藥物合成反應(第三版-聞韌)第三章-?；磻n件

第三章酰化反應

AcylationReaction

概述

1定義：有機物分子中O、N、C原子上導入?；姆磻?分類：根據接受酰基原子的不同可分為：氧?；⒌；⑻减；?用途：藥物本身有?；?/p>

活性化合物的必要官能團結構修飾和前體藥物羥基、胺基等基團的保護概述常用的?；噭┏Ｓ玫孽；噭└攀鲺；瘷C理:加成-消除機理加成階段反應是否易于進行決定于羰基的活性：若L的電子效應是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。根據上述的反應機理可以看出，作為被?；镔|來講，無疑其親核性越強越容易被?；?。具有不同結構的被?；锏挠H核能力一般規(guī)律為；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。

在消除階段反應是否易于進行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強，越不容易離去，Cl-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強些，OH-、OR-是相當強的堿，NH2-是更強的堿。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′R:R為吸電子基團利于進行反應；R為給電子基團不利于反應

R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行概述催化酸堿催化堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉化成親核性較強的親核試劑Nu-，從而加速反應。酸催化的作用是它可以使羰基質子化，轉化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進攻的基團，從而加速反應進行。例：第一節(jié)氧原子上的?；磻孜餅榇蓟蚍樱H核物種為羥基氧原子。當氧原子電子云密度降低時反應活性會降低，由此可知，與烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化會困難一些，而難以酰化的底物就需要較強的?；瘎热绶拥孽；话阋盟狒蝓｛u。此外空間障礙也是一個較大的影響因素，如仲醇的反應速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下會形成碳正離子，所以叔醇的酯化一般是單分子親核取代(SN1)機理。叔醇的酯化：SN1機理。

一、醇的?；?/p>

1、羧酸作酰化劑羧酸是常用廉價的?；瘎话悴捎盟岽呋?，由于酰化能力較弱，常通過增加某種反應物用量或移出生成物的方法來增加原料的平衡轉化率。其?；瘜ο笾饕谴?。反應機理一般為加成消除機理。催化劑可以是質子酸，如濃硫酸、磷酸、干燥氯化氫氣體以及高氯酸等，也可以是對甲苯磺酸等有機酸。無機質子酸價廉易得；有機質子酸溫和，可避免某些不穩(wěn)定底物的分解或發(fā)生副反應。催化劑還可以使用Lewis酸，如三氯化鋁以及鈦酸酯等，可避免某些不穩(wěn)定底物的分解或發(fā)生副反應。也可以使用強酸性離子交換樹脂，以及樹脂負載的Lewis酸，如強酸性離子交換樹脂負載SnCl2。肉桂酸甲酯的合成：BF3催化的加成-消除反應(質子酸催化時雙鍵會有反應，甚至會發(fā)生芳環(huán)上的烷基化反應)。

除質子酸、Lewis酸外，有一些化合物可以一定的方式與底物羧酸結合，并使其羰基碳更容易被親核試劑進攻，從而達到催化目的，如DCC及其類似物。

用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化劑，使苯甲酸與苯酚在二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）的存在下，反應生成苯甲酸苯酯。催化劑DCC/DMAPDCCDCC/吡啶

吡啶

DMAP三乙胺產率/%875185000DCC催化合成苯酯類物質的研究

楊玉美偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法：1、伯醇、仲醇較易生成活性中間體進行反應2、反應后醇構型反轉2、羧酸酯為?；瘎?/p>

例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成a-環(huán)戊基-a-羥基苯乙酸甲酯+3-羥基-N-甲基四氫吡咯普通羧酸酯活性反應較弱，還可采用如下一些活性酯：羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸異丙烯酯。

羧酸2-吡啶硫醇酯2,2-二吡啶二硫化物羧酸吡啶酯羧酸三硝基苯酯

生成羧酸三硝基苯酯的反應產率低，產物難以分離,所以三種反應物一起加入。羧酸三硝基苯酯相當于反應中的活性催化劑。羧酸異丙烯酯（適用于立體障礙大的羧酸）3、酸酐為?；瘎┡c酸和酯作酰化劑相比，酸酐的酰化活性較強，而且?；磻遣豢赡娴摹ｕ；磻^程可以被酸(硫酸等質子酸以及三氟化硼等Lewis酸)和堿(主要為醋酸鈉以及三乙胺等有機堿)所催化。當酸酐難于制備時，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐?；旌纤狒膽芒亵人?三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）例②羧酸-磺酸混合酸酐

