NCCN 腫瘤臨床實踐指南-（中文版）造血生長因子2020V2正式版

NCCN腫瘤臨床實踐指南(NCCNGuidelines?)造血生長因子版本2.2020—2020年1月27日NCCN.org繼續(xù)NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion評價發(fā)熱風(fēng)險評估總體發(fā)熱性中性粒細(xì)預(yù)防性使用G-CSF治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥治愈/輔助或姑息治療首次化療前中性粒細(xì)胞減少胞減少癥周期a、b風(fēng)險發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險評價以下化療實體瘤和非骨髓惡性腫瘤成人患者c劑量密集 治療f

疾病化療方案大劑量治療標(biāo)準(zhǔn)劑量 治療患者風(fēng)險因素治療意圖（治愈性vs.姑息性）

粒細(xì)胞集落參見第二次和高(>20%)刺激因子后續(xù)化療周期(MGF-3)(G-CSF)h（1類）中間體根據(jù)患者風(fēng)險因素考慮G-參見患者風(fēng)險因素評價(10%–20%)CSFsh預(yù)防性使用(MGF-2)低(<10%)無G-CSF參見第二次和后續(xù)化療周期(MGF-3)NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropeniaaNCCN造血生長因子指南是參照成人患者制定的。b接受細(xì)胞毒化療作為臨床試驗一部分的患者，可根據(jù)臨床指征評價是否接受骨髓生長因子(MGF)預(yù)防治療，除非試驗規(guī)范另有規(guī)定。c生長因子在骨髓增生異常綜合征(MDS)中的應(yīng)用，見NCCN骨髓增生異常綜合征指南；在急性髓系白血病(AML)中，見NCCN急性髓系白血病指南；在慢性髓系白血病(CML)中，見NCCN慢性髓系白血病指南。有許多因素需要評估以確定患者的風(fēng)險分類；這些因素包括化療方案的類型（見MGF-a）和患者風(fēng)險因素（見MGF-2）。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥定義為單次體溫：口服≥38.3℃或1h內(nèi)≥38.0℃；中性粒細(xì)胞減少癥：<500個中性粒細(xì)胞/mcL或<1,000個中性粒細(xì)胞/mcL和預(yù)測在接下來的48h內(nèi)下降至≤500中性粒細(xì)胞/mcL。見NCCN癌癥相關(guān)感染預(yù)防和治療指南。f一般而言，劑量密集方案需要MGF支持以維持劑量強度和時間表。參見骨髓生長因子(MGF-D)的毒性風(fēng)險。參見G-CSF預(yù)防發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和維持計劃給藥(MGF-B)。

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussionNCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion總體發(fā)熱 患者風(fēng)險因素評估 預(yù)防性使用G-CSF治療發(fā)熱性中性粒細(xì)中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險 胞減少癥評估患者風(fēng)險因素：i,j無風(fēng)險因素觀察?既往化療或放療?持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少癥見第2個和后續(xù)?腫瘤累及骨髓化療周期前的評中等(10%-20%)?近期手術(shù)和/或開放性傷口價(MGF-3)肝功能障礙（膽紅素>2.0）腎功能不全（肌酐清除率<50）年齡>65歲，接受完整化療劑量強度≥1個風(fēng)險因素考慮G-CSFhNCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥定義為單次體溫：口服≥38.3℃或1h內(nèi)≥38.0℃；中性粒細(xì)胞減少癥：<500中性粒細(xì)胞/mcL或<1000中性粒細(xì)胞/mcL，并預(yù)測在接下來的48h內(nèi)下降至≤500中性粒細(xì)胞/mcL。參見NCCN癌癥相關(guān)感染預(yù)防和治療指南。h參見G-CSF預(yù)防發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和維持計劃給藥(MGF-B)。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的其他可能的患者風(fēng)險因素可能包括體能狀態(tài)較差或HIV感染（尤其是CD4計數(shù)較低的患者）。列出的患者風(fēng)險因素是基于多變量風(fēng)險模型，使用對幾千名接受化療的非臥床癌癥患者進行的前瞻性隊列研究。該隊列不包括HIV、急性白血病或造血細(xì)胞移植患者。（LymanGH,AbellaE,PettengellR.Riskfactorsforfebrileneutropeniaamongpatientswithchemotherapy:Asystematicreview.CritRevOncolHematol2014;90:190-199.）j其他因素可能需要使用G-CSF（例如，移植后環(huán)境中的慢性免疫抑制，包括器官移植）。NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion第二次和之后的評價后續(xù)化療周期既往使用G-CSFh

二級預(yù)防考慮化療減量或改變治療方案在第二個和后續(xù)化療周期前評價患者

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件k既往未使用的G-CSFh無發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少e或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件k

考慮G-CSFh（參見風(fēng)險評估發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，MGF-1）每個后續(xù)周期后重復(fù)評估NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥定義為單次體溫：口服≥38.3℃或1h內(nèi)≥38.0℃；中性粒細(xì)胞減少癥：<500中性粒細(xì)胞/mcL或<1000中性粒細(xì)胞/mcL，并預(yù)測在接下來的48h內(nèi)下降至≤500中性粒細(xì)胞/mcL。參見NCCN癌癥相關(guān)感染預(yù)防和治療指南。參見G-CSF預(yù)防發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和維持計劃給藥(MGF-B)。劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件可以是計數(shù)最低值或治療日，否則可能影響計劃的化療劑量。NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion骨髓生長因子(MGFs)e,l,m展示的治療應(yīng)用化療周期

當(dāng)前期間使用的G-CSF接受或那些接受預(yù)防性G-CSF出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少e未接受預(yù)防性G-CSF

患者每天接受預(yù)防性非格司亭或tbo-非格司亭接受過長期預(yù)防培非格司亭不存在風(fēng)險因素對于感染-相關(guān)并發(fā)癥存在的風(fēng)險因素感染相關(guān)并發(fā)癥p

經(jīng)理繼續(xù)G-CSF?q無其他G-CSF無治療性mf考慮治療性MGFso,r,s放射性/核事件后輻射誘導(dǎo)的骨髓抑制患者（造血系統(tǒng)急性輻射綜合征[H-ARS]）n治療性MGFso，tNCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥定義為單次體溫：≥38.3℃口服或≥38.0°C超過1h；中性粒細(xì)胞減少：<500中性粒細(xì)胞/mcL或<1,000中性粒細(xì)胞/mcL，并預(yù)測在接下來的48h內(nèi)下降至≤500中性粒細(xì)胞/mcL。參見NCCN癌癥相關(guān)感染預(yù)防和治療指南。1關(guān)于發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的抗生素治療建議，參見NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。在治療環(huán)境中使用MGFs的決定是有爭議的。更多詳細(xì)信息，請參見討論。nFareseAM,MacVittieTJ.非格司亭治療造血系統(tǒng)急性放射綜合征。DrugsToday(Barc)2015;51:537-48.FDA批準(zhǔn)的生物仿制藥是非格司亭和培非格司亭的適當(dāng)替代品。p治療性MGFs的風(fēng)險因素/可能適應(yīng)癥包括敗血癥綜合征、年齡>65歲、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)[ANC]<100/mcL、預(yù)期中性粒細(xì)胞減少>10天持續(xù)時間、肺炎或其他臨床記錄的感染、侵襲性真菌感染、發(fā)熱時住院和既往發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)作。

