無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論培訓(xùn)課件

人員管理物料管理潔凈區(qū)驗(yàn)證與監(jiān)控培養(yǎng)基模擬灌裝1234ContentsPage目錄頁(yè)1目錄1無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202322無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理原則

無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023人員管理人體攜帶很多的微生物在沒(méi)有消毒的情況下，手部大約有1000-6000個(gè)微生物/cm2一個(gè)噴嚏可以射出100,000-1,000,000個(gè)微生物健康人群也向環(huán)境中散布顆粒（例如人體的脫落物：）站著不動(dòng)也可以每分鐘散布100,000個(gè)顆粒，移動(dòng)時(shí)數(shù)量會(huì)猛增人是最大的污染源！3無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制定期培訓(xùn)穿戴適宜的潔凈工作服正確的更衣和洗手正確的潔凈室操作行為人員健康外來(lái)人員管理人員管理—基本要求4無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023所有從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員都應(yīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。所有在無(wú)菌藥品生產(chǎn)工序工作的人員都應(yīng)該深刻理解偏離經(jīng)驗(yàn)證的規(guī)程可能對(duì)產(chǎn)品和病人帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定。人員管理——培訓(xùn)5無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023人員管理——良好的行為規(guī)范6無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023人員管理——良好的行為規(guī)范動(dòng)作盡量平緩，雙手不得下垂、叉腰、夾在腋下或高舉超過(guò)肩部，應(yīng)放在胸前。盡量避免下蹲動(dòng)作。保持整個(gè)身體在單向氣流通道之外，不得在產(chǎn)品上上游方向進(jìn)行無(wú)菌操作。人員間應(yīng)保持一段距離，人員的著裝不可相互接觸。操作人員盡可能不說(shuō)話。每次接觸物品應(yīng)對(duì)雙手進(jìn)行消毒，晾干后進(jìn)行下一步操作。即時(shí)沒(méi)有接觸任何物品，也應(yīng)定期對(duì)雙手進(jìn)行再次消毒。任何時(shí)候，雙手都不能接觸地面。無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區(qū)內(nèi)所有開(kāi)、關(guān)門(mén)的操作，盡量避免用水直接接觸，宜使用肘部、前臂、背部等身體部分來(lái)完成，避免交叉污染。7無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023人員管理——潔凈區(qū)著裝根據(jù)具體情況制定合理的更衣程序，建立完備的更衣SOP，并遵照?qǐng)?zhí)行。1）潔凈服的式樣、材質(zhì)、清洗、整理以及滅菌方式要與所處的工作環(huán)境相適應(yīng)。2）更衣程序要適應(yīng)于潔凈車間的設(shè)計(jì)。3）無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域最外層的潔凈服是無(wú)菌的，且不能被“臟”衣物污染。人員進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)管理程序三更程序示意圖8無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023人員管理——潔凈區(qū)著裝制定更衣確認(rèn)程序，評(píng)估操作人員按規(guī)程更衣后保持衣著要求的能力。確認(rèn)的程序：頻率：每個(gè)初次受訓(xùn)者必須經(jīng)過(guò)3次更衣試驗(yàn)達(dá)標(biāo)后才能進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區(qū)。更衣已合格的人員每年需重復(fù)一次更衣試驗(yàn)當(dāng)發(fā)現(xiàn)合格人員有違反更衣程序趨向時(shí)，需重復(fù)1~3次更衣試驗(yàn)。9無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023物料的供應(yīng)對(duì)關(guān)鍵物料進(jìn)行供應(yīng)商確認(rèn)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估供應(yīng)/生產(chǎn)商的無(wú)菌保證體系，考察其生產(chǎn)過(guò)程對(duì)微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。物料的驗(yàn)收、儲(chǔ)存和發(fā)放物料驗(yàn)收時(shí)，特別關(guān)注包裝容器的完整性；退庫(kù)物料應(yīng)注意恢復(fù)原包裝形態(tài)，且要評(píng)估剩余物料質(zhì)量是否受到影響。物料的取樣檢驗(yàn)取樣環(huán)境應(yīng)與物料使用的環(huán)境一致，取樣過(guò)程不得污染物料，取樣后注意恢復(fù)原包裝。注意增加微生物檢定項(xiàng)目。物料管理10無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023物料的傳遞物料的無(wú)菌傳遞方式應(yīng)根據(jù)物料的特性和工藝要求進(jìn)行選擇（傳遞方式對(duì)物料本身不能造成影響），常見(jiàn)的傳遞方式包括：1）雙扉濕熱滅菌器或干熱滅菌器；2）隧道烘箱；3）傳遞窗（風(fēng)淋、紫外、消毒劑擦拭）4）凈化車（層流車等）物料的傳遞方式應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，證明可以有效去除物料內(nèi)包裝表面的微生物或顆粒。物料管理11無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023雙扉濕熱滅菌器濕熱滅菌為最有效、用途最廣的一種滅菌方式，一般用于無(wú)菌衣、器具、膠塞、鋁蓋等遇高溫和濕熱不發(fā)生變化或損壞的物質(zhì)。對(duì)于無(wú)菌衣、器具、包裝材料等物質(zhì)，熱穩(wěn)定性好，一般采用過(guò)度殺滅的方式進(jìn)行滅菌（121℃，30min)。對(duì)每一臺(tái)濕熱滅菌器要進(jìn)行確認(rèn)，對(duì)每一種滅菌工藝（裝載方式、裝載量、滅菌程序）均要進(jìn)行驗(yàn)證。物料管理12無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023雙扉濕熱滅菌器——確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目博維-狄克實(shí)驗(yàn)（BD實(shí)驗(yàn)）用于檢查高真空多孔物品本身及其滅菌器腔室內(nèi)的空氣是否成功排除。實(shí)驗(yàn)過(guò)程：將測(cè)試包放置在滅菌腔內(nèi)，空載進(jìn)行滅菌，不需要干燥。