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐其它混合酸酐的應用等4、酰鹵作?；瘎Ｂ仁腔顫姷孽；瘎?，可酰化位阻大的醇以及酚，對于不易制備(混)酸酐的情況，酰氯法顯示出其優(yōu)越性，實際上酰氯就是一種混酸酐，其?；磻彩遣豢赡娴摹７磻话阋尤胗袡C或無機堿（吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等）作縛酸劑。吡啶等還有催化作用。DMAP催化酰氯和醇的反應機理：

對于位阻更大的酰氯和醇，加入氰化銀有助于反應，較好的溶劑是六甲基磷酰三胺(HPMA)。

Ag+可以幫助酰氯脫氯形成酰基碳正離子，非質子極性溶劑HPMA可以穩(wěn)定這個碳正離子，而又不影響其被醇進攻。5、酰胺為酰化劑(活性酰胺)

一般脂肪族酰胺的?；芰κ呛苋醯模贿m宜作?；瘎５承┻B有吸電子基(雙鍵)或具芳香性的酰胺可以作?；瘎酁檫溥蚣叭蜓苌?，如以下結構：

CDI碳酰二咪唑

6、乙烯酮為?；瘎┮蚁┩簶O為活潑的有毒氣體?？膳c水、醇羧酸、氨、鹵化氫等加成。乙酰乙酸乙酯的工業(yè)制法乙酸酐的工業(yè)制法二、酚的?；?/p>

酚的酰化一般要用酸酐或酰鹵。5，5-二甲基海因(5,5-dimethylhydantion),學名5，5-二甲基乙內酰脲。5，5-二甲基海因的1，3-氯（或溴）取代衍生物則是一類新型的高效、低毒類廣譜抗菌消毒及漂白劑，也用可做反應中的鹵代試劑。第二節(jié)氮原子上的酰化反應

羧酸及其衍生物與氨(胺)直接反應是制備酰胺最常用的方法。由于氮的親核性強于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羥基高。其反應機理多數(shù)為加成消除機理，也可能為酰基碳正離子歷程。酰化劑種類與強弱順序：

RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'

＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑颍?/p>

1、羧酸為?；瘎人釣槿貂；瘎?，加cat或活化劑(DCC、CDI)CDI碳酰二咪唑

2、羧酸酯為酰化劑羧酸酯易于合成，是常用的酰化劑。對于反應活性較低的原料，有時可以加入強堿(氨基鈉、丁基鋰以及甲基氯化鎂等)使胺去質子化以增加其親核能力。與氧?；粯樱部梢圆捎没钚怎シǎǘ嘤糜诙嚯暮涂股氐鹊暮铣桑?。還可以采用羧酸異丙烯酯(羧酸與丙炔加成物)以及肟酯反應。

3、酸酐為酰化劑酸酐的反應活性低于酰氯，其反應可被酸和堿催化。常用的酸催化劑有硫酸、磷酸和高氯酸等。當酸酐難于制備時，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。

反應溫度高，時間長時得雙酰基化物。羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不對稱酸酐,提高酸酐的分解活性

4、酰鹵為?；瘎┏Ｓ玫孽｛u是酰氯，活性高，酰化反應進行很劇烈。可用于難以?；陌返孽；?。加入堿不僅可以中和生成的氯化氫，防止胺生成銨鹽而降低親核能力，有機堿有時還可以與酰氯生成酰銨鹽，而起到催化作用。第三節(jié)碳?；磻?/p>

碳酰化是合成酮和甲?；锏耐ㄓ梅椒ā１竟?jié)主要內容:一、芳烴的C-酰化二、烯烴的C-酰化三、羰基化合物的位C-酰化四、“極性反轉”的應用一、芳烴的碳?；?/p>

1.羧酸衍生物在Lewis酸催化下對芳烴的直接進行親電酰化反應。2.通過某些具有碳正離子活性的中間體對芳烴進行親電取代后再經分解轉化為酰基的間接?；磻?Friedel-Crafts(F-C)?；磻?/p>

酰鹵、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化劑在Lewis酸催化下對芳烴進行親電取代而生成芳香酮類的反應，是制備芳酮的最重要的方法之一。Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等F-C反應的反應機理

