化過程減少機體組織對葡萄糖的利用

7/31/2023212、對蛋白代謝的作用促進蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導致負氮平衡。長期過量的糖皮質(zhì)激素會引起嚴重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、影響兒童的生長發(fā)育及傷口的愈合。7/31/2023223、對脂肪代謝的作用促進脂肪分解，抑制其合成久用能升高血膽固醇超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布形成向心性肥胖和滿月臉。7/31/2023234、對水和電解質(zhì)代謝的作用生理情況下促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泄，有保鈉排鉀作用，還可增加腎小球濾過率及利尿超生理劑量引起低血鈣，長期應用可引起骨質(zhì)疏松7/31/202324藥理作用7/31/2023251、抗炎作用GC對各種原因（感染性、機械性、化學性、放射性和免疫反應等）引起的炎癥以及炎癥的不同階段都有明顯抑制作用：①炎癥早期抑制水腫、滲出、毛細血管擴張及白細胞向炎癥區(qū)域的移動②炎癥后期抑制毛細血管成纖維細胞的增生和肉芽組織形成，減輕炎癥所引起的粘連和疤痕形成，但也延緩創(chuàng)口的愈合7/31/2023262、免疫抑制作用可作用于免疫反應的多個環(huán)節(jié)，有顯著的免疫抑制作用①抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原；②抑制人成熟淋巴細胞DNA和蛋白質(zhì)合成；干擾淋巴細胞分裂和增殖；③小劑量時抑制細胞免疫；④大劑量時抑制體液免疫。7/31/2023273、抗休克作用超大劑量的GC已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。其機理可能為：①擴張痙攣的血管和加強心肌收縮，降低周圍血管阻力②降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力血恢復正常，改善休克狀態(tài)③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成④提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力7/31/2023284、其他作用血液系統(tǒng)：促進骨髓造血：RBC、PLT、WBC中樞神經(jīng)系統(tǒng)：提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，欣快、激動、失眠消化系統(tǒng)：增加胃酸和胃蛋白酶分泌，提高食欲有迅速而良好的退熱作用：抑制中性粒細胞釋放內(nèi)源性致熱原和下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對內(nèi)源性致熱原的反應7/31/202329四、副作用及處理生理作用副作用藥理作用7/31/202330GCs副作用嚴重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導致感染Cushing’s綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼7/31/202331糖皮質(zhì)激素主要副作用的發(fā)生機理骨骼系統(tǒng)——導致骨質(zhì)疏松抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)換誘導成骨細胞凋亡增加破骨細胞活性2.心血管系統(tǒng)——導致高血壓潴鈉、血容量增加使血管壁對ATⅡ（血管緊張素Ⅱ）反應增加使血管壁對兒茶酚胺反應增加3.糖、脂代謝系統(tǒng)——血糖、血脂升高促進肝糖原異生促進蛋白質(zhì)分解促進脂肪分解7/31/2023324.免疫系統(tǒng)——免疫抑制①抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原②抑制人成熟淋巴細胞DNA和蛋白質(zhì)合成，干擾淋巴細胞分裂和增殖；③小劑量時抑制細胞免疫；④大劑量時抑制體液免疫。5.消化系統(tǒng)——誘發(fā)或加重潰瘍糖皮質(zhì)激素抑制細胞因子和膠原合成，使原有潰瘍加重，不愈合促進胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的潰瘍，誘發(fā)出血7/31/202333避免糖皮質(zhì)激素不良反應的原則1、嚴格掌握適應癥和禁忌癥2、慎重衡量應用糖皮質(zhì)激素的利弊3、在保證療效前提下，盡量減少劑量4、能用短效，不用中效，特別是不用長效藥物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦發(fā)生副作用，及時減、撤藥7、輔助措施：⑴注意補鉀、補鈣或應用雙膦酸鹽⑵抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑應用⑶避免與肝素類聯(lián)用⑷戒煙、酒，合理飲食7/31/2023348、注意撤藥綜合癥遞減、隔日、早晨服

長期服用糖皮質(zhì)激素后，一旦減量或停用時，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，會出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應注意與疾病復發(fā)相鑒別。