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后查看滅菌測(cè)試包中的指示卡。判定方法：蒸汽快速平穩(wěn)地滲入測(cè)試包，使內(nèi)部指示卡色條呈現(xiàn)均勻變色，符合要求。物料管理13無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023雙扉濕熱滅菌器——確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目氣密性實(shí)驗(yàn)（真空狀態(tài)下泄漏試驗(yàn)）用于驗(yàn)證在排除空氣的過(guò)程中，滲入滅菌腔室的氣體量不應(yīng)干擾蒸汽的滲透，并且在干燥過(guò)程不會(huì)受到二次污染。一般的滅菌器自帶氣密性測(cè)試程序。測(cè)試時(shí)自動(dòng)運(yùn)行該程序可獲得測(cè)試數(shù)據(jù)和測(cè)試結(jié)果。物料管理14無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023雙扉濕熱滅菌器——確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目空載熱分布測(cè)試目的：確認(rèn)滅菌室內(nèi)的溫度均勻性和滅菌介質(zhì)的穩(wěn)定性，測(cè)定滅菌腔內(nèi)不同位置的溫度狀況，確定可能存在的冷點(diǎn)。測(cè)試程序：選擇一定數(shù)量的探頭（一般不少于10個(gè)），編號(hào)后固定在水平向和垂直向有代表性的空間內(nèi)，幾何中心和角落應(yīng)有代表性點(diǎn)，另外在與溫度控制傳感器相連的冷凝水排放口（低溫點(diǎn)）放置探頭。連續(xù)重復(fù)3次測(cè)試應(yīng)符合要求。物料管理探頭號(hào)探頭位置探頭號(hào)探頭位置T11-E-aT97-E-eT21-A-aT105-C-cT31-A-eT119-E-aT41-E-eT129-A-aT51-C-cT139-A-eT63-E-aT149-E-eT77-A-aT159-C-cT83-A-eT168-E-c(排水口處)15無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023雙扉濕熱滅菌器——確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目滿載熱分布測(cè)試和熱穿透試驗(yàn)溫度探頭應(yīng)放置于滅菌物品中。同一物品滅菌時(shí)探頭應(yīng)均一分布；多種物品混裝滅菌時(shí)探頭放置點(diǎn)應(yīng)有代表性。對(duì)于熱穿透探頭數(shù)量沒(méi)有硬性規(guī)定。過(guò)度殺滅方式滅菌F0值必須大于12分鐘。每一個(gè)循環(huán)從開(kāi)始到滅菌的時(shí)間應(yīng)該一致，可重現(xiàn)。實(shí)施熱穿透試驗(yàn)前，首先應(yīng)明確裝載布置圖。負(fù)載的冷點(diǎn)因待滅菌物品的包裝方式、結(jié)構(gòu)、滅菌物類型不同而不同。物料管理16無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023雙扉濕熱滅菌器——確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)熱穿透數(shù)據(jù)只能確認(rèn)溫度，不能確認(rèn)真實(shí)殺滅微生物的能力，微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)可以為負(fù)載各位置具有同樣的殺滅效率提供必要的證據(jù)，通常和熱穿透測(cè)試同時(shí)進(jìn)行。過(guò)度殺滅生物指示劑一般使用嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子(ATCC7953)生物指示劑一般放置在溫度探頭的測(cè)試點(diǎn)附近。物料管理17無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023雙扉濕熱滅菌器——日常維護(hù)對(duì)每次滅菌過(guò)程的滅菌程序的關(guān)鍵滅菌參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，如：溫度、滅菌時(shí)間、F0、溫度壓力曲線、升溫、降溫過(guò)程等。適用性試驗(yàn)，通常包括：BD試驗(yàn)、真空泄漏試驗(yàn)、指示劑試驗(yàn)等，以證明滅菌器運(yùn)行前相關(guān)性能符合要求。變更控制再驗(yàn)證（通常為12個(gè)月進(jìn)行一次）物料管理18無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023物料管理——轉(zhuǎn)運(yùn)控制區(qū)C級(jí)區(qū)B級(jí)區(qū)B+A級(jí)區(qū)1、傳遞窗外脫掉最外層包裝2、消毒擦拭3、傳遞窗內(nèi)自凈傳遞窗兩側(cè)門(mén)不能同時(shí)打開(kāi)1、傳遞窗外脫掉第二層包裝2、消毒擦拭3、傳遞窗內(nèi)自凈1、A級(jí)區(qū)外的B級(jí)背景下脫掉最外層包裝2、消毒擦拭3、放入A級(jí)區(qū)消毒劑消毒效果需要進(jìn)行驗(yàn)證轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要進(jìn)行驗(yàn)證19無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023物料管理——移動(dòng)層流小車用于已滅菌物品的在B級(jí)區(qū)下的轉(zhuǎn)運(yùn)用于尚未完全密封的無(wú)菌產(chǎn)品在B級(jí)區(qū)下轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)層流小車的潔凈級(jí)別進(jìn)行確認(rèn)和日常監(jiān)測(cè)，保證為A級(jí)環(huán)境一般有垂直層流和水平層流需要進(jìn)行轉(zhuǎn)載模式下的氣流試驗(yàn)20無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)懸浮粒子的要求：附錄1<無(wú)菌藥品>第九、十條1、A級(jí)區(qū)確認(rèn)時(shí)的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵操作的全過(guò)程，對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行粒子監(jiān)測(cè)A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)頻率、取樣量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級(jí)區(qū)：類似于A級(jí)區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整C級(jí)區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定D級(jí)區(qū)：一般不作要求，（法規(guī)：必要時(shí)）對(duì)于C/D級(jí)區(qū)的自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求21無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023取樣量和取樣點(diǎn)ISO14644-1B.4.2節(jié)有明確的采樣量的計(jì)算公式：采樣量（升）=(20/級(jí)別中最大粒子限度）×1000，顯然對(duì)于A級(jí)，采樣量為(20/20)×1000=1米3