沒有研究闡述非格司亭治療已接受預(yù)防性培非格司亭的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥患者的治療用途。然而，培非格司亭的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示中性粒細(xì)胞減少期間水平較高，表明額外的G-CSF可能無益；然而，在長期中性粒細(xì)胞減少患者中，可考慮額外的G-CSF。更多詳細(xì)信息請參見討論。培非格司亭（或生物類似藥）僅研究用于預(yù)防性使用。非格司亭（或生物類似藥）、tbo-Filgrastim或沙格司亭可作為初始劑量用于治療，并在中性粒細(xì)胞恢復(fù)時停藥。sFilgrastim（或生物類似藥）或tbo-filgrastim：每日劑量5μg/kg；Sargramostim：用于臨床試驗劑量為250μg/m2/d。繼續(xù)治療性mf，直至根據(jù)實驗室標(biāo)準(zhǔn)，ANC最低值后恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ?。治療選擇包括非格司亭（或生物類似藥）、tbo-filgrastim、培非格司亭（或生物類似藥）和沙格司亭。NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(>20%)高風(fēng)險的疾病設(shè)置和化療方案示例A該列表并不全面；還有其他發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險較高的藥物/治療方案。推薦方案在更新該示例列表時，考慮了NCCN按研究中心列出的癌癥治療指南?；煼桨傅念愋椭皇秋L(fēng)險評估的一個組成部分。（見發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者風(fēng)險因素，MGF-2）確切風(fēng)險包括藥物、劑量和治療環(huán)境（即，初治患者與強化預(yù)治療患者）。（見MGF-1）一般而言，劑量密集方案需要MGF支持以維持劑量強度和時間表。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)霍奇金淋巴瘤?按照治療方案的指示選擇ALL方案（參見NCCN?維布妥昔單抗+AVD（多柔比星、長春堿、ALL指南）達(dá)卡巴嗪）15膀胱癌??升級的BEACOPPc（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、潑尼?劑量密集MVAC（甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星、松）16順鉑）1骨癌腎癌?多柔比星/吉西他濱17?VAI（長春新堿、多柔比星或更生霉素、異環(huán)磷酰非霍奇金淋巴瘤胺）2VDC-IE（長春新堿、多柔比星或更生霉素和環(huán)磷酰胺與?劑量調(diào)整的EPOCHa（依托泊苷、潑尼松、異環(huán)磷酰胺和依托泊苷交替）3長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星）18?順鉑/阿霉素4?ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）a，19，20?VDC（環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星或更生霉素）5?劑量密集CHOP-14a（環(huán)磷酰胺，多柔比星、長春新堿、潑尼松）21,22?VIDE（長春新堿、異環(huán)磷酰胺、多柔比星或更?MINEa（美司鈉、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、生霉素、依托泊苷）6依托泊苷）23乳腺癌?DHAPa（地塞米松、順鉑、阿糖胞苷）24劑量密集AC，隨后為劑量密集紫杉醇（阿霉素、環(huán)?ESHAPa（依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑、磷酰胺、紫杉醇）7阿糖胞苷）25?TAC（多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺）8?HyperCVADa（環(huán)磷酰胺、長春新堿、?TCa,b（多西他賽、環(huán)磷酰胺）9多柔比星、地塞米松）26,27?TCHa（多西他賽、卡鉑、曲妥珠單抗）10黑色素瘤結(jié)直腸癌?達(dá)卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合IL-2、干擾素α（達(dá)卡巴FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑、伊立替嗪、順鉑、長春堿、IL-2、干擾素α）28康）11頭頸部鱗狀細(xì)胞癌TPF（多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶）12-14

多發(fā)性骨髓瘤DT-PACE（地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷）29±硼替佐米(VTD-PACE)30卵巢癌托泊替康a，31多西他賽32NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion胰腺癌FOLFIRINOXd（氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康、奧沙利鉑）軟組織肉瘤MAID（美司鈉、多柔比星、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪）33多柔比星a，34異環(huán)磷酰胺/阿霉素35小細(xì)胞肺癌托泊替康36睪丸癌VeIP（長春堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑）37VIP（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑）TIP（紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、順鉑）38見具有發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥中度風(fēng)險的疾病背景和化療方案，MGF-A(2/5)指南適用于有或無單克隆抗體（如曲妥珠單抗、利妥昔單抗）的化療方案。添加單克隆抗體可能會增加中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險。利妥昔單抗與伴或不伴化療的長期中性粒細(xì)胞減少相關(guān)。關(guān)于臨床實踐中何時推薦使用上述方案的單克隆抗體的詳細(xì)信息，請參見NCCN按研究中心列出的癌癥治療指南。根據(jù)研究，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險報告為中等風(fēng)險或高風(fēng)險。

c在接受G-CSFs治療的患者中，博來霉素誘導(dǎo)的肺毒性風(fēng)險可能增加。見骨髓生長因子的毒性風(fēng)險(MGF-D)。在一項小型回顧性試驗中，新輔助治療組發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險為17%39，而非新輔助治療組發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險為17%。隨機試驗在轉(zhuǎn)移背景中的風(fēng)險為5.4%（對42.5%的患者進行G-CSF）接受FOLFIRINOX）的患者。40雖然不建議將G-CSFs作為一級預(yù)防，具有高危臨床特征的患者可考慮。NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion疾病設(shè)置和化療方案示例發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的中度風(fēng)險(10%-20%)a該列表并不全面；還有其他發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的中度風(fēng)險藥物/治療方案。在更新該示例列表時，考慮了NCCN癌癥研究中心治療指南中推薦的方案?；煼桨傅念愋椭皇秋L(fēng)險評估的一個組成部分。見發(fā)生發(fā)熱的患者風(fēng)險因素中性粒細(xì)胞減少癥(MGF-2)。確切風(fēng)險包括藥物、劑量和治療環(huán)境（即，初治患者與強化預(yù)治療患者）。（見MGF-1）一般而言，劑量密集方案需要髓系生長因子支持以維持劑量強度和時間表。隱匿性原發(fā)性-腺癌吉西他濱/多西他賽41乳腺癌多西他賽a,42,43AC（多柔比星、環(huán)磷酰胺）+序貫多西他賽（僅紫杉烷部分）a，44紫杉醇，每21天一次a，45宮頸癌順鉑/托泊替康46-48紫杉醇/順鉑a，48托泊替康49伊立替康50結(jié)直腸癌FOLFOXa（氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑）e,51食管癌和胃癌伊立替康/順鉑a，52

表柔比星/順鉑/5-氟尿嘧啶53表柔比星/順鉑/卡培他濱??53非霍奇金淋巴瘤GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑/卡鉑）a，54CHOPa（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）55,56（包括治療方案）含聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體57,58CHP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松）+維布妥昔單抗苯達(dá)莫司他非小細(xì)胞肺癌順鉑/紫杉醇59順鉑/長春瑞濱60順鉑/多西他賽59，61順鉑/依托泊苷62卡鉑/紫杉醇，f，63多西他賽61