7/31/202335如何選擇各類糖皮質(zhì)激素1、應考慮對HPA軸的抑制作用

藥物半衰期越長HPA軸抑制越強，長效藥只能短期使用，所以兒童慎用長效藥物。中效藥物可長期使用，但應關(guān)注HPA軸和水鈉潴留等不良反應。2、危重搶救病人選作用迅速，排泄較快的氫化可的松靜脈點滴。3、肝功能狀態(tài)可的松和潑尼松需要在肝臟轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍，所以，嚴重肝病時宜用氫化可的松或潑尼松龍口服。甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用。琥珀酸鈉酯氫化可的松是水溶性制劑，吸收快，迅速發(fā)揮作用，肝病者可選用。7/31/202336五、衛(wèi)生部應用指導原則7/31/202337一、糖皮質(zhì)激素治療性應用的基本原則(1)治療適應證掌握是否準確(2)品種及給藥方案選用是否正確、合理7/31/202338嚴格掌握糖皮質(zhì)激素治療的適應證如單純以退熱和止痛為目的使用糖皮質(zhì)激素是不合理的。并不適用于所有自身免疫病治療如慢性淋巴細胞浸潤性甲狀腺炎（橋本病）和1型糖尿病。7/31/202339二、合理制定糖皮質(zhì)激素治療方案1．品種選擇：應根據(jù)不同疾病和各種糖皮質(zhì)激素的特點正確選用糖皮質(zhì)激素品種。2．給藥劑量：按不同治療目的選擇劑量。（以潑尼松為例）可分為以下幾種情況：（1）長期服用維持劑量：2.515.0mg/d；（2）小劑量：<0.5mg·kg-1·d-1；（3）中等劑量：0.51.0mg·kg-1·d-1；（4）大劑量：大于1.0mg·kg-1·d-1；（5）沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.530.0mg·kg-1·d-1。7/31/2023403．療程（1）沖擊治療：療程多小于5天。適用于危重癥病人的搶救，如暴發(fā)型感染、中毒性休克、過敏性休克、嚴重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫等。沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥，若無效不可在短時間內(nèi)重復沖擊治療。（2）短程治療：療程小于1個月，包括應激性治療。適用于感染或變態(tài)反應類疾病，如結(jié)核性腦膜炎及胸膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應等。短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時需逐漸減量以至停藥。（3）中程治療：療程3個月以內(nèi)。適用于病程較長且多器官受累性疾病,如風濕性疾病等。生效后減至維持劑量，停藥時需要逐漸遞減。（4）長程治療：療程大于3個月。適用于器官移植后排斥反應的預防和治療及反復發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘等。維持治療可采用每日或隔日給藥，停藥前亦應逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥。（5）終身替代治療：適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，并于各種應激情況下適當增加劑量。7/31/2023414、給藥途徑全身給藥口服肌內(nèi)注射靜脈注射靜脈滴注局部用藥吸入局部注射點滴涂抹7/31/202342（三）務必重視疾病的綜合治療在許多情況下，糖皮質(zhì)激素治療僅是疾病綜合治療的一部分，應結(jié)合病人實際情況，聯(lián)合應用其他治療手段7/31/202343（四）密切監(jiān)測糖皮質(zhì)激素的不良反應感染、代謝紊亂（水、電解質(zhì)、血糖、血脂）體重增加出血傾向血壓異常骨質(zhì)疏松股骨頭壞死小兒應監(jiān)測生長和發(fā)育情況7/31/202344（五）注意停藥反應或反跳現(xiàn)象1.停藥反應：長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素時，減量過快或突然停用可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退樣癥狀，輕者表現(xiàn)為精神萎靡、乏力、食欲減退、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，重者可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等，危重者甚至發(fā)生腎上腺皮質(zhì)危象，需及時搶救。2.反跳現(xiàn)象：在長期使用糖皮質(zhì)激素時，減量過快或突然停用可使原發(fā)病復發(fā)或加重，應恢復糖皮質(zhì)激素治療并常需加大劑量，穩(wěn)定后再慢慢減量。7/31/202345注意事項

慎重使用的情況盡量避免使用的情況

不宜使用：庫欣綜合征動脈粥樣硬化腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良的患者及手