從上式中可見(jiàn)，級(jí)別要求越低，取樣量就越小取樣點(diǎn)數(shù)由B.1.1公式：取樣點(diǎn)數(shù)NL

=

A，A為潔凈區(qū)面積，例如10米×5米的區(qū)域，取樣點(diǎn)應(yīng)為8（取整數(shù)）取樣點(diǎn)均勻分布，位于工作面高度注意：這里僅指在潔凈區(qū)劃分時(shí)加以采用潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)22無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023微生物的要求：附錄1<無(wú)菌藥品>第十一條監(jiān)測(cè)方法有：1)，空氣浮游菌監(jiān)測(cè)沉降菌法--被動(dòng)法定量空氣浮游菌采樣法--主動(dòng)法2)，環(huán)境表面監(jiān)測(cè)表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）3)，人員監(jiān)測(cè)表面取樣法（接觸碟法）23潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/20231)，空氣浮游菌監(jiān)測(cè)沉降菌法--被動(dòng)法沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間<4小時(shí)監(jiān)控整個(gè)灌裝過(guò)程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對(duì)沉降碟的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)定量空氣浮游菌采樣法--主動(dòng)法撞擊式，離心式和膜過(guò)濾（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)24潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/20232)，環(huán)境表面監(jiān)測(cè)：表面取樣法應(yīng)對(duì)接觸產(chǎn)品表面、設(shè)備、地面、墻面等定期監(jiān)測(cè)接觸蝶法：適用于平整表面