卵巢癌?64?卡鉑/多西他賽前列腺癌卡巴他賽g，65小細(xì)胞肺癌依托泊苷/卡鉑66睪丸癌BEPh（博來霉素、依托泊苷、順鉑）67-69依托泊苷/順鉑70子宮肉瘤多西他賽71NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion指南適用于有或無單克隆抗體（如曲妥珠單抗、利妥昔單抗）的化療方案。存在中性粒細(xì)胞減少癥增加的可能性添加單克隆抗體的風(fēng)險。利妥昔單抗與伴或不伴化療的長期中性粒細(xì)胞減少相關(guān)。關(guān)于臨床實踐中何時推薦使用上述方案的單克隆抗體的詳細(xì)信息，請參見NCCN按研究中心列出的癌癥治療指南。eFOLFOX方案的風(fēng)險各不相同。請參考用于治療的指定FOLFOX方案的風(fēng)險水平。

f如果卡鉑劑量的AUC>6和/或患者是日本血統(tǒng)。g已發(fā)表的卡巴他賽結(jié)果中，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為8%，但報告了中性粒細(xì)胞減少性死亡。具有高危臨床特征的患者應(yīng)考慮使用G-CSFs進行一級預(yù)防。在接受G-CSFs治療的患者中，博來霉素誘導(dǎo)的肺毒性風(fēng)險可能增加。見骨髓生長因子的毒性風(fēng)險(MGF-D)。NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion用于預(yù)防發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和維持計劃給藥的G-CSF非格司亭（1類）或tbo-filgrastima（1類）每日劑量5μg/kg（根據(jù)機構(gòu)定義的體重限值，四舍五入至最接近的小瓶規(guī)格），直至根據(jù)實驗室標(biāo)準(zhǔn)，最低點后ANC恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ?。在骨髓抑制化療完成后第二天或3-4天內(nèi)開始，并通過最低點后恢復(fù)進行治療。c、d培非格司亭（1類）劑6mg基于臨床試驗數(shù)據(jù)，培非格司亭應(yīng)在骨髓抑制化療后第二天給藥（1類）。e培非格司亭給藥和下一個化療周期之間應(yīng)至少間隔12天。如果治療周期包括第1天和第15天的化療給藥，則每次化療后可給予培非格司亭。對于無法返回診所進行次日給藥的患者，可獲得FDA批準(zhǔn)的給藥裝置，可在化療當(dāng)天給藥，以便在第二天（給藥后約27小時）給予全劑量的培非格司亭。f,g根據(jù)非格司亭試驗，化療后3-4天給予培非格司亭也是合理的。有證據(jù)支持使用每3周一次的化療方案（第1類）。II期研究證明每2周給藥一次的化療方案有效。沒有足夠的數(shù)據(jù)支持使用每周給藥的細(xì)胞毒性化療方案；因此，培非格司亭應(yīng)未使用。上述所有G-CSF首選皮下途徑。有關(guān)預(yù)防性抗感染藥物（即病毒、真菌、細(xì)菌）的信息，請參見NCCN指南癌癥相關(guān)感染。aTbo-filgrastim是FDA通過原始生物許可申請批準(zhǔn)的人G-CSF。所有這些G-CSF均適用于縮短接受骨髓抑制化療（與發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的臨床顯著發(fā)生率相關(guān)）的非骨髓惡性腫瘤患者的重度中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時間。FDA批準(zhǔn)的生物類似藥是非格司亭和培非格司亭的適當(dāng)替代品。更多詳情b請參見討論。c研究表明，G-CSF持續(xù)時間較短可能不太有效。（WeyckerD,LiX,TzivelekisS,etal.在美國臨床實踐中，按集落刺激因子的使用和預(yù)防模式列出的化療誘導(dǎo)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥住院負(fù)擔(dān)。SupportCareCancer2017;25:439-447.）

見骨髓生長因子的毒性風(fēng)險(MGF-D)應(yīng)根據(jù)情況監(jiān)測中性粒細(xì)胞計數(shù)。eLymanGH,AllcottK,GarciaJ,etal.同一天與次日給予長效粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥的有效性和安全性：系統(tǒng)綜述。SupportCancerCare2017;25:2619-2629.罕見情況下，注射失敗需要進一步醫(yī)療護理。gYangBB,MorrowPK,WuX,etal.兩種給藥方法（體內(nèi)注射器和預(yù)充式注射器手動注射）給予培非格司亭的藥代動力學(xué)和安全性比較。CancerChemotherPharmacol2015;75:1199-1206.NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion動員和造血后細(xì)胞移植中的骨髓生長因子有效的動員方案包括單用生長因子、化療和生長因子聯(lián)合應(yīng)用，以及普樂沙福與任一方法。自體條件下造血祖細(xì)胞的動員單藥生長因子：1-3非格司亭或tbo-filgrastim劑量：10-32μg/kg/天，皮下注射，每日一次或每日兩次給藥。第4天或第5天開始單采，持續(xù)至白細(xì)胞分離術(shù)。聯(lián)合化療，然后是非格司亭或tbo-filgrastim，目標(biāo)是在計數(shù)恢復(fù)期間動員4-6，這可能導(dǎo)致采集率更高，單采天數(shù)更少，但因中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱住院率增加。⑦這種方法也可能降低殘留腫瘤的負(fù)擔(dān)。非格司亭或tbo-filgrastim在化療完成后約24小時開始。同時使用非格司亭+沙格司亭（2B類）非格司亭7.5μg/kg/早晨，沙格司亭7.5μg/kg/晚上，從第5.8天開始進行白細(xì)胞單采非格司亭或tbo-filgrastim+普樂沙福9-14Plerixafor獲FDA批準(zhǔn)與G-CSFs聯(lián)合使用，用于動員非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者自體造血干細(xì)胞至外周血?，F(xiàn)有文獻表明，對于CD34+水平不足的患者，加用普樂沙福的先發(fā)制人“恰到好處”策略細(xì)胞計數(shù)非常成功。15-17關(guān)于預(yù)測活動不良的參數(shù)以及哪些患者可能從預(yù)先使用普樂沙福中獲益的數(shù)據(jù)有限。與活動能力較差相關(guān)的風(fēng)險因素包括年齡較大、廣泛既往治療、含骨髓區(qū)域既往放療或某些藥物（如氟達(dá)拉濱或來那度胺）多個周期治療。參見討論。MGF和普樂沙福給藥：見MGF-C(2/4)見骨髓生長因子的毒性風(fēng)險(MGF-D)NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussionaFDA批準(zhǔn)的生物仿制藥是非格司亭的適當(dāng)替代品。更多詳情請參見討論。續(xù)NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion動員和造血后細(xì)胞移植中的骨髓生長因子MGF和普樂沙福給藥：非格司亭或tbo-Filgrastim劑量：10μg/kg/天x4天。在生長因子第4天晚上，開始單采前11小時開始普樂沙福皮下注射（第5天采集，次日早晨）。連續(xù)4天重復(fù)普樂沙福給藥。普樂沙福的推薦劑量：d估計肌酐清除率劑量體重≤83kg體重>83kg且<160kg>50(mL/min)20mg或0.24mg/kg，每日一次0.24mg/kg每日一次（不超過40mg/天）≤50(mL/min)13mg或0.16mg/kg，每日一次0.16mg/kg，每日一次（不超過27mg/天）動員異基因供體異基因造血細(xì)胞捐獻者：18-21非格司亭或tbo-filgrastim（2B類）劑量：10–16μg/kg/天，皮下注射，在第4天或第5.22-24天開始采集普樂沙福（2B類）：正在研究正常供體中的使用。25-27對于粒細(xì)胞輸注：非格司亭或tbo-filgrastim（2B類）單次給藥：采集前8-24小時皮下給予5μg/kg地塞米松10mgPO。28支持性治療選擇非格司亭、b、29或tbo-filgrastim自體造血細(xì)胞移植、半相合移植或臍帶血移植后5μg/kg/天。從移植后第5-7天開始，直至ANC恢復(fù)（例如，>1.5x109/Lx2天）。c培非格司亭，30-36-自體造血細(xì)胞移植后NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion見骨髓生長因子的毒性風(fēng)險(MGF-D)aFDA批準(zhǔn)的生物仿制藥是非格司亭和培非格司亭的適當(dāng)替代品。更多詳情請參見討論。c有關(guān)其他給藥信息，請參閱藥品說明書。bFilgrastim可加速中性粒細(xì)胞恢復(fù)，但不影響存活率。詳情參見討論。dU.S.fda。普樂沙福標(biāo)簽信息。2017.網(wǎng)址：/drugsatfda_docs/label/2017/022311s018lbl.pdf.訪問日期：2019年3月7日。NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofNeutropenia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion骨髓生長因子的毒性風(fēng)險非格司亭、aPegfilgrastima和Tbo-filgrastimb,c,d,e警告過敏反應(yīng)皮膚：皮疹、蕁麻疹、面部水腫呼吸系統(tǒng)：喘息、呼吸困難心血管：低血壓、心動過速、過敏反應(yīng)含博來霉素方案：肺毒性d脾破裂f急性呼吸窘迫綜合征肺泡出血和咯血鐮狀細(xì)胞危象（僅在鐮狀細(xì)胞病患者中）MDS和AMLg注意事項皮膚血管炎免疫原性不良反應(yīng)骨痛，h