傅-克反應為芳香族親電取代反應，但不同的酰化劑與不同的催化劑在不同的條件下形成的最終的親電物種不同，也就決定了其歷程的差異。以酰氯/三氯化鋁為例，親電試劑可以有以下幾種：實際反應中究竟以何種中間體參與反應主要取決于酰基正離子的穩(wěn)定性、溶劑的極性以及反應溫度等。主要影響因素

底物的影響傅-克反應為芳香族親電取代反應，因此芳環(huán)上供電子基的存在可以促進反應，并使新取代基定位于其鄰對位。有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應。酚和芳胺的?；话悴恢苯硬捎酶?克反應，原因是存在氧或氮?；c碳酰化的競爭，收率不高。酚的碳?；Ｍㄟ^酚酯的Fries重排實現(xiàn)；芳胺的碳?；话闶前寻废绒D化為酰胺,然后再酰化。常用的酰化劑(按活性降低的順序排列)有酰鹵、酸酐、酯和羧酸等。a位為叔碳原子的酰鹵由于能脫一氧化碳而常常得到烷基化物。酰化劑的β、γ、δ位存在鹵素、羥基、雙鍵或羧基等基團時，可發(fā)生二次烷基化(或酰化)而閉環(huán)。酰化劑的影響傅-克反應常用的催化劑為AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H和PPA等質子酸。通常情況下，以酸酐和酰鹵為?；瘎r采用Lewis酸催化，而以羧酸為酰化劑時則采用質子酸催化。Lewis酸催化時，可與生成的酮或醛形成絡合物，因此用酰氯作酰化劑時需1mol以上Lewis酸，而用酸酐作酰化劑時需2mol以上Lewis酸。催化劑的影響溶劑的影響溶劑對傅-克反應的影響很大，而且微妙。溶劑不僅可以改變反應速率，甚至可以改變?；瘎┰诜辑h(huán)上的定位。常用的?；軇┯邢趸健⑺穆纫彝?、二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中以硝基苯較為常用。用環(huán)狀酸酐作?；瘎芍迫》减Ｖ舅?，并可進一步環(huán)和得芳酮衍生物。2Hoesch

(霍西)反應（間接酰化）

具有羥基或烷氧基的芳烴（酚或酚醚），在Lewis酸（氯化氫和氯化鋅等）存在下，與腈作用，生成酮亞胺鹽，隨后進行水解，得到酰基酚或?；用选７磻獧C理影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個供電子基（一元酚不反應）3Gattermann反應(Hoesch反應的特例)以氰化氫為酰化劑，以三氯化鋁和氯化氫為催化劑對酚或酚醚的甲酰化反應，其結果是得到芳醛。其反應機理與

Hoesch反應類似。Schmidt改進法：用無水氰化鋅代氰化氫。4、Vilsmeier甲?；磻远谆柞０?三氯氧磷為酰化劑，對芳烴進行的甲酰化反應。其對象可以是酚、酚醚和二烷基芳胺等。反應機理實際多為對位產物。N,N-二甲基甲酰胺影響因素：(1)被酰化物：芳環(huán)上帶有一個供電子基即可(2)?；瘎?、Reimer-Tiemann反應

芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，發(fā)生芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應；即回流氯仿和苯酚的堿溶液，在酚羥基的鄰位或對位引入一個醛基的反應。少量采用β-環(huán)糊精（β-CD）為催化劑則以對位產物為主。反應機理二、烯烴的C-酰化

烯烴與酰氯在AlCl3存在下可發(fā)生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反應，從而生成C-酰化物。炔烴此條件下可發(fā)生類似的酰基加成反應。三羰基α位C-酰化羰基化合物的a位上的氫可被堿奪取，形成的烯醇式可以成為親核物種，以加成-消除機理與酰鹵、酸酐或酯發(fā)生酰化反應。該反應是制備1,3-二酮和β-酮酸酯的通用方法。該反應的主要類型：

1活性亞甲基化合物的C-?；?/p>

2酮及羧酸衍生物的-位C-酰化

3烯胺的C-?；?、活性亞甲基化合物的C-酰化吸電子基團例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備

XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%DEPC：氰代磷酸二乙酯2、酮及羧酸衍生物的-位C-酰化

（1）

Claisen反應：含有-氫的酯在金屬鈉或醇鈉等堿性縮合劑作用下發(fā)生縮合作用，失去一分子醇得到酮酯的反應稱為Claisen酯縮合反應。

反應機理影響因素：i）ii)

iii)酯的結構的影響

不同酯之間的交叉縮合，產物復雜，只有兩種酯之間一個不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是：