取樣面積25cm2

培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣

培養(yǎng)基中應(yīng)含有中和劑/保護(hù)劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面

取樣面積~25cm2

定性或定量表面樣應(yīng)在無(wú)菌操作結(jié)束時(shí)取

以最大限度地降低無(wú)菌制造過(guò)程中關(guān)鍵表面污染的風(fēng)險(xiǎn)25潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)3)，人員監(jiān)測(cè)表面取樣法（接觸碟法），取樣時(shí)間一般為：工作結(jié)束，離開(kāi)潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產(chǎn)過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)測(cè)特別注意：不得在剛消毒過(guò)后取樣26無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202327潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)每個(gè)手套(5只手指)胸口處衣帽結(jié)合處帽兜額頭處靴子與工作褲接口處

前臂無(wú)菌區(qū)人員更衣確認(rèn)和監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023環(huán)境監(jiān)測(cè)方案潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測(cè)方案，包括動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和靜態(tài)監(jiān)測(cè)。關(guān)鍵項(xiàng)目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計(jì)劃的影響因素：產(chǎn)品類型、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)施/工藝設(shè)計(jì)、生產(chǎn)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)等。取樣點(diǎn)的選擇主要取決于潔凈室的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)要求。28無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)年度潔凈級(jí)別確認(rèn)日常環(huán)境監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)靜態(tài)監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)A/B最終滅菌C級(jí)的主要功能間C級(jí)區(qū)域D級(jí)區(qū)域29無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023環(huán)境監(jiān)測(cè)案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級(jí)別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項(xiàng)目非最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液

（C/A級(jí)區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無(wú)菌灌封輔助區(qū)

（C級(jí)區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無(wú)菌灌封間

(B/A級(jí)區(qū))每班一次

每批一次空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物[1].每月一次30無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置取樣位置選擇時(shí)考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過(guò)程中，什么地點(diǎn)最容易長(zhǎng)菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測(cè)試數(shù)據(jù)的差錯(cuò)或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？31無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202332潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置應(yīng)符合“GB16292-2010”~“GB16294-2010”的要求基于風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)監(jiān)測(cè)點(diǎn)設(shè)置在潛在風(fēng)險(xiǎn)最大的位置藥品容器連接處人流和物流經(jīng)過(guò)的地方監(jiān)測(cè)點(diǎn)靠近“工作高度”無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023系統(tǒng)取樣點(diǎn)環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開(kāi)和/或者已灌裝的容器潔凈室空氣最接近工作區(qū)域水使用點(diǎn)表面（廠房）地面、門(mén)把手、墻、簾子表面（設(shè)備）灌裝線、控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開(kāi)壓縮機(jī)最遠(yuǎn)點(diǎn)無(wú)菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印單向流（例如，單向流罩）靠近活動(dòng)最多的區(qū)域示例133潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置示例2：無(wú)菌灌裝線取樣點(diǎn)應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無(wú)菌部件進(jìn)行連接操作的部位操作人員頻繁活動(dòng)處（不影響生產(chǎn)過(guò)程）靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置34無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023傳感器低于機(jī)器，采樣管伸入灌裝操作區(qū)內(nèi)粒子在線監(jiān)測(cè)布置圖例灌裝后凍干前監(jiān)測(cè)點(diǎn)位置：藥瓶是半封閉狀態(tài)（敞口）保證灌裝后，凍干前的環(huán)境區(qū)域是受控的。正確的取樣點(diǎn)位置：靠近傳送帶。35無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023浮游菌、沉降菌取樣點(diǎn)沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點(diǎn)位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺(tái)面。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點(diǎn)的設(shè)置根據(jù)生產(chǎn)工藝及污染風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮。36無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023潔凈區(qū)表面微生物取樣點(diǎn)C級(jí)區(qū)取樣點(diǎn)：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對(duì)C級(jí)下的局部A級(jí)區(qū)取樣宜在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行，避免造成污染。地面取樣墻面取樣灌裝機(jī)（A級(jí)）產(chǎn)品轉(zhuǎn)移（A級(jí)）37無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023潔凈區(qū)表面微生物取樣點(diǎn)B級(jí)區(qū)接觸碟取樣位置應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在污染風(fēng)險(xiǎn)，在受污染可能性較高的位置布點(diǎn)。無(wú)菌分裝設(shè)備門(mén)進(jìn)出B級(jí)區(qū)門(mén)把手儀器、設(shè)備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門(mén)把手38無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023沉降菌/浮游菌監(jiān)測(cè)直徑：90mm浮游菌監(jiān)測(cè)AirIDEAL3P100升/分懸浮粒子監(jiān)測(cè)PMSLasairⅡ28.3升/分表面微生物監(jiān)測(cè)直徑：55mm39環(huán)境監(jiān)測(cè)常用儀器/設(shè)備/培養(yǎng)基無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/20232500模塊化控制器ModbusTCP/IP真空泵Airnet5104-20MA信號(hào)HUB6180XIO歐陸顯示器工作站40粒子在線監(jiān)測(cè)儀無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023適用于圓弧表面取樣外蓋帶鎖扣表面帶有鎖扣，可以避免因取樣結(jié)束后平皿意外跌落等問(wèn)題具有一定的韌性，可以進(jìn)行適當(dāng)彎曲，適合不規(guī)則表面或圓弧取樣41預(yù)制培養(yǎng)基-特殊預(yù)制平板無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023