沙格司亭b,d警告液體潴留呼吸系統(tǒng)癥狀心血管癥狀：以下患者慎用既存心臟疾病。腎臟和肝臟功能障礙：在開始治療前，監(jiān)測顯示腎臟或肝臟功能障礙的患者。>10%的患者發(fā)生的不良事件沙格司亭AML-發(fā)熱、皮膚反應(yīng)、代謝紊亂、惡心、嘔吐、體重減輕、水腫、厭食自體造血細(xì)胞移植或外周血祖細(xì)胞移植-虛弱、不適、腹瀉、皮疹、外周水腫、尿路疾病異基因造血細(xì)胞移植或外周血祖細(xì)胞移植-腹痛、寒戰(zhàn)、胸痛、腹瀉、惡心、嘔吐、嘔血、吞咽困難、GI出血、瘙癢、骨痛、關(guān)節(jié)痛、眼出血、高血壓、心動過速、膽紅素血癥、高血糖、肌酐升高、低鎂血癥、水腫、咽炎、鼻衄、呼吸困難、失眠、焦慮、高血尿素氮(BUN)和高膽固醇aFDA批準(zhǔn)的生物仿制藥是非格司亭和培非格司亭的適當(dāng)替代品。特定產(chǎn)品信息的完整處方信息。并非所有列出的毒性均在每種制劑中觀察到，但預(yù)期非格司亭、tbo-filgrastim、培非格司亭和生物類似藥的毒性相似。列出的毒性來自處方信息，并基于不同患者人群的研究。對于非格司亭、tbo-filgrastim和生物類似藥，毒性基于非骨髓惡性腫瘤。對于沙格司亭，毒性主要基于白血病和移植患者的研究，列出的毒性可能反映了靜脈給藥途徑，可能與皮下給藥不同。由于擔(dān)心細(xì)胞因子釋放綜合征惡化，不建議eG-CSFs在接受嵌合抗原受體(CAR)修飾的T細(xì)胞后14天內(nèi)使用。可以考慮在該時間段之后使用來治療中性粒細(xì)胞減少癥。f詳見討論。gLyman等報告與G-CSF相關(guān)的AML/MDS的絕對和相對風(fēng)險分別增加0.41%和1.92?？偹劳雎式档?。詳情和參考見討論。h現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持使用萘普生和其他NSAID或氯雷他定。更多詳情請參見討論。NCCNGuidelinesVersion2.2020NCCNGuidelinesIndexManagementofCancer-andTableofContentsDiscussionChemotherapy-InducedAnemia通過血紅蛋白濃度貧血評價a,b提示貧血評價評估貧血的可能原因b（見討論）：?首次檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和平均紅細(xì)胞體積(MCV)?然后考慮出血（大便愈創(chuàng)木脂，內(nèi)鏡檢查）按指示治溶血（即直接抗球蛋白試驗[DAT]、彌散性血管內(nèi)凝血[DIC]組療合、結(jié)合珠蛋白，?CBC與指數(shù)血紅蛋白間接膽紅素、乳酸脫氫酶[LDH]）(Hb)≤11g/dL?血涂片營養(yǎng)（即鐵、總鐵結(jié)合力、鐵蛋白，或≥2g/dLB葉酸e形態(tài)學(xué)c?12低于基線遺傳性（即，既往史、家族史）參見風(fēng)險評估和腎功能不全（腎小球濾過率[GFR]<60mL/min/1.73m2）輸血適應(yīng)癥放射性骨髓抑制無原因(ANEM-2)激素功能障礙（即性腺功能減退、腎上腺已鑒別功能障礙，甲狀腺功能亢進/減退）慢性炎癥貧血（即，C反應(yīng)蛋白[CRP]和紅細(xì)胞沉降率[ESR]）?見鐵缺乏評價(ANEM-4)骨髓增生異常綜合征見NCCN骨髓增生異常綜合征指南骨髓惡性腫瘤或根據(jù)NCCN指南治療基礎(chǔ)疾病，請參閱NCCN指南目急性淋巴細(xì)錄胞白血病NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofCancer-andChemotherapy-InducedAnemia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussionaNCCN造血生長因子指南是參照成人患者制定的。這是對貧血可能原因的基本評價。在貧血評價中考慮性別是相關(guān)的，因為女性的基線Hb低于男性。更多詳情請參見討論。根據(jù)貧血程度校正網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)。參見討論。提示鐵缺乏的鐵蛋白值具有實驗室特異性。一般來說，鐵蛋白的水平越低，患者患真正缺鐵性貧血的概率就越高。但是，在癌癥背景下，應(yīng)注意慢性炎癥狀態(tài)，這可能會假性升高血清鐵蛋白。此外，如果在患者空腹時未進行血清鐵檢查或如果患者近期口服了鐵片，則血清鐵水平可能假性升高，從而也假性升高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度百分比。當(dāng)檢測血清鐵和總鐵結(jié)合力時，首選空腹。NCCNGuidelinesVersion2.2020NCCNGuidelinesIndexManagementofCancer-andTableofContentsDiscussionChemotherapy-InducedAnemia急性背景下首次輸血的風(fēng)險評估和適應(yīng)癥無癥狀無明顯合并癥g觀察定期再評價高風(fēng)險（即Hb進行性下降伴近期強化化療或放療）癌癥患者的貧血org:根據(jù)考慮輸注紅細(xì)胞(RBC)無癥狀伴合并癥AABB指南f?心臟疾病?慢性肺病?腦血管疾病癥狀性（生理性）：持續(xù)性心動過速呼吸急促?胸痛根據(jù)AABB指南輸注RBCf?勞力性呼吸困難頭暈?zāi)垦炟手囟绕冢恋K工作和日?；顒訁⒁奅SA使用與RBC輸注的風(fēng)險和目標(biāo)比較討論參見考慮ESA使用的特殊類別(ANEM-3)NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofCancer-andChemotherapy-InducedAnemiafaabb已經(jīng)提出了關(guān)于RBC輸注適當(dāng)適應(yīng)癥的建議。詳情參見討論。g開始RBC輸注時，應(yīng)考慮合并癥的嚴(yán)重程度結(jié)合貧血的嚴(yán)重程度。癌癥治療功能評估(FACT)和簡明疲勞量表(BFI)的h疲勞(FACT-F)和貧血(FACT-An)子量表是評估患者報告疲勞的標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)示例。

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussionNCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofCancer-andChemotherapy-InducedAnemia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion考慮到ESA使用的特殊類別癌癥和慢性腎病（中度至重度）接受姑息治療的患者其余接受骨髓抑制化療的貧血患者，無其他選擇拒絕的患者輸血