使用前

擦拭后SCD培養(yǎng)基頸部保護(hù)套拭子使用方法：1、拔除下端保護(hù)套，取出拭子用

無(wú)菌液體潤(rùn)濕

2、擦拭取樣表面（一般為25cm2）

3、取樣結(jié)束后將拭子放回保護(hù)套

4、將擦拭棒頸部掰斷，上端SCD培養(yǎng)基流入保護(hù)套中并浸沒(méi)拭子5、將整個(gè)擦拭棒放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)SCD培養(yǎng)基42預(yù)制培養(yǎng)基-無(wú)菌擦拭棒無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023預(yù)制培養(yǎng)平板包裝無(wú)菌區(qū)使用預(yù)制平板：一般采用三層包裝形式：55mm接觸平板90mm預(yù)制平板43無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023預(yù)制平板進(jìn)入潔凈區(qū)預(yù)制平板進(jìn)入無(wú)菌區(qū)，須避免對(duì)監(jiān)控區(qū)域的污染去除最外層包裝

放入傳遞窗開(kāi)啟紫外燈消毒外表面消毒處理44無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023預(yù)制平板脫包裝經(jīng)傳遞窗進(jìn)入潔凈區(qū)的預(yù)制培養(yǎng)平板繼續(xù)脫去外面兩層包裝就可以使用。脫出第二層包裝脫出第三層包裝脫包裝后單個(gè)平板45無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023預(yù)制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點(diǎn)采樣2，取樣位置消毒

3，用無(wú)塵布清潔4，標(biāo)明取樣點(diǎn)編號(hào)5，平板入無(wú)菌保管袋6，保管袋密封待培養(yǎng)46無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)定義無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)Process

Simulation

Testing（PST）培養(yǎng)基灌裝Media

Fill

采用培養(yǎng)基代替藥品進(jìn)行無(wú)菌灌裝對(duì)無(wú)菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。此模擬工藝稱之為“培養(yǎng)基灌裝”。47無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝的目的驗(yàn)證一個(gè)無(wú)菌工藝

對(duì)無(wú)菌工藝過(guò)程無(wú)菌保證水平的綜合評(píng)估（包括設(shè)備、人員、操作、滅菌過(guò)程、生產(chǎn)環(huán)境等）對(duì)無(wú)菌操作人員進(jìn)行資格確認(rèn)確認(rèn)進(jìn)行重大變更后對(duì)無(wú)菌工藝的影響作為問(wèn)題調(diào)查的手段綜合反映生產(chǎn)線整體的無(wú)菌保證情況，無(wú)法體現(xiàn)具體某批產(chǎn)品或某個(gè)產(chǎn)品的無(wú)菌性48無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的頻率初始驗(yàn)證：每班次連續(xù)進(jìn)行3批合格試驗(yàn)隨后每半年針對(duì)不同班次/工藝進(jìn)行一次再驗(yàn)證所有日常操作人員每年都必須參加至少一次培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)49無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023培養(yǎng)基灌裝測(cè)試的頻率影響無(wú)菌灌裝過(guò)程中無(wú)菌保證水平的重大變更需要進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝重大變更的判斷：灌裝層流改造膠塞進(jìn)料裝置變更終端無(wú)菌過(guò)濾器改變位置滅菌程序變更50無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023培養(yǎng)基灌裝批量