考慮紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)FDA給藥/劑量調(diào)整k,l,m根據(jù)患者偏好考慮：k,l可確定的貧血原因ESA通過FDA給藥/劑量調(diào)整或根據(jù)AABB指南輸注RBC或臨床試驗考慮通過FDA給藥/劑量調(diào)整進行ESAk,l參見拒絕輸血患者的管理(ANEM-C)

見鐵缺乏評價(ANEM-4)未接受治療的癌癥患者接受非骨髓抑制治療的患者接受以治愈為目的的骨髓抑制化療的患者j（有治愈為目的治療的癌癥示例：早期乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、睪丸癌、早期非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌）

沒有足夠的證據(jù)支持ESA用于這些患者人群；因此，目前不推薦ESAi有關(guān)使用ESA與RBC輸注的風(fēng)險和目標(biāo)比較，請參見討論。j少數(shù)研究表明，接受骨髓抑制化療的小細(xì)胞肺癌患者在接受ESA時可能不會增加死亡率。（NagelS,KellnerO,Engel-RiedelW,etal.添加達(dá)依泊汀α治療劑量密集化療：一項在接受卡鉑聯(lián)合依托泊苷治療的小細(xì)胞肺癌患者中進行的隨機II期試驗的結(jié)果。ClinLungCancer2011;12:62-69.）

既往有血栓形成危險因素的患者使用ESA發(fā)生血栓的風(fēng)險較高。如果考慮使用ESA，評估風(fēng)險因素血栓形成：血栓栓塞病史、已知可遺傳的突變、高凝狀態(tài)、化療前血小板計數(shù)升高、高血壓、類固醇、長期制動、近期手術(shù)、多發(fā)性骨髓瘤的某些治療、激素藥物等。（參見NCCN癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病指南）。對于化療誘導(dǎo)的貧血和慢性腎病，ESA治療和給藥的Hb閾值不同。關(guān)于ESA在癌癥和慢性腎病患者中使用的更多詳細(xì)信息，請參見討論。見紅細(xì)胞生成治療-劑量、滴定和不良反應(yīng)(ANEM-A)。NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofCancer-andChemotherapy-InducedAnemia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion鐵缺乏評價

鐵狀態(tài) 管理鐵研究：鐵檢查（血清）鐵、總鐵結(jié)合力、血清鐵蛋白）e

絕對鐵缺乏（鐵蛋白<30ng/mL且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)<20%）功能性鐵缺乏在接受ESAso，p（鐵蛋白30–500ng/mL且TSAT<50%）的患者可能的功能性鐵缺乏，p,q（鐵蛋白>500-800ng/mL和TSAT<50%）無鐵缺乏（鐵蛋白>800ng/mL或TSAT≥50%）

Hb升高定期評價（重復(fù)考慮IV或口服補鐵4周后鐵蛋白和TSAT）Hb未升高參見以下路徑4周后功能性缺鐵考慮IV補鐵參見臨床討論紅細(xì)胞生成療法鐵狀態(tài)示例無需補鐵或?qū)τ谶x定患者，考慮IV補鐵無需IV或口服補鐵見胃腸外鐵制劑(ANEM-B)提示鐵缺乏的鐵蛋白值具有實驗室特異性。一般來說，鐵蛋白的水平越低，患者患真正缺鐵性貧血的概率就越高。但是，在癌癥背景下，應(yīng)注意慢性炎癥狀態(tài)，這可能會假性升高血清鐵蛋白。此外，如果如果患者空腹或如果患者最近口服了鐵片，血清鐵水平可能假性升高，從而也假性升高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度百分比。當(dāng)檢測血清鐵和總鐵結(jié)合力時，首選空腹。n如果鐵蛋白和TSAT不一致，在確定IV補鐵是否有益時，應(yīng)優(yōu)先考慮鐵蛋白低值。在使用靜脈補鐵加ESA的臨床試驗中，當(dāng)鐵用于TSAT<20%的患者時，觀察到較高的應(yīng)答率。對于接受IV補鐵且基線TSAT>20%的患者，隨著TSAT從20%升高至50%，IV補鐵的緩解率降低且延長。因此，應(yīng)將向該亞組患者提供IV補鐵的決定保留給獲益可能超過風(fēng)險的患者。

p6項研究中僅1項（HenryDH,etal.腫瘤學(xué)家2007;12:231-242）的癌癥患者IV鐵劑治療為監(jiān)測提供了TSAT指南。q盡管鐵蛋白水平>500-800ng/mL的患者可能有功能癌癥患者的臨床試驗證明了鐵缺乏，目前尚無足夠的數(shù)據(jù)支持在這種情況下常規(guī)使用IV補鐵。對此類患者給予IV鐵劑應(yīng)個體化，目標(biāo)是避免同種異體輸血。rIV鐵劑療效優(yōu)越，應(yīng)考慮補充。口服鐵劑已被更常用，但效果較差。參見腸外鐵制劑(ANEM-B)。盡管血清鐵蛋白和TSAT的所有組合都可以在6項評價靜脈補鐵與ESA聯(lián)合應(yīng)用的隨機對照試驗中的至少1項中發(fā)現(xiàn)，但血清鐵蛋白和TSAT的合格標(biāo)準(zhǔn)檢測范圍通常為>10至分別<900ng/mL和>15%至<60%。目前尚無足夠的資料常規(guī)推薦靜脈補鐵作為單藥治療，而不使用ESA治療功能性缺鐵性貧血。NCCNGuidelinesVersion2.2020NCCNGuidelinesIndexManagementofCancer-andTableofContentsDiscussionChemotherapy-InducedAnemia促紅細(xì)胞生成治療-給藥和滴定(1/5)a、b、c、d、e初始給藥無反應(yīng)滴定**反應(yīng)說明書劑量方案的滴定阿法依泊汀150單位/kg每周3次依泊汀α劑量增加至300單位/kg，3次?應(yīng)調(diào)整每例患者的劑量，以維持皮下注射或每周皮下注射依泊汀α40000U每周一次足以避免RBC輸注的最低Hb水平。皮下注射或依泊汀α的劑量增加至60,000U，每周一次達(dá)依泊汀α2.25μg/kg，每周一次?如果Hb達(dá)到避免輸血所需的水皮下注射皮下注射或平或升高在任何2周期間>1g/dL，依泊每增加達(dá)依泊汀α至4.5μg/kg汀α或依泊汀α-epbxc的劑量降皮下注射周數(shù)低25%，達(dá)依泊汀α的劑量降低達(dá)依泊汀α500μg*每3周一次，皮下注射40%。替代方案達(dá)依泊汀α100μg固定劑量將達(dá)依泊汀α增加至固定劑量150-200μg每周皮下注射一次，或每周一次皮下注射給藥2達(dá)依泊汀α200μg固定劑量每2周皮下注射一次3將達(dá)依泊汀α增加至300μg固定劑量or每2周皮下注射一次3達(dá)依泊汀α300μg*固定劑量每3周皮下注射一次7or將達(dá)依泊汀α增加至500μg固定劑量，每3周一次，皮下注射4見腳注和參考文獻依泊汀α80,000U，每2周一次，皮下注射5（ANEM-A第2頁，共5頁）見紅細(xì)胞生成治療-不良反應(yīng)(ANEM-Aor3/5)阿法依泊汀120,000U，每3周一次，皮下注射6*數(shù)據(jù)表明，達(dá)依泊汀α300μg的初始給藥療效與達(dá)依泊汀α500μg相當(dāng)。7**無反應(yīng)定義為依泊汀治療最初4周或達(dá)依泊汀治療6周后，Hb升高<1g/dL且仍低于10g/dL。停止治療周后，如果無反應(yīng)。NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofCancer-andChemotherapy-InducedAnemia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion促紅細(xì)胞生成治療-不良反應(yīng)(3/5)癌癥患者的生存期研究報道，癌癥患者接受紅細(xì)胞生成藥物糾正貧血可能會降低生存率。對8項癌癥患者研究的分析發(fā)現(xiàn)，接受紅細(xì)胞生成藥物糾正貧血和目標(biāo)Hb水平>12g/dL的患者生存率降低。1-8在未接受活性治療的癌癥患者中進行的一項分析發(fā)現(xiàn)，ESA治療患者的生存期縮短。6更多信息請參見FDA網(wǎng)站：/drugs/drug-safety-and-availability/postmarket-藥物安全-信息-患者-提供者。除非新的證據(jù)顯示獲益：風(fēng)險評估發(fā)生變化，否則應(yīng)建議醫(yī)生不要在癌癥相關(guān)化療治療期以外的患者中給予ESA（達(dá)依泊汀α、依泊汀α或依泊汀α-epbx）。治療期定義為治療開始后貧血，并在治療完成后持續(xù)約6周。雖然三項關(guān)于生存期的薈萃分析更新表明使用ESA會增加死亡風(fēng)險，但兩項薈萃分析顯示使用ESA不會顯著影響死亡率或疾病進展。13,14最近的藥物警戒試驗報告對化療誘導(dǎo)貧血的癌癥患者的生存期無不良影響接受ESA。15-17當(dāng)ESA給藥至目標(biāo)Hb<12g/dL時，尚未排除生存期縮短和腫瘤進展的風(fēng)險。旨在測量癌癥患者生存率的其他前瞻性臨床試驗正在進行中，旨在為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)紅細(xì)胞生成劑最佳使用的數(shù)據(jù)。由于上述問題，提供者應(yīng)告知患者ESA治療與RBC輸注的風(fēng)險和獲益。（見ESA使用與RBC輸注的風(fēng)險和目標(biāo)比較討論）。最近的研究表明，當(dāng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時，使用ESA可能有害。參見討論。紅細(xì)胞生成治療-不良反應(yīng)（續(xù)）參見參考文獻(ANEM-A4/5)（ANEM-A第5頁，共5頁）NCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofCancer-andChemotherapy-InducedAnemia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion促紅細(xì)胞生成治療-不良反應(yīng)(4/5)血栓形成重組人促紅細(xì)胞生成素的早期試驗報告，發(fā)現(xiàn)高目標(biāo)紅細(xì)胞壓積(42±3%)的血管事件（動脈和靜脈）數(shù)量增加。促紅細(xì)胞生成素具有獨立于Hb水平的血栓形成潛力。18有既往血栓形成風(fēng)險因素的患者使用ESA發(fā)生血栓形成的風(fēng)險可能更高。如果考慮使用ESA，評估血栓形成的風(fēng)險因素：血栓栓塞史、可遺傳的突變、高凝狀態(tài)、化療前血小板計數(shù)升高、高血壓、類固醇、長期制動、近期手術(shù)、某些多發(fā)性骨髓瘤治療、激素藥物等。（見NCCN癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病指南）5項薈萃分析報告使用ESA時血栓事件的相對風(fēng)險增加范圍為48%-69%。9,12-14,19接受ESA治療的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的絕對風(fēng)險為7.5%，而對照患者為4.9%。9一項在慢性腎病中進行的臨床試驗表明，以下患者的卒中相對風(fēng)險增加92%（絕對風(fēng)險5.0%vs.2.6%）達(dá)依泊汀α。20高血壓所有患者在開始促紅細(xì)胞生成藥物治療前均應(yīng)控制血壓，且接受治療的患者必須定期監(jiān)測血壓。應(yīng)監(jiān)測Hb水平，以降低高血壓的風(fēng)險。（見響應(yīng)ANEM-A1/5的滴定）ESA中和抗體（純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，PRCA）1998-2004年間，在接受促紅細(xì)胞生成素治療的患者中報告了197例PRCA。其中超過90%的病例發(fā)生于Eprex，這是一種在美國境外使用的依泊汀α產(chǎn)品。對紅細(xì)胞生成藥物失去反應(yīng)的患者應(yīng)評估可能的PRCA，如果存在，應(yīng)停用所有紅細(xì)胞生成藥物。222005年，F(xiàn)DA對中和抗體相關(guān)貧血的解釋演變?yōu)橥瑫r包括PRCA和嚴(yán)重貧血。自2005年以來，F(xiàn)DA安全性數(shù)據(jù)庫已納入30例抗體相關(guān)PRCA新發(fā)病例的信息，主要與依泊汀α和達(dá)依泊汀α皮下給藥相關(guān)。23該解釋導(dǎo)致所有ESA的類標(biāo)簽變更。事件主要在接受ESA皮下給藥的慢性腎衰竭患者中報告了毒性。任何對ESA突然失去反應(yīng)，伴有嚴(yán)重貧血和網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)較低的患者，均應(yīng)評估失去作用的病因，包括是否存在促紅細(xì)胞生成素的中和抗體。如果懷疑出現(xiàn)抗促紅細(xì)胞生成素抗體相關(guān)貧血，應(yīng)停用ESA，并將血漿送去進行結(jié)合和中和抗體分析評價?？贵w介導(dǎo)的貧血患者應(yīng)停用ESA?；颊卟粦?yīng)立即換用其他ESA產(chǎn)品，因為抗體可能存在交叉反應(yīng)。參見參考文獻(ANEM-A5/5)NCCNGuidelinesVersion2.2020NCCNGuidelinesIndexManagementofCancer-andTableofContentsDiscussionChemotherapy-InducedAnemia胃腸外鐵制劑1-6，胃腸外鐵制品的給藥建議低分子量右旋糖酐鐵8,b葡萄糖酸鐵11,b蔗糖鐵14,b羧基蔗糖鐵16,17,18,bFerumoxytol19、20、（在選定病例中）21、b、c（在選定病例中）試驗劑量所需試驗劑量：由MD根據(jù)反應(yīng)風(fēng)險由MD根據(jù)反應(yīng)風(fēng)險由MD根據(jù)反應(yīng)風(fēng)險決定試驗由MD根據(jù)反應(yīng)風(fēng)險決定25mg緩慢靜脈推注1-2決定試驗劑量決定試驗劑量劑量試驗劑量min。如果耐受，隨后75mgIV推注，總劑量為100mg。劑量7，e100mgIV，持續(xù)5分鐘3125mgIV，持續(xù)60200mgIV，60歲以上體重≥50kg(110lb)的患者510mgIV劑量超過15?每周重復(fù)給藥一次，共天最小6750mgIV分鐘給藥10次，至總劑量最小值2、4、5、12（每2-3周重復(fù)一?至少重復(fù)給藥一次?3-8天后重復(fù)510mg1000mg?每周重復(fù)給藥一次）7天后給藥or次，共8次or?總療程=?總療程?數(shù)小時內(nèi)輸注總劑量?根據(jù)已發(fā)表的試驗200mgIV，持續(xù)2–51500mg=1020mg9，f結(jié)果，不推薦個體最小值，14內(nèi)5次or在500mL0.9%NaCl溶液劑量高于125mg天<50kg(110lb)患者15中計算的右旋糖酐鐵總12?不建議單次劑量超過mg/kg體重IV劑量?總療程=1000mg300mg15?至少重復(fù)給藥一次175mL/h10下?總療程=1000mg7天后?總療程不超過1500mg途徑IV；IM（不推薦）IVIVIVIVNCCNGuidelinesVersion2.2020ManagementofCancer-andChemotherapy-InducedAnemia