培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量批次量<5000瓶，全批量批次量>5000瓶，通常5000~10000瓶手工灌裝VS隔離器無(wú)菌生產(chǎn)工藝跨班次生產(chǎn)，大批量生產(chǎn)51無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023生產(chǎn)線運(yùn)行速度高速運(yùn)行比較適用于評(píng)估需要頻繁干擾操作的生產(chǎn)工藝或手工操作多的生產(chǎn)工藝低速運(yùn)行則一般適用于評(píng)估無(wú)菌產(chǎn)品、容器/膠塞在無(wú)菌區(qū)暴露時(shí)間比較長(zhǎng)的工藝52無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023灌裝速度、瓶子尺寸、灌裝量原則速度慢，產(chǎn)品暴露時(shí)間長(zhǎng)；速度快，有時(shí)造成較多的干擾瓶子大（包括敞口大?。嘌b速度慢盡量按產(chǎn)品實(shí)際灌裝體積，如不可行，體積應(yīng)能充分接觸所有表面、并足夠支持微生物生長(zhǎng)舉例：多規(guī)格的瓶子共線生產(chǎn)：最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格;最小的瓶子規(guī)格，最快的速度單一規(guī)格的瓶子–正?；蚵月俣?3無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202354最長(zhǎng)允許的灌裝時(shí)間（如考察操作人員疲勞操作風(fēng)險(xiǎn)）有代表性的正常性操作活動(dòng)的數(shù)量、種類和復(fù)雜性，非常規(guī)的干擾和各類突發(fā)事件（如維修、灌裝中斷等）凍干過(guò)程生產(chǎn)線速度和模具的規(guī)格（換模具）最差條件挑戰(zhàn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202355人員數(shù)量及其活動(dòng)，換班，休息，更衣等具有代表性數(shù)量的無(wú)菌操作（如添加容器，密封件，無(wú)菌原料成分）或者轉(zhuǎn)移無(wú)菌連接和拆卸取樣操作各個(gè)工藝步驟的最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間挑戰(zhàn)：過(guò)濾，滅菌后物品的儲(chǔ)存期最差條件挑戰(zhàn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202356應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基TSB或FTM（澄清）某些情況下應(yīng)該考慮使用厭氧性培養(yǎng)基應(yīng)該進(jìn)行促生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)菌株環(huán)境分離菌支持革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性、酵母菌和霉菌的生長(zhǎng)培養(yǎng)基選擇無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202357先在20-25℃下培養(yǎng)7天（培養(yǎng)真菌）然后30-35℃下培養(yǎng)7天（培養(yǎng)細(xì)菌）確保其內(nèi)壁和瓶塞充分接觸培養(yǎng)基無(wú)密封缺陷的瓶均應(yīng)該培養(yǎng)，任何不作培養(yǎng)的瓶子都應(yīng)說(shuō)明不作培養(yǎng)的原因如果有書(shū)面規(guī)程規(guī)定，灌裝過(guò)程由于進(jìn)行干擾操作而丟棄的培養(yǎng)基可以不培養(yǎng)灌裝過(guò)程丟棄程序必須與實(shí)際生產(chǎn)一致培養(yǎng)及讀數(shù)無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202358培養(yǎng)后進(jìn)行促生長(zhǎng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)密封性微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)應(yīng)由有資質(zhì)的人員進(jìn)行檢查（QC參與）要進(jìn)行物料平衡計(jì)算培養(yǎng)及讀數(shù)過(guò)程的丟棄應(yīng)有很明確的理由（應(yīng)盡量避免）培養(yǎng)及讀數(shù)無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023培養(yǎng)基灌裝的先決條件潔凈室/設(shè)備的驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)經(jīng)過(guò)重大維修或變更后進(jìn)行了生產(chǎn)線的運(yùn)行確認(rèn)或性能確認(rèn)參與培養(yǎng)基灌裝的人員接受了培訓(xùn)無(wú)菌操作潔凈室行為培養(yǎng)基灌裝方案明文規(guī)定的工藝過(guò)程及最差條件59無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023培養(yǎng)基灌裝方案設(shè)計(jì)分析工藝流程，確定風(fēng)險(xiǎn)因素繪制流程圖通過(guò)分析確定可能造成產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)因素

灌裝時(shí)間干擾活動(dòng)（時(shí)間、次數(shù)、種類包括停機(jī)、維修、調(diào)整）凍干過(guò)程設(shè)備裝配（如灌裝前的裝機(jī)）人員數(shù)量及其活動(dòng)無(wú)菌操作（如各種無(wú)菌部件操作、產(chǎn)品轉(zhuǎn)移）不同班次輪換，著裝更換生產(chǎn)中出現(xiàn)的無(wú)菌管道連接無(wú)菌樣品取樣灌裝速度重量檢查容器密閉性（大小、種類、與設(shè)備匹配程度）某些特殊操作（如進(jìn)行清潔前的操作）60無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023灌裝過(guò)程流程圖灌裝部件裝配管道排液正式灌裝灌裝量檢查添加膠塞處理倒瓶人員進(jìn)出班次輪換設(shè)置灌裝參數(shù)停機(jī)維修環(huán)境監(jiān)測(cè)收集轉(zhuǎn)移凍干壓塞暫存壓蓋人員操作人員操作時(shí)間時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)因素灌裝速度灌裝時(shí)間長(zhǎng)短干擾操作及次數(shù)人員數(shù)量停機(jī)操作……轉(zhuǎn)移操作時(shí)間暫存位置時(shí)間61無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023干擾操作任何進(jìn)入A級(jí)區(qū)的操作都為干擾操作，應(yīng)包括所有類型的干擾操作常規(guī)的（灌裝線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測(cè)）非常規(guī)的（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）數(shù)量：干擾的次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)62無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023人員人數(shù)：模擬無(wú)菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)無(wú)菌裝機(jī)/A級(jí)區(qū)內(nèi)干擾模擬，上崗前權(quán)限控制活動(dòng)：最多換班次數(shù)，不同時(shí)間段（日班和中夜班），進(jìn)行正常操作頻率：無(wú)菌區(qū)工作人員至少每年參與一次成功的培養(yǎng)基灌裝63無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023環(huán)境監(jiān)控和微生物限度控制制定環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃，綜合形成書(shū)面方案如何制定環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃其他一些因素的考慮方案的批準(zhǔn)制定培養(yǎng)基灌裝過(guò)程的微生物負(fù)荷的監(jiān)控計(jì)劃,便于偏差調(diào)查64無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202365文件記錄：過(guò)程控制檢測(cè)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)結(jié)果設(shè)備功能（批報(bào)警記錄，過(guò)濾器完整性測(cè)試）人員干擾操作、偏差、中斷等--發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間培養(yǎng)基報(bào)廢記錄生產(chǎn)線清場(chǎng)記錄培養(yǎng)基灌裝過(guò)程記錄無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202366QA觀察：整個(gè)培養(yǎng)基灌裝過(guò)程建議有QA部門(mén)全程觀察所有培養(yǎng)基應(yīng)按時(shí)間順序進(jìn)行標(biāo)記，便于一旦有污染時(shí)追逐發(fā)生時(shí)間段灌裝過(guò)程任何的干擾行為，QA觀察員需要進(jìn)行詳細(xì)記錄，以便識(shí)別可能的污染來(lái)源培養(yǎng)基灌裝過(guò)程記錄無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/202367無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域管道系統(tǒng)凍干機(jī)過(guò)程中的培養(yǎng)基泄漏培養(yǎng)基的撤出和報(bào)廢培養(yǎng)基灌裝過(guò)程/灌裝前不得故意設(shè)計(jì)不具代表性的大清場(chǎng)，消毒應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗(yàn)證不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響培養(yǎng)基灌裝結(jié)束后的清場(chǎng)和清洗無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023培養(yǎng)基灌裝方案設(shè)計(jì)總結(jié)

設(shè)計(jì)的方案需要具有代表性建立書(shū)面的規(guī)程，SOP指定如何進(jìn)行方案設(shè)計(jì)必要時(shí)設(shè)計(jì)多次培養(yǎng)基灌裝可以考慮穿插在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行，挑戰(zhàn)整個(gè)生產(chǎn)時(shí)限68無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023培養(yǎng)基灌裝的接受標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的目標(biāo)是不零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品；2.灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：(1)有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；(2)有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。3.灌裝數(shù)量超過(guò)10000支時(shí)：(1)有1支污染，需調(diào)查；(2)有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。4.發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。69無(wú)菌生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)概論7/29/2023培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性調(diào)查當(dāng)培養(yǎng)