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion6項研究中的aFive2-6表明，腸外鐵產(chǎn)品可改善接受ESA治療的癌癥患者的絕對或功能性鐵缺乏的Hb應(yīng)答率。b與FDA批準(zhǔn)的腸外給藥劑量相關(guān)的不良事件示例

cFerumoxytol適用于治療對口服鐵劑不耐受或?qū)诜F劑療效不滿意的成人患者或慢性腎病患者的缺鐵性貧血。尚未在癌癥或化療誘導(dǎo)的貧血患者中前瞻性評價Ferumoxytol。Ferumoxytol可能干擾MRI掃描，導(dǎo)致對器官鐵過載的潛在錯誤解釋。13d應(yīng)在IV鐵試驗給藥前給予前驅(qū)給藥，作為對以下藥物的反應(yīng)鐵制劑包括：低血壓、高血壓、惡心、嘔吐、腹瀉、疼痛、發(fā)熱、呼吸困難、瘙試驗劑量可能為重度。癢、頭痛和頭暈。與低分子量右旋糖酐鐵相關(guān)的不良反應(yīng)可能延遲24-48小時。e有關(guān)鐵劑量的更多詳細(xì)信息，請參閱處方信息。f劑量(mL)=0.0442（期望Hgb-觀察Hgb）xLBW+(0.26xLBW)；劑量(mg)=劑量(mL)x50mg/mL。LBW=瘦體重(kg)；Hgb=血紅蛋白(g/dL)。如果劑量超過1000mg，剩余劑量可能為羧基麥芽糖鐵與嚴(yán)重的磷酸鹽缺乏有關(guān)。如果Hb反應(yīng)不足，4周后給藥。參考文獻NCCNGuidelinesVersion2.2020NCCNGuidelinesIndex癌癥和化療誘導(dǎo)貧血的管理造血生長因?qū)τ诰芙^輸血的患者1-8子?關(guān)于拒絕輸血患者癌癥和化療誘導(dǎo)貧血的最佳管理的現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限輸血。?在重度、危及生命的貧血極端情況下，通過機械通氣給予純氧(400mmHg，SaO2=1.0)已被用于增加血氧合。?為減少失血量，盡量減少靜脈切開術(shù)，使用兒科采血管，在密閉系統(tǒng)中回收丟棄，并進行批量測試。?開始骨髓抑制化療前：在做出治療決策時考慮貧血風(fēng)險考慮每日補充葉酸和B12 補充評估和糾正基線凝血異常臨床高度懷疑葉酸和維生素B12缺乏的患者，應(yīng)排除營養(yǎng)缺乏，使用靜脈(IV)補鐵糾正鐵缺乏?？紤]到無輸血選擇，通過FDA劑量/劑量調(diào)整對選定患者考慮使用ESA。ESA不推薦用于：未接受化療的癌癥患者接受非骨髓抑制治療的患者因此，如果ESA超說明書用于上述適應(yīng)癥，應(yīng)告知患者血栓形成和腫瘤進展的潛在風(fēng)險增加，并應(yīng)了解在這些情況下ESA正在超說明書使用。血液代用品臨床醫(yī)生可以通過向FDA提交記名供藥計劃-新藥臨床試驗申請(IND)，為單個患者獲得試驗用血液替代品。4CAT-1NCCNGuidelinesVersion2.2020NCCNGuidelinesIndex討論目錄NCCN證據(jù)和共識分類1類 基于高水平證據(jù)，NCCN一致認(rèn)為干預(yù)是適當(dāng)?shù)摹?A類 基于較低水平的證據(jù)，NCCN一致認(rèn)為干預(yù)是適當(dāng)?shù)摹?B類 基于較低水平的證據(jù)，NCCN一致認(rèn)為干預(yù)是適當(dāng)?shù)?。類別3 基于任何證據(jù)等級，NCCN對干預(yù)是否適當(dāng)存在重大分歧。除非另有說明，否則所有建議均為2A類。NCCN偏好類別首選干預(yù)基于優(yōu)越的有效性、安全性和證據(jù)；以及適當(dāng)時的可負(fù)擔(dān)性的干預(yù)措施。其他推薦干預(yù)其他干預(yù)措施可能在某種程度上不太有效、毒性更大，或基于不太成熟的數(shù)據(jù)；或相似結(jié)局的可負(fù)擔(dān)性顯著更低。在某些情況下有可用于選定患者人群的其他干預(yù)措施（根據(jù)建議定義）。用認(rèn)為所有建議均適當(dāng)。CAT-1NCCNGuidelinesVersion2.2020HematopoieticGrowthFactors概述造血生長因子的定義是其促進造血祖細(xì)胞增殖和分化為成熟血細(xì)胞的能力。1集落刺激因子是造血生長因子，調(diào)節(jié)髓系和紅系細(xì)胞的生長和分化。骨髓生長因子(MGFs)，如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，主要用于降低接受骨髓抑制化療的非骨髓惡性腫瘤患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(FN)的發(fā)生率。促紅細(xì)胞生成素刺激劑(ESA)，包括依泊汀α和達(dá)依泊汀α，主要用于治療癌癥和化療誘導(dǎo)的貧血(CIA)。FN和CIA的管理和預(yù)防是許多接受癌癥治療患者支持性治療方法的組成部分。FN定義為中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)<500中性粒細(xì)胞/mcL，或預(yù)期在接下來的48小時內(nèi)下降至≤500，伴單次口腔溫度≥38.3℃或溫度≥38.0℃持續(xù)1小時以上。②FN是許多化療方案的主要劑量限制性毒性。發(fā)生FN的患者通常需要延長住院時間和使用廣譜抗生素治療。3發(fā)FN會增加治療費用，并可及時減量或延遲治療，這可能會損害臨床結(jié)局。4此外，還報告了中性粒細(xì)胞計數(shù)變化與生活質(zhì)量（通過身體功能、活力和心理健康測量）之間的相關(guān)性。5這些指南重點關(guān)注兩種已顯示最有臨床應(yīng)用前景的MGFs：G-CSF和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。為簡單起見，當(dāng)G-CSF和GM-CSF的研究均支持?jǐn)?shù)據(jù)時，將使用術(shù)語“MGF”。非格司亭、非格司亭-sndz、tbo-Filgrastim、非格司亭-aafi、培非格司亭、培非格司亭-jmdb、培非格司亭-cbqv和培非格司亭-bmez為美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)目前批準(zhǔn)的藥理學(xué)G-CSF用于降低接受骨髓抑制化療的非骨髓惡性腫瘤患者的FN發(fā)生率。6-13Filgrastim-sndz、Filgrastim-aafi、pegfilgrastim-jmdb、pegfilgrastim-cbqv和pegfilgrastim-bmez被批準(zhǔn)為生物類似藥，允許其用于原研藥產(chǎn)品更廣泛的適應(yīng)癥（更多信息見以下生物類似藥）。Tbo-filgrastim在原始生物許可申請中獲得FDA批準(zhǔn)14，因此具有更嚴(yán)格的適應(yīng)癥。FDA批準(zhǔn)的唯一GM-CSF是沙格司亭，盡管一些臨床試驗使用了GM-CSFmolgramostim。由于與沙格司亭相比不良事件增加15以及未獲得FDA批準(zhǔn)，小組不推薦Molgramostim。沙格司亭主要用于治療FN；不建議預(yù)防性使用。MGFs還適用于放射學(xué)/核事件（造血系統(tǒng)急性輻射綜合征[H-ARS]）后放射性骨髓抑制患者、16,17重度慢性中性粒細(xì)胞減少患者，以及動員和支持治療的HCT環(huán)境患者。

CIA普遍存在，發(fā)生率為30%-90%癌癥患者。在接受骨髓抑制化療的選定患者中，通過輸注濃縮紅細(xì)胞(PRBC)或給予ESA，伴或不伴補鐵，可改善CIA。FDA批準(zhǔn)的首個用于治療接受骨髓抑制化療患者貧血的ESA是重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEpo)依泊汀α。第二代rhEpo，達(dá)依泊汀α，半衰期比依泊汀α長，也已被FDA批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥。212018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)依泊汀α-epbx作為首個依泊汀α生物類似藥，允許其用于與原研藥相同的適應(yīng)癥。22,23貧血的特征是血紅蛋白(Hb)濃度、紅細(xì)胞(RBC)計數(shù)和（或）紅細(xì)胞壓積(Hct)下降至低于正常水平。貧血的病理生理起源可分為三MS-2NCCNGuidelinesVersion2.2020HematopoieticGrowthFactors類別：1）功能性RBC生成減少；2）RBC破壞增加；和3）失血。貧血程度可根據(jù)美國國家癌癥研究所提供的貧血量表進行分級（表1）。表1.美國國家癌癥研究所貧血量表等級量表（血紅蛋白水平，單位g/dL）1（輕度）10–<正常值下限2（中度）8–<103（重度）<84（危及生命）危及生命的后果；需要緊急干預(yù)5（死亡）死亡來源：改編自不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)。NCCN造血生長因子指南分為兩個部分，分別概述了FN和CIA的評價、預(yù)防和管理。這些指南的目的有兩個方面：1）在成人癌癥患者中實施FNCIA的評價、預(yù)防和治療，尤其是接受化療的患者；和2）使患者和臨床醫(yī)生能夠在個體患者的情況下評估FN和CIA的治療選擇。這些指南重點關(guān)注實體瘤和淋巴惡性腫瘤成人患者。NCCN骨髓增生異常綜合征指南、NCCN慢性髓系白血病指南、NCCN急性髓系白血病指南和NCCN毛細(xì)胞白血病指南中討論了使用造血生長因子治療髓系疾病或白血病。

文獻檢索標(biāo)準(zhǔn)和指南更新方法在更新NCCN造血生長因子指南之前，使用以下檢索詞對PubMed數(shù)據(jù)庫進行電子檢索以獲得關(guān)鍵文獻：骨髓生長因子和癌癥；集落刺激因子和癌癥；非格司亭和癌癥；非格司亭生物類似藥和癌癥；培非格司亭和癌癥；培非格司亭生物類似藥和癌癥；貧血和癌癥；貧血和化療；紅細(xì)胞生成刺激劑和癌癥。選擇PubMed數(shù)據(jù)庫的原因是其仍然是醫(yī)學(xué)文獻和索引同行評審生物醫(yī)學(xué)文獻中使用最廣泛的資源。24通過選擇以英文發(fā)表的人體研究，縮小了檢索結(jié)果的范圍。結(jié)果局限于以下類型：臨床試驗，II期；臨床試驗，III期；臨床試驗，IV期；指南；薈萃分析；隨機對照試驗；系統(tǒng)綜述；和驗證研究。在指南更新會議期間，專家小組選擇用于綜述的關(guān)鍵PubMed文章的數(shù)據(jù)，以及認(rèn)為與這些指南相關(guān)并由專家小組討論的其他來源的文章，均包含在該版本的討論部分中（例如，打印前的電子出版物、會議摘要）。缺乏高級別證據(jù)的建議是基于小組對較低級別證據(jù)和專家意見的審查。NCCN指南開發(fā)和更新的完整詳情可參見www.NCCN.org.生物類似藥非格司亭、培非格司亭和依泊汀α等生物制劑成本較高，這限制了許多患者的可及性。2009年，生物制劑價格競爭與創(chuàng)新法案確立了MS-3NCCNGuidelinesVersion2.2020HematopoieticGrowthFactors生物類似藥的簡化許可途徑，目標(biāo)是減少昂貴的生物藥物的支出。25,26在生物仿制藥途徑上獲得FDA批準(zhǔn)的第一個藥物是2015年的filgrastim-sndz。27對經(jīng)濟有效的造血生長因子需求的增加最近導(dǎo)致了額外生物仿制藥的快速批準(zhǔn)。生物類似藥是一種與FDA批準(zhǔn)的原研藥高度相似的生物制品，但在臨床非活性成分方面存在微小差異，在療效、安全性和純度方面不存在具有臨床意義的差異。28個FDA批準(zhǔn)的生物類似藥與原研產(chǎn)品具有相同的氨基酸序列；然而，在三維結(jié)構(gòu)、糖基化位點、亞型譜和蛋白聚集水平上可能會看到差異。28因此，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究在評價生物活性、有效性和安全性方面至關(guān)重要。26,29由于生物類似藥在批準(zhǔn)時的臨床數(shù)據(jù)有限，因此必須對數(shù)據(jù)進行外推，以便支持生物類似藥用于原研產(chǎn)品的其他適應(yīng)癥。外推需要科學(xué)依據(jù)，包括每種適應(yīng)癥的作用機制研究以及不同患者人群的藥代動力學(xué)、免疫原性和毒性評估。14如果整體安全性和有效性相當(dāng)，生物類似藥可能被批準(zhǔn)用于相同的適應(yīng)癥，可以替代原研產(chǎn)品。如果生物類似藥被指定為可互換，則允許在生物類似藥和原研藥之間轉(zhuǎn)換，而不需要醫(yī)療保健提供者的干預(yù)。28關(guān)于可互換性的問題包括免疫原性增強、安全性受損和療效降低。盡管FDA沒有指定可互換的生物類似藥，但有限的數(shù)據(jù)表明，患者可以在生物類似藥和原研藥生物制劑之間交替使用，在療效或安全性方面沒有任何有臨床意義的差異。30另一個問題是在以下制造過程中可能出現(xiàn)的產(chǎn)品漂移的可能性可能隨時間推移導(dǎo)致療效和安全性差異的生物制劑和生物類似藥。所有生物制品的持續(xù)上市后監(jiān)測對于這些藥物的長期監(jiān)測是必要的。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)了解FDA對生物類似藥的命名（原研藥生物名稱后面是隨機的4個字母后綴），這對特定產(chǎn)品的藥物警戒很重要。需要注意的是，tbo-filgrastim在美國被批準(zhǔn)為原始生物制劑，因此其適應(yīng)癥比filgrastim生物類似藥更受限制。8幾項研究已證實，與非格司亭相比，使用tbo-filgrastim預(yù)防FN的結(jié)局相似。一項試驗將348例接受多西他賽/多柔比星治療的乳腺癌患者隨機分配至tbo-filgrastim、filgrastim或安慰劑組。31Tbo-filgrastim在減少重度中性粒細(xì)胞減少癥持續(xù)時間和FN發(fā)生率方面與非格司亭等效，優(yōu)于安慰劑。在接受化療的肺癌和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中進行的另外兩項隨機研究也報告了tbo-filgrastim和filgrastim相似的療效和毒性。

32,33這3項試驗的薈萃分析得出結(jié)論，tbo-filgrastim在降低FN發(fā)生率方面不劣于非格司亭。在健康受試者中進行的34項研究證實了相似的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。35,36Tbo-filgrasti